針灸在體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用*

石維平 石 磊

不孕癥是一種生育障礙狀態(tài),指女性未采取任何避孕措施、規(guī)律性生活至少12個(gè)月,仍未受孕。受現(xiàn)代生活方式、環(huán)境、女性生育年齡及相關(guān)疾病等因素的影響,全球有8%～12%的夫婦受到不孕癥的困擾,且呈逐年上升趨勢(shì)[1]?！吨芤住酚涊d:“婦三歲不孕”,首次提出了“不孕”的病名。古時(shí)又將原發(fā)性不孕稱(chēng)之為“全不產(chǎn)”、繼發(fā)性不孕則稱(chēng)為“斷緒”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,不孕癥的病位在胞宮,又與沖任二脈、腎肝脾三臟關(guān)系密切。腎主生殖、藏精,《素問(wèn)·上古天真論》記載:“女子二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子”,腎中精氣充盈則天癸至,女子月經(jīng)來(lái)潮,生殖機(jī)能發(fā)育成熟,故有子。若因各種內(nèi)外因素導(dǎo)致患者腎精虧虛,或肝氣郁結(jié),或痰瘀等病理產(chǎn)物阻滯胞宮,沖任氣血失調(diào),最終導(dǎo)致不孕。

體外受精-胚胎移植技術(shù)(IVF-ET)是指在B超指引下經(jīng)陰道從女性卵巢中取出卵子,在體外與精子受精培養(yǎng),再將胚胎植入到宮腔內(nèi)使之著床發(fā)育為胎兒的過(guò)程[2]。雖然自1978年開(kāi)始輔助生殖技術(shù)發(fā)展至今已日益成熟,通過(guò)醫(yī)學(xué)技術(shù),幫助許多不孕不育夫婦實(shí)現(xiàn)生育愿望,但目前總體而言,臨床妊娠率仍舊偏低,僅為29%～35%[3],且容易產(chǎn)生多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)等并發(fā)癥。針灸治療作為中醫(yī)學(xué)的瑰寶,應(yīng)用于生殖領(lǐng)域,具有不良作用小、安全性高、患者易于接受、依從性高等特點(diǎn)。針灸治療主要通過(guò)醫(yī)者利用針具刺激腧穴部位,起到激發(fā)經(jīng)氣、調(diào)整氣血、平衡陰陽(yáng)而達(dá)到治療的目的,《靈樞》記載:“欲以微針通其經(jīng)脈,調(diào)其氣血,營(yíng)其逆順出入之會(huì)”。文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn),同單純輔助生殖技術(shù)相比之下,針灸可明顯改善 IVF-ET 患者的子宮內(nèi)膜容受性,從而提高臨床妊娠率[4]。針灸治療可圍繞體外受精-胚胎移植全過(guò)程發(fā)揮治療作用,現(xiàn)將其具體應(yīng)用進(jìn)行概述。

1 針灸改善卵細(xì)胞質(zhì)量及促進(jìn)排卵

IVF-ET成功的前提條件之一是獲取成熟的卵母細(xì)胞和優(yōu)質(zhì)的胚胎,卵母細(xì)胞質(zhì)量低下、數(shù)量少,都會(huì)導(dǎo)致胚胎移植的失敗[5]。卵巢是負(fù)責(zé)產(chǎn)生卵子并排卵和分泌女性激素的性腺,卵巢儲(chǔ)備功能下降(DOR)和卵巢低反應(yīng)(POR)同卵泡細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量下降密切相關(guān)。DOR是指卵巢內(nèi)卵泡細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量減少下降,伴性激素水平改變,表現(xiàn)為生育能力下降,DOR的發(fā)病率為10%～30%[6];POR是指患者卵巢應(yīng)用促性腺激素(Gn)刺激時(shí),出現(xiàn)的卵巢刺激周期中發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量增加、周期取消率高、獲卵數(shù)少和臨床妊娠率低等病理狀態(tài),臨床發(fā)病率為9%～24%[7]。

針灸提升卵細(xì)胞質(zhì)量,可能同針灸調(diào)節(jié)卵巢組織中基因表達(dá)有關(guān)。相珊等[8]研究發(fā)現(xiàn),電針刺激擬行IVF-ET患者中極、關(guān)元、三陰交、子宮穴,可通過(guò)下調(diào)卵巢組織中P53及Bax基因表達(dá),抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡,從而提升患者優(yōu)卵率及優(yōu)質(zhì)胚胎率。連方等[9]發(fā)現(xiàn),卵顆粒細(xì)胞 Bcl-2、Bax 蛋白表達(dá)可反映卵細(xì)胞和胚胎質(zhì)量;經(jīng)皮穴位電刺激(TEAS)可上調(diào)Bcl-2 蛋白表達(dá),降低Bax 蛋白表達(dá),卵細(xì)胞質(zhì)量改善,臨床妊娠率達(dá)42.42%。方舟等[10]應(yīng)用TEAS治療IVF-ET患者,主穴選用關(guān)元、中極、三陰交等。結(jié)果顯示,TEAS可降低促性腺激素(Gonadotropins,Gn)用量,提高優(yōu)質(zhì)胚胎率,推測(cè)其與TEAS上調(diào)血清及卵泡液中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平有關(guān),BDNF在調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)各項(xiàng)生理功能方面占有十分重要的作用, 可促進(jìn)卵母細(xì)胞的發(fā)育成熟。俞舒丹等[11]觀察電針刺激對(duì)卵巢損傷大鼠卵巢儲(chǔ)備功能的作用,發(fā)現(xiàn)予電針介入治療的大鼠,血清與卵巢組織抗繆勒氏管激素(AMH)表達(dá)上調(diào),提示電針刺激在一定程度上可保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能。

2 針灸促進(jìn)胚泡著床

子宮內(nèi)膜容受性是指在窗口期內(nèi),子宮內(nèi)膜允許受精卵著床的能力, 良好的子宮內(nèi)膜容受性是受精卵成功著床的前提條件,2/3的著床失敗是由于子宮內(nèi)膜容受性差造成的[12]。子宮內(nèi)膜血流、厚度等對(duì)是否能著床成功都有影響,在卵泡期結(jié)束時(shí),子宮內(nèi)膜厚度至少需7 mm才可進(jìn)行胚胎移植[13], 當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度于8～14 mm內(nèi)表明子宮內(nèi)膜容受性較好,且內(nèi)膜血供豐富,更有利于胚胎著床。針灸治療可有效改善子宮內(nèi)膜血流、厚度,從而促進(jìn)胚泡著床。

劉新玉等[14]采用針刺胚泡著床障礙大鼠,主穴選用雙側(cè)足三里、三陰交及太沖穴,發(fā)現(xiàn)模型組大鼠體內(nèi)性激素及其受體表達(dá)低于正常組和針刺組,推測(cè)針刺治療通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平促進(jìn)著床。此外,針灸治療還可通過(guò)調(diào)節(jié)血清及子宮內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá)如白細(xì)胞介素4(Interleukin 4,IL-4)、干擾素γ(Interferon gamma,INF-γ)、CD68+巨噬細(xì)胞,以及促進(jìn)子宮內(nèi)膜微血管生成等方面改善子宮內(nèi)膜容受性,促進(jìn)胚泡著床障礙大鼠胚泡著床[15-17]。汪秀梅等[18]治療擬行IVF-ET患者60例,治療組交替針刺背俞穴(命門(mén)、腎俞、肝俞等)和募穴(中脘、天樞、帶脈、關(guān)元等),對(duì)照組單純服用戊酸雌二醇片。結(jié)果顯示子宮容受性相關(guān)因子水平LIF和整合素αvβ3水平、血流參數(shù)水平及妊娠成功率均明顯優(yōu)于對(duì)照組。王靜等[19]采用溫針灸治療腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜患者60例, 予對(duì)照組口服芬嗎通治療,試驗(yàn)組聯(lián)合溫針灸治療(主穴:氣海、關(guān)元、腎俞)。結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者子宮內(nèi)膜厚度、總?cè)焉锫蕛?yōu)于對(duì)照組,而冷凍胚胎移植(Frozer Embryo Tronsfer,FET)總周期取消率、中醫(yī)證候積分則低于對(duì)照組。

3 針灸緩解取卵時(shí)疼痛

IVF-ET過(guò)程中,經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)是必不可少的環(huán)節(jié),而在術(shù)中,患者需承受巨大的疼痛及其他不良反應(yīng),因此,緩解患者疼痛、降低不良反應(yīng)也十分重要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為針刺鎮(zhèn)痛主要通過(guò)針刺刺激減少或抑制疼痛信號(hào)傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng);釋放起鎮(zhèn)痛作用的包括腦啡肽、內(nèi)啡肽等內(nèi)源性阿片肽類(lèi)物質(zhì);激活即刻早期基因c-Fos和c-Jun;最終發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用[20]。取卵過(guò)程中結(jié)合針灸刺激,還可減少患者的術(shù)后不適感。胡云芳等[21]將IVF-ET 108例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,對(duì)照組患者常規(guī)給予杜冷丁75 mg肌內(nèi)注射,觀察組患者在取卵術(shù)前5 min,杜冷丁50 mg肌內(nèi)注射并結(jié)合電針治療,取卵術(shù)后,繼予10 min電針刺激。研究發(fā)現(xiàn),觀察組術(shù)中杜冷丁注射反應(yīng)減少,且患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。羅麗娟[22]將患者按照不同鎮(zhèn)痛方法分為2組,A組采用丙泊酚靜脈麻醉,B組采用雙氯芬栓鈉栓100 mg聯(lián)合韓氏鎮(zhèn)痛儀,術(shù)前30 min將雙氯酚栓鈉栓經(jīng)直腸給藥,術(shù)前5 min予韓氏鎮(zhèn)痛儀刺激患者內(nèi)關(guān)、外關(guān)、合谷、勞宮穴30 min。治療后,2組患者鎮(zhèn)痛有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;相對(duì)于A組,B組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

4 針灸改善卵巢過(guò)度刺激綜合征針灸改善卵巢過(guò)度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是一種常見(jiàn)的IVF-ET并發(fā)癥, 以全身毛細(xì)血管通透性增加為主要病理特征,行IVF-ET過(guò)程,為獲得更多的卵子和胚胎而采取控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation,COH)會(huì)增加OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而其發(fā)生率的升高同多囊卵巢綜合征(PCOS)、AMH>3.4 ng/ml、雌二醇峰值>3500 pg/ml、發(fā)育的卵泡≥25個(gè)及獲卵數(shù)目≥24枚等密切相關(guān)[23]。據(jù)報(bào)道,IVF /ICSI 周期中,OHSS輕度、中度及重度的發(fā)生率分別為20%～30%、2%～6%、0.1%～0.2%[24]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),由 IL-1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)在OHSS發(fā)病早期可能起主要作用,且引起全身反應(yīng)[25]。復(fù)雜的OHSS可能與白介素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等細(xì)胞因子在發(fā)病過(guò)程中,發(fā)揮其炎性介質(zhì)作用有關(guān)[26]。臨床上,西醫(yī)治療多以對(duì)癥治療為主,如靜脈補(bǔ)液擴(kuò)容、改善血液高凝狀態(tài)等,而在促排過(guò)程中結(jié)合針灸治療可以有效減少OHSS發(fā)生率。雷薇等[27]采用針?biāo)幝?lián)合治療OHSS患者,針刺穴位三陰交、合谷、歸來(lái)、足三里、內(nèi)關(guān)、子宮,行平補(bǔ)平瀉手法,配合中藥以溫腎健脾。結(jié)果顯示,治療組腹圍、卵巢直徑減低,血生化指標(biāo)、臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組。牟珍妮等[28]采用針刺聯(lián)合臍療治療中度OHSS的患者, 針刺氣海、關(guān)元、脾俞、腎俞、足三里等穴;臍療以隔藥物灸神闕穴,連續(xù)施灸5壯。結(jié)果顯示,觀察組的生化指標(biāo)及臨床癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組。洪艷麗等[29]觀察電針治療對(duì)于接受IVF-ET患者妊娠結(jié)局及OHSS發(fā)生的影響,結(jié)果顯示,觀察組患者卵巢局部血管通透性降低,絨促性素(Human chorionic gonadotrophin,hCG)注射日、取卵日、移植(ET)日、血清VEGF、IL-6均明顯降低,移植周期取消率、OHSS發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組。

5 針灸改善患者焦慮 抑郁情緒

女子以肝為先天,又肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),若素性憂郁,或五志過(guò)極,或因現(xiàn)代生活工作經(jīng)濟(jì)壓力,或因不孕等多種原因造成精神緊張,情緒低落,導(dǎo)致肝失其疏泄之能,氣機(jī)不暢,沖任不能相資則不能攝精受孕;又肝郁克脾,脾虛則不能通任脈而達(dá)帶脈,任、帶失調(diào),胎受不孕。故而,患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒對(duì)受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎形成率、囊胚形成率都會(huì)產(chǎn)生較大的影響,不利于妊娠成功。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),焦慮、抑郁情緒存在于IVF-ET的各個(gè)階段,尤其是取卵階段更加明顯,在不孕癥患者中,焦慮癥狀的發(fā)生率為16.4%～44%,抑郁癥狀的發(fā)生率為34.7%～66.7%[30]。因此,在進(jìn)行IVF-ET過(guò)程中,應(yīng)及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行積極、健康的心理干預(yù)及相關(guān)治療。金萍等[31]應(yīng)用通元針?lè)ㄖ委?22 例反復(fù)種植失敗(RIF)患者,針灸主穴結(jié)合月經(jīng)周期分期施治,精神焦慮、失眠者加神門(mén)、內(nèi)關(guān)、四神聰。結(jié)果顯示,研究組患者的焦慮自評(píng)量表(SAS)、抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分顯著低于對(duì)照組,臨床妊娠率、胚胎種植率則高于對(duì)照組。岳進(jìn)等[32]采用朱璉針?lè)ㄖ委?0例PCOS不孕癥患者, 主穴選用關(guān)元、中極、天樞、神門(mén)、脾俞、腎俞等,治療組患者腹部及背部穴位行弱刺激手法、四肢穴位行強(qiáng)刺激手法,1次/d,共3個(gè)月。結(jié)果示,治療組患者SDS 及SAS 評(píng)分顯著下降,排卵率達(dá)51.7%。表明針灸可緩解患者焦慮抑郁情緒,改善患者生活質(zhì)量,從而提升行IVF-ET患者臨床妊娠率。

6 討論

針灸能夠通過(guò)提升卵母細(xì)胞質(zhì)量促進(jìn)排卵、改善子宮內(nèi)膜容受度促進(jìn)著床、緩解取卵時(shí)疼痛、改善控制性超促排卵并發(fā)癥、緩解患者負(fù)面情緒等方面提高IVF患者臨床妊娠率,改善結(jié)局。但目前由于基礎(chǔ)研究較少,具體的機(jī)制尚未完全清晰,以后還需要投入更多的基礎(chǔ)性研究,為針灸治療提供更為可靠的科學(xué)理論依據(jù)。

近年來(lái),為提升胚胎移植后的成功率,針灸治療應(yīng)用于輔助生殖中的臨床研究越來(lái)越多,大多數(shù)研究結(jié)果提示針灸治療可有效提升臨床妊娠率。但2018年Smith等[33]發(fā)表的《針刺與假針刺對(duì)婦女體外受精活產(chǎn)率影響》一文認(rèn)為,使用針刺不能提高患者IVF活產(chǎn)率,在國(guó)內(nèi)外引起巨大反響。國(guó)內(nèi)學(xué)者針對(duì)該項(xiàng)研究中納入人群、針刺方案、假針刺點(diǎn)的選擇等方面提出質(zhì)疑[34]。針刺療效的發(fā)揮與針刺方案密切相關(guān),針刺穴位的選擇、療程等都對(duì)最后療效產(chǎn)生影響。但目前,盡管?chē)?guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)多,但是存在樣本量偏少、治療方案繁雜等問(wèn)題,不利于形成成熟的治療方案。因此,針刺在輔助胚胎移植治療的進(jìn)一步推廣應(yīng)用上還需要更大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。