放射治療引起的心臟微血管損傷作用機制研究進展*

夏夢佳 綜述,劉 賽,朱海濤,曹雄鋒 審校

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院影像科,江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計報告顯示,2023年美國胸部惡性腫瘤,如肺癌、乳腺癌和食管癌,新發(fā)病例數(shù)預(yù)計達56萬例,新增死亡病例數(shù)預(yù)計達19萬例,占所有腫瘤發(fā)病率和死亡率之首[1]。因此,胸部惡性腫瘤仍是嚴重影響人類健康的公共問題。放射治療(放療)是50%以上胸部惡性腫瘤患者的一線治療手段[2]。盡管放療有效地降低了腫瘤負荷,但其不可避免地損傷了鄰近正常組織,嚴重降低了患者5年生存率和生活質(zhì)量。放射性心臟毒性(RICT)包括心包疾病、心肌病、冠狀動脈相關(guān)疾病等。近年來,RICT發(fā)生率及相關(guān)死亡率持續(xù)升高,已經(jīng)引起全球的廣泛關(guān)注[3-4]。然而,RICT的發(fā)病機制及病理生理基礎(chǔ)仍不是十分明確。放療引起的心臟微血管損傷被認為是促進RICT發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[5-6]。因此,本文主要對放療引起的心臟微血管損傷發(fā)病機理、診斷監(jiān)測及預(yù)防研究進行系統(tǒng)回顧,旨在為RICT臨床個性化診療策略的制定提供參考依據(jù)。

1 放療引起的心臟微血管損傷與放療相關(guān)心臟毒性

心臟微血管是血液與心臟組織進行物質(zhì)交換的主要場所,為心臟組織結(jié)構(gòu)提供氧氣和各種營養(yǎng)物質(zhì)。心臟微血管僅由單層內(nèi)皮細胞組成,對輻射極為敏感[7]。放療對心臟微血管損傷呈時間和劑量依賴性。研究顯示,心臟微血管密度在放療后40周會顯著降低[8],進而可能出現(xiàn)心臟組織缺血和缺氧,導(dǎo)致RICT的發(fā)生和發(fā)展。放療引起的心臟微血管損傷具有時間節(jié)律性,上午6:00-12:00時心肌組織和內(nèi)皮更易受到輻射損傷,損傷后可導(dǎo)致心肌缺血、急性心肌梗死等心血管不良事件,其原因可能是該時間段內(nèi)交感神經(jīng)興奮性增強使心肌需氧量增加及縮/舒血管物質(zhì)[內(nèi)皮素-1/一氧化氮(NO)]比例升高,從而導(dǎo)致心肌供血不足[9-10]。此外,該時間段內(nèi)血小板聚集、纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑-1水平增加,可導(dǎo)致血液黏滯度增加,繼而引起血流阻力升高,進一步加重心肌缺血[11]。此外,DAKUP等[12]研究發(fā)現(xiàn),晝夜節(jié)律紊亂的小鼠更易發(fā)生RICT。因此,選擇合理的放療時間,并維持正常的晝夜節(jié)律可能會延緩RICT的發(fā)生。

與放療引起的心臟微血管損傷相關(guān)心臟疾病主要包括以下類型:(1)心包疾病。急性滲出性心包炎被認為是最早、最常見的RICT,其發(fā)生機制與微血管內(nèi)皮細胞損傷和淋巴管狹窄閉塞相關(guān)[13-14]。(2)心肌病。放射性損傷相關(guān)心肌病主要表現(xiàn)為心肌纖維化,后者具有發(fā)病隱匿、病程不可逆等特點[14]。輻射通過損傷微血管內(nèi)皮引發(fā)抗纖溶-凝血級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致血液凝固和微血管閉塞,并通過促進炎癥細胞的募集和增殖激活成纖維細胞為肌成纖維細胞,促進心肌纖維化[5]。除此以外,微血管損傷還可通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達,刺激各種促纖維化介質(zhì)生成[15]。(3)冠狀動脈相關(guān)疾病。放射性冠狀動脈相關(guān)疾病常見于胸部放療后長期生存患者。在放療數(shù)月后即可出現(xiàn)活性氧(ROS)介導(dǎo)的冠狀動脈微血管損傷,表現(xiàn)為亞臨床的冠狀動脈血流儲備減少;在放療數(shù)年甚至數(shù)十年之后可出現(xiàn)冠狀動脈大血管和微血管纖維化,導(dǎo)致管腔進行性狹窄,表現(xiàn)為相應(yīng)動脈供血區(qū)域血流減少,二者相互作用并最終導(dǎo)致心肌缺血[16-17]。(4)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常。放射性心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常主要表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、房室結(jié)節(jié)律性心動過緩和病態(tài)竇房結(jié)綜合征等,其中70%可在放療結(jié)束半年后恢復(fù)[18]。微血管的輻射損傷可通過引起心肌細胞傳導(dǎo)異常或破壞竇房結(jié)、房室結(jié)等關(guān)鍵結(jié)構(gòu),導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常[15]。

2 放療引起的心臟微血管損傷形式及機制

2.1放療引起的心臟微血管損傷形式 血管放療損傷往往是由于內(nèi)皮細胞在輻射后處于過度氧化應(yīng)激狀態(tài),最終發(fā)生衰老、凋亡、壞死和鐵死亡等。其中,心臟微血管內(nèi)皮細胞放療損傷主要表現(xiàn)為衰老和凋亡。射線可呈能量依賴性地直接對內(nèi)皮細胞DNA造成破壞,也可通過電離胞內(nèi)水分子產(chǎn)生ROS間接損傷DNA,后者被認為是放療引起微血管損傷的主要原因[19]。DNA損傷后可激活p53-p21信號通路,導(dǎo)致內(nèi)皮細胞發(fā)生G1期阻滯,修復(fù)損傷的DNA[20-21]。若修復(fù)不當(dāng)則會導(dǎo)致內(nèi)皮細胞衰老或凋亡[22]。此外,輻射誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞、心肌細胞、成纖維細胞等發(fā)生衰老后,可通過旁分泌衰老相關(guān)分泌表型或細胞間直接通訊誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細胞發(fā)生衰老[23]。

2.2放療引起的心臟微血管損傷機制 放療損傷內(nèi)皮細胞主要依賴于胞內(nèi)過度生成的ROS[24]。若不能及時清除過量的ROS,將導(dǎo)致DNA損傷、炎性反應(yīng)、NO生物利用度降低和細胞器功能障礙等一系列不良后果。

2.2.1ROS誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞炎性反應(yīng) 一般認為,大于2 Gy的輻射具有促炎作用[25],其機制可能為:ROS通過激活腫瘤壞死因子和白介素(IL)-1等上游刺激物激活核因子-κB(NF-κB),而后者又可通過促進環(huán)氧合酶-2和5-乳過氧化物酶的表達促進ROS生成,二者形成了一個正反饋通路[24]。此外,DNA損傷和損傷相關(guān)分子模式的釋放也可能在NF-κB的激活中發(fā)揮一定作用[25]。激活的NF-κB可促進黏附分子[e-選擇素、p-選擇素、細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1、血小板內(nèi)皮細胞黏附分子-1等]和細胞因子(IL-6、IL-8等)分泌增加,并促進血栓形成標(biāo)志物上調(diào)[13,24]。黏附分子的增加可促進白細胞與內(nèi)皮細胞黏附,后者是形成動脈粥樣硬化病變的關(guān)鍵[15,25]。促炎細胞因子的增加不僅可以介導(dǎo)炎性反應(yīng),也可以促進內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增殖,導(dǎo)致膠原沉積增加和血管壁增厚及管腔狹窄,使心肌缺血進一步加劇[14]。

小于2 Gy的輻射具有一定的抗炎作用[25]。ECKERT等[26]研究發(fā)現(xiàn),0.1～0.5 Gy的輻射對誘導(dǎo)抗炎作用最為有效,并推測其可能與低劑量輻射誘導(dǎo)的炎癥刺激了內(nèi)皮細胞中抗氧化因子mRNA表達,繼而降低ROS水平、黏附分子(e-選擇素、ICAM-1和VCAM-1)水平,并與隨后的白細胞與內(nèi)皮細胞黏附有關(guān)。然而,單次低劑量放療雖然減少了正常組織的損傷,但也同樣降低了對腫瘤的殺傷效果,不利于疾病控制。因此,臨床需要慎重選擇合適的放療劑量,在最大限度抑制腫瘤的同時,減少對正常組織的損傷。

2.2.2ROS降低NO生物利用度 AZIMZADEH等[27]研究發(fā)現(xiàn),ROS可通過降低NO生物利用度而造成微血管內(nèi)皮細胞損傷,其機制可能為:(1)NO清除增加。內(nèi)皮細胞暴露于輻射后,NO迅速與超氧自由基結(jié)合,形成具有血管毒性的過氧亞硝酸鹽[25]。過氧亞硝酸鹽可使蛋白質(zhì)酪氨酸殘基亞硝基化并損害內(nèi)皮細胞蛋白質(zhì)功能,從而影響微血管網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能[22]。(2)NO生成減少。輻射導(dǎo)致的氧化應(yīng)激通過降低四氫生物嘌呤水平使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)發(fā)生解偶聯(lián),解偶聯(lián)的結(jié)果是eNOS不再生成NO,而是生成eNOS依賴的超氧化物,從而放大了氧化應(yīng)激[25]。NO是體內(nèi)強大的血管舒張因子,其生物利用度降低將導(dǎo)致微血管內(nèi)皮舒張功能障礙,而內(nèi)皮損傷后激活的凝血級聯(lián)反應(yīng)和血管收縮會進一步加重血栓形成,使組織缺氧加劇,并最終促進心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[13]。

2.2.3ROS引起細胞器功能障礙 ROS可通過引起線粒體功能障礙造成微血管內(nèi)皮細胞損傷。BASELET等[28]研究發(fā)現(xiàn),輻射可通過損傷冠狀動脈內(nèi)皮細胞的線粒體DNA而導(dǎo)致線粒體功能障礙,從而使細胞難以應(yīng)對氧化應(yīng)激而發(fā)生凋亡。由于微血管內(nèi)皮細胞線粒體DNA既無組蛋白保護又缺乏DNA損傷修復(fù)系統(tǒng),極易遭受過量ROS的不可逆破壞,導(dǎo)致線粒體膜電位降低和線粒體電子傳遞鏈功能障礙,進而產(chǎn)生更多胞內(nèi)ROS,形成惡性循環(huán)[19,24]。ROS也可通過促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池中的Ca2+釋放,引起線粒體鈣超載,導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放,并最終導(dǎo)致細胞凋亡[14,29]。除此以外,輻射損傷的線粒體還可能引起鄰近線粒體發(fā)生旁觀者效應(yīng),使損傷進一步加劇[14]。

3 放療引起的心臟微血管損傷的防護和監(jiān)測

放療過程中預(yù)防不良心血管事件和監(jiān)測放療后心血管安全性是減少胸部腫瘤患者治療相關(guān)心血管源性死亡的關(guān)鍵。盡管三維適形放療、調(diào)強適形放療和立體定向放療等技術(shù)的發(fā)展顯著提高了放療的靶向性,且大幅降低了鄰近正常組織接受的照射劑量,但仍然無法避免RICT的發(fā)生發(fā)展。目前,RICT相關(guān)機制的研究尚處于起步階段,其針對性預(yù)防措施仍需要進一步探索。早期診斷對治療方案的調(diào)整十分關(guān)鍵,因此選擇具有較高靈敏度和特異度的監(jiān)測手段尤為重要。

3.1潛在防護措施 LI等[29]研究發(fā)現(xiàn),組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白2(HINT2)過表達可通過抑制線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體來抑制Ca2+流入,繼而維持線粒體功能,并抑制線粒體依賴的細胞凋亡。此外,HINT2過表達可通過抑制ICAM-1和VCAM-1以抑制無菌炎癥。盡管該研究是在缺血再灌注損傷背景下進行的,但由于輻射通過促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放而導(dǎo)致鈣超載,故推測HINT2在輻射損傷背景下同樣可以挽救損傷的內(nèi)皮細胞。

RAMADAN等[30]研究發(fā)現(xiàn),Cx43半通道阻滯劑TAT-Gap19可以通過顯著降低輻射導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)來減輕內(nèi)皮細胞損傷和抑制過早衰老。半通道是實現(xiàn)旁觀者效應(yīng)的關(guān)鍵因素之一,其不可控制的開放可導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+水平增加、細胞內(nèi)三磷酸腺苷耗竭并促進ROS進入細胞[31]。提示阻斷半通道對保護鄰近組織免受輻射損害有一定效果。

3.2監(jiān)測手段 RICT的監(jiān)測手段主要包括心臟生物標(biāo)志物[利鈉肽和心肌肌鈣蛋白(cTn)]和影像學(xué)檢查(超聲心動圖和磁共振成像),有心律失常風(fēng)險的患者也可選擇進行心電圖監(jiān)測[32]。

利鈉肽包括B型利鈉肽和氨基末端B型利鈉肽前體,其可以無創(chuàng)地反映心室充盈壓和左室舒張末壓[33]。cTn包括cTnT和cTnI,是心臟的結(jié)構(gòu)性蛋白,對心臟損害具有高度靈敏性和特異性。除利鈉肽和cTn外,心肌酶及部分炎性因子和新的心臟生物標(biāo)志物(如髓過氧化物酶、半乳糖凝集素-3和MicroRNA等)也可在RICT的監(jiān)測中發(fā)揮一定作用[34]。對于無癥狀RICT患者,經(jīng)胸超聲心動圖包括三維左室射血分數(shù)和整體縱向應(yīng)變(GLS),是評估心功能不全的首選方法;對于左室射血分數(shù)偏低患者,采用GLS確定是否存在無癥狀心肌損害尤為重要[32]。當(dāng)經(jīng)胸超聲心動圖圖像質(zhì)量不佳時,可考慮添加造影劑或使用磁共振成像等方法來監(jiān)測左心室大小和功能[35]。多門電路探測掃描和單光子發(fā)射計算機斷層掃描等方法一般不作為心臟的一線成像手段[35]。

4 小結(jié)與展望

盡管放療技術(shù)的進步顯著降低了心臟輻射劑量,但放療后心血管不良反應(yīng)仍嚴重影響著胸部惡性腫瘤患者生存質(zhì)量。由于RICT潛伏期長,臨床上亟需制定出早期診斷和有效防治的策略。由于心臟組織微血管網(wǎng)絡(luò)豐富且對輻射耐受性較差,微血管損傷在RICT發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,探究其損傷機制或許可以成為RICT防治的一個重要突破口。目前對于放療引起的心臟微血管損傷機制的研究大多基于動物實驗,臨床數(shù)據(jù)的獲取應(yīng)是未來研究的主要方向。目前的研究多集中于氧化應(yīng)激、DNA損傷、線粒體功能障礙、炎性反應(yīng),而表觀遺傳調(diào)控、蛋白翻譯后修飾和代謝產(chǎn)物變化等同樣值得深入研究。此外,低劑量輻射的長期效應(yīng)也應(yīng)成為未來研究重點。