腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病的研究進展*

馬 馳 綜述,楊 涓,鄭 盛△ 審校

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,云南 大理 671003;2.大理大學(xué)第二附屬醫(yī)院,云南 昆明 650011)

健康人體的腸道微生態(tài)處于一個動態(tài)平衡狀態(tài),腸道菌群在其中扮演著一個重要角色。人體腸道菌群主要包含厚壁菌門(包括瘤胃球菌屬、梭菌屬和真細菌類)、擬桿菌門(包括卟啉菌屬、普雷沃氏菌屬)、放線菌門(包括雙歧桿菌)、變形菌門和疣微菌門。此外,還有少量的乳酸菌、鏈球菌和大腸桿菌。腸道菌群與黏液、腸細胞、免疫系統(tǒng)和腸血管屏障共同維系著腸道屏障完整性,涉及網(wǎng)絡(luò)、雙向串擾和炎癥控制,對維持腸道穩(wěn)態(tài)具有重要意義,并參與消化吸收和物質(zhì)代謝。腸道菌群也通過其代謝產(chǎn)物影響宿主代謝、免疫反應(yīng)和腸屏障功能。腸道菌群失調(diào),腸道屏障系統(tǒng)出現(xiàn)“漏洞”,會引起相應(yīng)的生理機制發(fā)生變化。本文就腸道菌群與常見消化系統(tǒng)疾病的研究進展進行了綜述。

1 腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是一種慢性進行性肝病,目前已經(jīng)成為一個國際公共衛(wèi)生問題。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群及其代謝物失調(diào)與免疫系統(tǒng)等的相互作用成為NAFLD發(fā)病的一個關(guān)鍵因素。腸道菌群及其代謝物可通過改變腸道屏障、影響免疫調(diào)節(jié)、廣泛參與腸-肝軸影響膽汁酸代謝等進一步影響NAFLD的發(fā)生發(fā)展。與健康人糞便樣本相比,NAFLD患者糞便樣本中擬桿菌門數(shù)量明顯增加,且梭狀芽孢桿菌、厭氧菌、鏈球菌、大腸桿菌和乳酸菌等豐度增加,顫螺菌屬、解黃酮菌屬、紫單胞菌科和另枝菌屬種類減少[1]。部分研究發(fā)現(xiàn),隨著肝臟損傷程度的增強,腸道菌群豐富度與多樣性不斷變化。有研究發(fā)現(xiàn),與無肝纖維化或輕度肝纖維化的NAFLD患者相比,明顯纖維化的NAFLD患者腸道內(nèi)腸桿菌、克雷伯桿菌、八疊球菌、蘇黎世桿菌豐度明顯增加[2]。ZHANG等[3]研究表明,在高膽固醇誘導(dǎo)的NAFLD到肝細胞癌(HCC)的整個過程中,腸道菌群特征不斷變化,其特征主要表現(xiàn)為黏菌屬、脫硫弧菌屬、厭氧菌屬和脫硫弧菌科數(shù)量增加,雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量減少,且阿托伐他汀可調(diào)節(jié)膽固醇相關(guān)的菌群失調(diào),從而阻斷NAFLD到HCC的發(fā)展。除去菌群特征發(fā)生變化外,腸道菌群還參與肝臟炎癥的調(diào)節(jié),LIAKINA等[4]研究發(fā)現(xiàn),隨著NAFLD向HCC的不斷進展,微生物中具有促炎作用的細菌比例不斷增高,相應(yīng)的炎性反應(yīng)持續(xù)加劇。DELIK等[5]通過對NAFLD患者結(jié)腸黏膜進行活檢時發(fā)現(xiàn),NAFLD患者腸道中菌群多樣性下降,以革蘭陰性菌占據(jù)優(yōu)勢,增加了炎癥發(fā)生風(fēng)險。此外,有研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群還可通過其代謝物影響線粒體功能,達到控制炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)炎性因子水平的作用,最終實現(xiàn)對NAFLD的調(diào)節(jié)[6]。同時,菌群失調(diào)對肝細胞的免疫應(yīng)答也產(chǎn)生巨大影響。體外研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者菌群特征會誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞增殖并促進CD8+T細胞衰亡[7]。

近年來,隨著腸道菌群與NAFLD關(guān)系的不斷研究,細菌可能成為NAFLD治療的未來目標,并且其微生物組特征有望區(qū)分健康人與NAFLD患者。HONG等[8]研究發(fā)現(xiàn),黃芪中提取的黃芪多糖可以調(diào)節(jié)腸道菌群,改善NAFLD患者脂質(zhì)代謝情況,從而對肝臟脂肪變性起抑制作用,其主要通過富集脫硫弧菌屬中的普通脫硫弧菌,從而產(chǎn)生更多的乙酸來發(fā)揮抗NAFLD作用。YU等[9]給NAFLD小鼠服用含有乳酸桿菌和戊糖片球菌飲用水后發(fā)現(xiàn),這兩種細菌可以通過調(diào)節(jié)腸道代謝環(huán)境增加短鏈脂肪酸、膽囊酸及色氨酸代謝物,從而發(fā)揮抗炎作用,改善NAFLD小鼠癥狀。ZHANG等[10]采用腹腔注射維生素D治療高脂肪飲食大鼠時發(fā)現(xiàn),維生素D可以通過腸道內(nèi)高表達受體有效增加腸道菌群豐度,從而緩解NAFLD癥狀。但無論是益生菌治療還是糞菌移植(FMT),其治療NAFLD的效果均尚無明確定論,治療的有效性及安全性仍需要更多研究來證明。

2 腸道菌群與腸易激綜合征(IBS)

IBS是一種復(fù)雜多因素腸道功能性疾病。大量研究發(fā)現(xiàn),微生物組的改變是IBS癥狀持續(xù)存在的核心之一。近年來,關(guān)于IBS患者腸道菌群組成及作用的研究備受關(guān)注。LEE等[11]對IBS患者糞便樣本進行檢測時發(fā)現(xiàn),與健康人相比,IBS患者腸道內(nèi)氨基酸球菌科、梭菌科和脫硫弧菌科豐度顯著升高,而腸球菌科、明串珠菌科、消化鏈球菌科和毛螺菌屬豐度顯著降低。有研究發(fā)現(xiàn),IBS患者糞便菌群中多雷擬桿菌數(shù)量增加,且腸道內(nèi)腸桿菌科、瘤胃球菌、梭狀芽孢桿菌豐度上升,而有益菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌)豐度下降[12-13]。ZHAO等[14]對290例腹瀉型IBS患者糞便樣本進行研究時發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,腹瀉型IBS患者糞便中梭狀芽孢桿菌數(shù)量增加,且其增強了肝臟結(jié)合膽汁酸的排泄。OLYAIEE等[15]研究發(fā)現(xiàn),芽孢桿菌與IBS癥狀及發(fā)病無關(guān),但其可能通過誘導(dǎo)腸道微生物組成改變來促進牙囊原蟲在腸道的定植,從而誘發(fā)相關(guān)的癥狀。EDWINSON等[16]通過對感染后的IBS患者糞便樣本進行宏基因組分析時發(fā)現(xiàn),患者腸道內(nèi)另枝菌屬豐度明顯下降,并且利用健康供體的菌群定植可以有效抑制腸道蛋白水解活性,從而有效保護腸道屏障。HOU等[17]研究發(fā)現(xiàn),IBS患者腸道菌群對調(diào)節(jié)腸道蛋白水解活性起著至關(guān)重要的作用。

近年來,關(guān)于IBS的治療也備受關(guān)注。最新研究發(fā)現(xiàn),除金雙歧外,Bifico作為一種益生菌混合物,可以有效增加IBS患者腸道內(nèi)有益菌豐度,并能提高短鏈脂肪酸濃度,降低炎性因子水平,從而改善IBS癥狀[18]。有研究顯示,與服用空膠囊患者相比,服用FMT膠囊的腹瀉型IBS患者腸道菌群多樣性明顯上升,且臨床癥狀及焦慮抑郁狀態(tài)明顯改善,其中雙歧桿菌和大腸桿菌起著最為關(guān)鍵的作用[19-20]。此外,挪威卑爾根大學(xué)一項長達3年的隨訪研究表明,FMT可顯著改善IBS患者癥狀和疲勞程度,且無長期不良反應(yīng)[21]。NASERI等[22]通過對成人IBS患者進行飲食干預(yù)時發(fā)現(xiàn),采用低FODMAP-無谷蛋白飲食干預(yù)后,患者腸道內(nèi)擬桿菌門數(shù)量顯著上升,厚壁菌門與擬桿菌門比值顯著下降,且患者臨床癥狀程度明顯改善。STAUDACHER等[23]研究顯示,部分飲食干預(yù)可改變腸道菌群的分布。

3 腸道菌群與炎性腸病(IBD)

IBD是一種由基因、環(huán)境和免疫反應(yīng)共同誘發(fā)的自身免疫性疾病。腸道菌群組成和功能的改變是IBD的病理特征之一,尤其是特定菌屬豐度和多樣性的改變。有研究通過糞便樣本全基因組測序及16S rRNA基因測序發(fā)現(xiàn),IBD患者菌群失調(diào)特征顯著,其變形菌門、放線菌門、梭桿菌門豐度增加,厚壁菌門、擬桿菌門和疣微菌門豐度明顯下降,其中潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者和克羅恩病(CD)患者蘇黎世桿菌屬數(shù)量顯著增加,而且能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸(如丁酸)的相關(guān)細菌數(shù)量明顯減少[24-25]。SALIMI等[26]研究認為,厚壁菌門的減少和變形菌門的增加可作為IBD的一種指標。除菌群失調(diào)外,隨著腸道組成的改變,其所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)空間作用也相應(yīng)改變。PISANI等[27]通過對緩解期IBD患者糞便微生物進行研究時發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)是腸道殘存炎癥加劇及疾病復(fù)發(fā)的重要驅(qū)動因素,如腸桿菌可導(dǎo)致靜止期CD患者慢性炎癥持續(xù)存在。而腸桿菌科中的大腸桿菌還可能上調(diào)CD患者的抗生素耐藥性,加速IBD進展[28]。在表觀遺傳水平上,腸道菌群也與IBD存在聯(lián)系。CASADO-BEDMAR等[29]研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群可能通過調(diào)控宿主miRNAs的表達,從而導(dǎo)致腸道上皮細胞障礙及免疫系統(tǒng)的過度激活,造成腸道屏障破壞。

IBD發(fā)病機理復(fù)雜,其治療也一直是一個比較艱難的問題。LIU等[30]研究發(fā)現(xiàn),在緩解期口服枯草芽孢桿菌6周后,小鼠腸道內(nèi)大腸桿菌/志賀菌和腸球菌顯著減少,而黏蛋白-阿克曼氏菌增加,腸道上皮完整性得到了改善。ZHOU等[31]通過基因編碼技術(shù)修飾了大腸桿菌Nissle1917(EcN)時意外發(fā)現(xiàn),經(jīng)修飾后的EcN可調(diào)節(jié)腸道菌群,其提高了腸道中毛螺菌科NK4A136組及紫單胞菌屬豐度。WANG等[32]通過MCC950抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體,結(jié)果顯示,IBD患者腸道內(nèi)厚壁菌門及乳酸菌科豐度增加,而擬桿菌門豐度下降,且患者癥狀減輕。有研究發(fā)現(xiàn),通過飲食結(jié)構(gòu)控制可以抑制腸道菌群失調(diào),減緩IBD的發(fā)生發(fā)展,如給予抗炎飲食干預(yù)可以緩解腸道炎癥及改善腸道菌群失調(diào)[33-34]。

4 腸道菌群與結(jié)直腸癌(CRC)

CRC的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境因素、生活習(xí)慣和遺傳相關(guān)。近年來,越來越多的研究證明,腸道菌群在CRC的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。與健康人相比,CRC患者糞便樣本存在明顯的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象,其大腸桿菌、糞腸桿菌、核桿菌和鏈球菌豐度明顯增高,而雙歧桿菌、糞腸桿菌、梭狀芽孢桿菌和羅氏菌豐度降低[35]。有研究發(fā)現(xiàn),與健康人糞便樣本相比,CRC患者糞便樣本中大腸桿菌、脆弱擬桿菌和具核梭桿菌豐度明顯增加,并且產(chǎn)生的大腸桿菌素及腸毒素可影響細胞間粘連,破壞細胞外基質(zhì),對細胞骨架進行重組,促進疾病進展[36-38]。除此以外,眾多研究發(fā)現(xiàn),在CRC患者糞便中富集的具核梭桿菌可通過以下幾種途徑致使腸道屏障破壞,從而促進CRC腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移:(1)激活CC趨化因子配體20,促進巨噬細胞浸潤;(2)誘導(dǎo)M2巨噬細胞極化;(3)通過依賴于游離脂肪酸受體2的方式形成輔助性T淋巴細胞17反應(yīng)影響腸道免疫功能;(4)代謝產(chǎn)生甲酸鹽觸發(fā)芳香族化合物受體信號驅(qū)動侵襲[39-41]。SHIMOMURA等[42]研究發(fā)現(xiàn),具核擬桿菌、麻疹孿生球菌與腸道纖維量攝入密切相關(guān),其可能通過影響纖維量攝入介導(dǎo)CRC發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),宿主機體眾多因素與腸道菌群相互串聯(lián),從而導(dǎo)致菌群失調(diào)促進CRC的發(fā)生和發(fā)展。吸煙是CRC的主要危險因素。BAI等[43]研究發(fā)現(xiàn),香煙可通過誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)及其代謝物改變,從而激活結(jié)腸上皮致癌性絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路誘發(fā)CRC發(fā)生。與健康小鼠腸道菌群相比,煙熏環(huán)境下的小鼠糞便內(nèi)遲緩埃格特菌明顯富集,而狄氏副擬桿菌和乳酸菌明顯缺失,且結(jié)腸內(nèi)?；撬崦撗跄懰崦黠@增加。

CRC身為全球癌癥死亡前3位的疾病,其治療也備受關(guān)注,除去手術(shù)及放化療外,近來微生物治療也在不斷發(fā)展。YAN等[44]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可通過調(diào)節(jié)腸道菌群,增加腸道內(nèi)部分短鏈脂肪酸(如丁酸、乙酸、丙酸等)水平,減輕腸道炎癥,降低CRC發(fā)生概率。部分研究也證實,產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌和解沒食子酸鏈球菌有望成為CRC預(yù)防和治療的潛在目標[45]。

綜上所述,隨著宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)等不斷發(fā)展,以及人們對腸道菌群作用的不斷研究,腸道菌群與消化系統(tǒng)眾多疾病之間錯綜復(fù)雜關(guān)系日漸清晰,同時,針對相應(yīng)發(fā)病機制與靶點的阻斷治療技術(shù)也不斷發(fā)展,如益生菌、益生元、合生元及FMT治療手段的層出不窮,以及最新且極具前途的免疫靶向治療等。由于腸道菌群數(shù)量龐大及機體存在個體差異,相應(yīng)的研究也面臨著巨大挑戰(zhàn)。因此,對疾病的早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療至關(guān)重要。通過對相應(yīng)疾病的腸道菌群特征進行分析,可以簡單無創(chuàng)地了解疾病狀態(tài),這可能為臨床提前做出干預(yù)提供了機會,同時也要求臨床有足夠的手段檢測腸道菌群及其代謝物,從而更全面、更真實地反映腸道菌群與疾病之間的關(guān)系。