基于“五臟相關(guān)”理論論治前列腺癌雄激素剝奪治療后代謝并發(fā)癥

魏永強(qiáng) 高瞻 曾凡雄 邵魁卿 丁家森 李奇 李丁

前列腺癌(prostate cancer,PCa)在我國男性泌尿系統(tǒng)疾病中發(fā)病率最高[1-3],其發(fā)生與雄激素水平密切相關(guān)。研究顯示,有68%的前列腺癌患者初診時已處于中晚期,且確診時有54%的患者已存在轉(zhuǎn)移[4]。雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療方案[5],但治療后由于雄激素缺乏引起的一系列代謝并發(fā)癥[6],如疲乏[7]、性欲減退、勃起功能障礙[8]、肥胖、糖尿病[9]、骨質(zhì)疏松[10]、代謝異常[11]、認(rèn)知功能障礙[12]、心血管疾病[13]等,對患者生存期和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。中醫(yī)藥在治療代謝并發(fā)癥方面療效確切,可有效改善患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)家多從腎論治或兩兩臟腑論治,尚未有從五臟整體辨治代謝并發(fā)癥的論述。本文基于國醫(yī)大師鄧鐵濤教授提出的“五臟相關(guān)”理論,創(chuàng)新性地從“五臟相關(guān)”的角度闡釋前列腺癌雄激素剝奪治療(prostate cancer-androgen deprivation therapy,PCa-ADT)后代謝并發(fā)癥的病因病機(jī),分析臟腑間的相互關(guān)聯(lián)在疾病變化進(jìn)展中的相互影響,探討從五臟辨證治療PCa-ADT代謝并發(fā)癥,為臨床遣方用藥提供借鑒與參考。

1 從“五臟相關(guān)”辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥具有可行性

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PCa-ADT代謝并發(fā)癥的現(xiàn)況與問題

前列腺癌患者經(jīng)雄激素剝奪治療后睪酮達(dá)到去勢水平,患者性欲減退、勃起功能障礙、睪丸縮小變軟、第二性征減退,進(jìn)而引起疲乏、肥胖、血脂異常、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等一系列的代謝并發(fā)癥,代謝并發(fā)癥的發(fā)生致使前列腺癌患者的死亡率逐漸升高,成為前列腺癌患者死亡的主要原因之一。目前臨床常用的間歇性藥物去勢方法可顯著降低持續(xù)性藥物去勢治療所帶來的一系列代謝并發(fā)癥,但對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者來說,經(jīng)間歇性藥物去勢治療的患者生存率相對較低。因此,如何在維持去勢水平和保證患者預(yù)后質(zhì)量的情況下,緩解PCa-ADT代謝并發(fā)癥成為亟待解決的問題。

1.2 “五臟相關(guān)”理論指導(dǎo)中醫(yī)辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥

PCa-ADT代謝并發(fā)癥主要以虛證表現(xiàn)為主,涉及臟腑較多,而治療虛證是中醫(yī)藥方法治療的優(yōu)勢所在。鄧鐵濤教授基于傳統(tǒng)中醫(yī)五行學(xué)說,將藏象、陰陽、五行、氣血、經(jīng)脈等學(xué)說融會貫通提出的“五臟相關(guān)”理論在治療涉及多臟腑的疑難雜癥方面具有獨(dú)特優(yōu)勢,如在治療冠心病、高血壓、重癥肌無力等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常見的疑難危重病方面也取得了較好療效[14-15]。PCa-ADT代謝并發(fā)癥涉及較多臟腑,且臟腑虛損嚴(yán)重,各臟腑之間生理相關(guān)、病理相及,關(guān)系緊密,病程遷延?！端貑枴び駲C(jī)真臟論篇》載:“五臟相通,移皆有次?！惫士梢曰凇拔迮K相關(guān)”理論,使用中醫(yī)藥方法從五臟論治PCa-ADT代謝并發(fā)癥。

2 PCa-ADT代謝并發(fā)癥病位復(fù)雜,辨證當(dāng)考慮五臟相關(guān)

2.1 脾腎為PCa-ADT代謝并發(fā)癥的基本病位

前列腺癌患者在雄激素剝奪治療后腎精虧耗,傳統(tǒng)的補(bǔ)腎壯陽法易導(dǎo)致睪酮水平升高[16],從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。為減輕補(bǔ)腎陽中藥對前列腺癌的影響,有學(xué)者提出以補(bǔ)脾之法代替補(bǔ)腎[17],認(rèn)為脾胃是后天營養(yǎng)供給之源,補(bǔ)脾比補(bǔ)腎更加重要,補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾。前列腺癌雄激素剝奪治療后患者不僅可出現(xiàn)疲乏、納差、肥胖等脾虛的癥狀,同時還有腰膝酸軟、睡眠不佳、潮熱盜汗等腎陰虛的主要表現(xiàn),故有學(xué)者提出脾腎雙補(bǔ)以控制腫瘤進(jìn)展[18]。前列腺癌雄激素剝奪治療后患者腎精虧虛,遷延難愈,傳變于其他臟腑,以致五臟虛損,進(jìn)而引發(fā)機(jī)體代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及心血管疾病等一系列涉及多個臟腑的并發(fā)癥,在臨證時尚有脾腎臟腑之外的癥狀表現(xiàn)。

2.2 五臟為PCa-ADT代謝并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)病位

結(jié)合“五臟相關(guān)”理論,把握五臟之間生理和病理的聯(lián)系,雄激素剝奪治療后天癸衰竭、腎精虧虛,隨著病情的進(jìn)展,可以由此而影響到其他臟腑功能?；颊呓?jīng)雄激素剝奪治療后久病及脾,脾失運(yùn)化,加之思慮過度,憂思不解,思慮傷脾,以致脾腎虧虛,表現(xiàn)出倦怠乏力、潮熱盜汗、食少便溏等癥狀;又因精血同源,精虧則血耗,患者若精血不足,以致肝腎虧虛,可有頭暈耳鳴、多夢易醒、腰酸疲乏等表現(xiàn),引發(fā)機(jī)體代謝功能異常;或因心腎不交,陰陽失衡,患者可有眩暈耳鳴、健忘癡呆等表現(xiàn),引發(fā)認(rèn)知功能障礙以及心腦血管疾病;若子病及母,即腎病及肺,則肺腎兩虛,攝納失常,患者可有氣短、自汗、畏寒肢冷,或見浮腫等臨床表現(xiàn),進(jìn)而引發(fā)水液代謝異常等多種并發(fā)癥。從五臟論治,可彌補(bǔ)單一臟腑辨證的局限性與脾腎論治的不足,有助于豐富PCa-ADT代謝并發(fā)癥的治療策略,進(jìn)而提高患者預(yù)后質(zhì)量。《金匱要略》曰:“五臟病各有得者愈,五臟病各有所惡,各隨其不喜者為病?！比羧梭w正氣充盛,五臟營衛(wèi)氣血調(diào)和通暢,則人能安和,故會心五行之理,可通曉臟腑傳遍,以治未病。

3 PCa-ADT代謝并發(fā)癥本虛標(biāo)實(shí),論治當(dāng)調(diào)理五臟虛實(shí)

3.1 腎精虧虛是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)

PCa-ADT代謝并發(fā)癥雖然在中醫(yī)學(xué)中沒有相關(guān)記載,但根據(jù)證候表現(xiàn),可將其歸屬于“虛勞”“癃閉”“陽痿”等病證范疇,其病因主要為醫(yī)藥導(dǎo)致的臟腑功能失司、氣血津液失常,從而出現(xiàn)以腎精虧虛為主的虛性勞損,為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之病證。本虛主要體現(xiàn)在腎虛。一方面,前列腺癌患者以中老年男性發(fā)病居多,男子七八,年老體弱,天癸衰竭,腎衰精少;另一方面,經(jīng)長期雄激素剝奪治療后,睪酮達(dá)到去勢水平,腎精虧耗至極,患者出現(xiàn)腰膝酸軟、五心煩熱、潮熱盜汗、夜尿增多、失眠、耳鳴等癥狀,而精不養(yǎng)髓,髓不充骨,亦常出現(xiàn)骨痛、腰痛等臨床表現(xiàn)。故論治須以腎精虧虛的病機(jī)為本,考慮臟腑間的聯(lián)系,正如《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》曰:“治病必求于本?！?/p>

3.2 痰、濕、熱、瘀是發(fā)病的病理因素

前列腺癌雄激素剝奪治療后臟腑虛損、功能失調(diào),產(chǎn)生以痰、濕、熱、瘀為主的內(nèi)生之毒?；蛞蚰I虛水泛,腎氣不化,水反侮土,致脾失健運(yùn),礙脾運(yùn)化,水谷津液無以輸布,釀濕生痰,痰濕郁久化熱,而生濕熱之邪,氣血精微無從化生,血虧氣少,氣無以行血攝血,而助瘀血熱毒;或因腎氣虛弱,上累肺臟,致肺氣虛衰,肺失宣降,氣行失司,氣之升降出入失調(diào),水之布散通調(diào)失常,終致肺腎兩虛,廢氣濁液聚而生痰,痰邪凝滯,繼而化濕;或因腎精虧耗,母病及子,肝失疏泄,氣機(jī)失調(diào),郁而久之則化熱,而肝血不藏,攝血無力,血出久之則化瘀;或因久病傷陰,腎陰不足,心火失濟(jì),以致腎水虧于下,心火熾于上,心腎不交,陰陽失衡,心火亢盛,助生火熱之毒,陰液失于濡養(yǎng),熱毒煉液生痰,痰阻血脈而瘀。故論治當(dāng)把握五臟間功能聯(lián)系,調(diào)理臟腑虛實(shí),扶正氣祛邪毒。

4 從“五臟相關(guān)”辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥的具體思路與運(yùn)用

4.1 腎虛為本,培元固本調(diào)陰陽

腎乃先天之本,陰陽之根本也,可藏臟腑之精,以濡養(yǎng)五臟六腑、滋潤形體官竅。精化為氣,助生長發(fā)育、氣血運(yùn)行,精充則氣旺,可使機(jī)體強(qiáng)盛、抵御外邪侵犯,反之,精虧則氣衰。前列腺癌病位在腎與精室,發(fā)病后腎精虧虛,腎氣衰減,雄激素剝奪治療后,腎精虧耗,天癸漸至竭盡,此時患者腎虛否極,法當(dāng)補(bǔ)腎,填精固本,以護(hù)正氣。然現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,以淫羊藿、肉蓯蓉等溫補(bǔ)腎陽的補(bǔ)腎壯陽之法,存在激素樣作用,會促進(jìn)睪酮生成,提高睪酮水平,致使前列腺癌病情惡化?！毒霸廊珪ば路桨寺砸吩?“善補(bǔ)陽者,必于陰中求陽,則陽得陰助而生化無窮。”故為避免補(bǔ)陽藥物促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,治療時應(yīng)當(dāng)注意忌用或者慎用補(bǔ)腎壯陽之品,遣方用藥可從滋補(bǔ)腎陰出發(fā),扶正祛邪。

研究發(fā)現(xiàn),采用滋補(bǔ)腎陰之藥加減組成的補(bǔ)腎頤年方可確切改善晚期列腺癌雄激素剝奪治療后患者的臨床癥狀,明顯調(diào)節(jié)血清睪酮和前列腺特異抗原水平[19];另有研究顯示,以枸杞子、熟地黃、山茱萸等藥物組成的益腎通癃湯,不僅能維持雄激素剝奪治療降低前列腺特異抗原的臨床療效,還能明顯減輕雄激素剝奪治療所帶來的不良反應(yīng),從而提高患者的生活質(zhì)量[20]。因此,治療PCa-ADT代謝并發(fā)癥可從腎精虧虛的病機(jī)出發(fā),滋陰補(bǔ)腎,固本培元。

4.2 脾腎同調(diào),脾胃壯則五臟安

脾胃居中焦,脾升胃降共為氣機(jī)升降之樞紐,水谷入于脾胃,灑陳于六腑而氣至,和調(diào)于五臟而血生,是故曰脾胃乃后天之本、氣血生化之源,脾胃衰則致百病生。鄧鐵濤教授提出“五臟相關(guān)、脾統(tǒng)四臟”的觀點(diǎn),旨在強(qiáng)調(diào)健脾養(yǎng)胃是治病之本,調(diào)護(hù)脾胃為遣方之要,故當(dāng)治脾胃以安五臟。“五臟者,皆稟氣于胃,胃者,五臟之本也?！蹦凶又?前列腺癌發(fā)病率顯著上升,此時男性機(jī)體腎氣漸衰,發(fā)墮齒槁,面焦鬢白,陽氣衰竭于上,脾胃虛弱,氣血生化乏源?；颊咴诮?jīng)過長期雄激素剝奪治療后脾氣虛弱,運(yùn)化失司,易生痰濕水飲,痰濕阻滯下焦,可致血瘀,痰瘀郁久化熱,熱毒積聚,正虛邪實(shí),影響其他臟腑功能。脾胃一虛,四臟皆無生氣,故疾病日久,氣機(jī)失調(diào),五臟不足,當(dāng)求之于胃。氣得上下,五臟安定,血脈和利,精神乃治。

脾腎精氣互生,先后天互相資養(yǎng),脾胃既壯則榮衛(wèi)即旺,水谷津液運(yùn)行通暢,而后精氣生氣血充,維持臟腑功能正常。朱震亨云:“補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾,脾得溫則化而食味進(jìn),下雖暫虛,亦可少回?！惫示蛔銊t補(bǔ)之以味,飲食既入,方可保精養(yǎng)血,治療可以山藥、黨參、黃芪、白術(shù)等健脾益氣之品以補(bǔ)后天之本。李小江等[21]研究表明,健脾利濕化瘀法可以改善雄激素剝奪治療后患者的體能,降低前列腺特異抗原、穩(wěn)定血清睪酮,緩解雄激素剝奪后的不良反應(yīng)。

4.3 肝腎同調(diào),肝血旺則腎精充

肝主藏血,腎主藏精,肝腎同居下焦,精血同源,陰陽互補(bǔ)?！皻獠缓?歸精于腎而為精,精不泄,歸精于肝而化清血?！备螢橐夷?其源從癸,水涵則木榮,精充則血旺;水虧則木枯,精虧則血虛?！秲?nèi)外傷辨惑論》云:“腎主骨,為寒;肝主筋,為風(fēng)。自古腎肝之病同一治,以其遞相維持也。”前列腺癌患者腎氣衰微,肝血虧耗,長時間雄激素剝奪治療后腎精虛損,肝精不足,而致肝腎虧虛,表現(xiàn)出肢體乏力不靈活、腰酸背痛等臨床癥狀,故宜補(bǔ)益肝腎、滋陰養(yǎng)血、肝腎同調(diào),治療可加枸杞子、女貞子、山茱萸等滋腎養(yǎng)肝、養(yǎng)血補(bǔ)髓。研究證實(shí),以清熱疏肝、滋補(bǔ)肝腎為法,用加味滋水清肝飲加減治療可以有效改善患者的臨床癥狀,同時血清前列腺特異抗原也有一定水平的下降[22]。另一項(xiàng)研究表明,以補(bǔ)益肝腎、疏肝解郁為法組方治療,治療后中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征評分與治療前有明顯差異,且副作用較少[23]。

4.4 心腎同調(diào),心神安則精氣暢

腎無心火則水寒,心無腎水則火炙,心火下降,腎水上濟(jì),水火既濟(jì),陰陽乃和。《格致余論》曰:“人之有生……水能升而火能降,一升一降,無有窮矣,故生意存也。”故當(dāng)調(diào)和陰陽,此為一。心藏神,神全以益精;腎藏精,積精以全神。精可化氣生神,而神則統(tǒng)馭精氣,心神腎精相互為用,神安則精固氣暢,神蕩則精失氣衰,故當(dāng)協(xié)調(diào)心腎,此為二。前列腺癌患者經(jīng)雄激素剝奪治療后腎精虧虛,氣行無力,毒邪積聚,血行澀滯,心腎失交,陰陽失調(diào),精虧神逸,精虧則神疲,精亡則神散,此時易引發(fā)認(rèn)知功能障礙及心腦血管疾病,病情嚴(yán)重者甚則危及生命?！镀嫘Я挤健吩?“水之始起也。未嘗不自心腎而作。”若患者腎陰不足,心火亢盛,心腎不交,陰陽失衡,治療可加知母、黃柏、熟地黃等滋陰清熱、交通心腎;若患者痰濕內(nèi)蘊(yùn)、瘀血內(nèi)阻、脈絡(luò)不暢,有心胸疼痛等臨床表現(xiàn),治療可加赤芍、當(dāng)歸、牛膝等活血通脈、行氣逐瘀。研究結(jié)果顯示,以自擬通瘀方溫陽通脈、行氣破瘀、通補(bǔ)兼施,能夠確切改善患者的生活質(zhì)量,有效地預(yù)防前列腺癌雄激素剝奪治療后并發(fā)心腦血管疾病[24]。

4.5 肺腎同調(diào),腎水足則肺氣清

肺為水之上源,肺氣不降,則水道不通;腎為水之下源,腎氣不升,則關(guān)門不利。肺屬金,腎屬水,系母子之臟,二者陰陽互資,呼吸相應(yīng),金水相生,共同調(diào)節(jié)人體呼吸與水液代謝。《類證治裁》:“肺為氣之主,腎為氣之根……陰陽相交,呼吸乃和?！毙奂に貏儕Z日久,耗氣傷精,腎虛精虧,子病及母,津枯肺燥,肺氣失司,代謝失常,表現(xiàn)出氣短乏力、自汗盜汗、骨蒸潮熱、低熱汗出,甚則下肢浮腫等臨床癥狀,故治療當(dāng)以金水相生為法肺腎同治,腎水充足,則長保肺氣清寧。治療可加北沙參、南沙參養(yǎng)陰清肺、補(bǔ)肺益氣;或加天冬、麥冬,養(yǎng)陰潤燥、清肺生津;或加青蒿、鱉甲、牡丹皮等養(yǎng)陰透熱、清解虛熱;或加五味子、浮小麥、糯稻根等固表止汗。研究表明,采用金水相生法組方治療,能夠延緩腫瘤進(jìn)展,有助于提高患者生活質(zhì)量,還可預(yù)防PCa-ADT代謝并發(fā)癥的發(fā)生[25]。

5 結(jié)語

雄激素剝奪治療是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基本手段,但達(dá)到去勢水平后,患者腎精虧耗,臟腑氣血陰陽失和,以致機(jī)體功能日益減退?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩?“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之,以平為期。”基于“五臟相關(guān)”理論辨證論治PCa-ADT代謝并發(fā)癥,結(jié)合患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查,審時度勢,預(yù)防調(diào)攝,可以提升患者機(jī)體正氣,穩(wěn)固腫瘤病灶,延緩病情傳變,控制病勢進(jìn)展,防止病灶轉(zhuǎn)移?？梢?中醫(yī)藥的整體觀念與辨證施治優(yōu)勢顯著。探究“五臟相關(guān)”理論指導(dǎo)臨床運(yùn)用具有較高的價值,目前基于此理論指導(dǎo)下運(yùn)用相關(guān)方藥辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥的臨床小樣本研究已顯示本治療方案有較好的療效,未來可進(jìn)一步開展多中心大樣本研究,并運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段不斷豐富“五臟相關(guān)”辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥的中醫(yī)理論內(nèi)涵,以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。