非布司他聯(lián)合塞來昔布治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性評(píng)價(jià)

彭周瑩

（長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎因原發(fā)性痛風(fēng)引起。痛風(fēng)患者體內(nèi)嘌呤代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致尿酸堆積無法及時(shí)排出，形成尿酸鹽結(jié)晶[1]，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨和骨質(zhì)位置出現(xiàn)病損及炎癥反應(yīng)，引起晶體性關(guān)節(jié)病。臨床在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)，需要對(duì)尿酸鹽結(jié)晶進(jìn)行溶解，并控制炎癥反應(yīng)[2]。在血尿酸抑制類藥物中，別嘌醇屬于應(yīng)用較多的藥物，但其與相關(guān)酶的親和性不理想，需要大劑量重復(fù)用藥，會(huì)增加患者的腎臟負(fù)擔(dān)。近年來，臨床上出現(xiàn)了非布司他這種新型的黃嘌呤氧化酶（XOD）抑制劑，其穩(wěn)定性好，可與黃嘌呤脫氫酶相結(jié)合，阻止黃嘌呤代謝為血尿酸。但此藥對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療效果有限，整體療效不理想，因此考慮通過聯(lián)合用藥的方式在改善機(jī)體血尿酸的同時(shí)控制炎癥，減輕關(guān)節(jié)癥狀[3]。塞來昔布作為一種抗炎藥物，能夠有效控制炎癥，但其對(duì)血尿酸的改善效果不理想，因此可將其與非布司他聯(lián)用，以進(jìn)一步提升痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的治療效果[4]。本文就非布司他聯(lián)合塞來昔布治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性進(jìn)行探討分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2021 年1 月至2022 年10 月收治的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者110 例，通過隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組（n=55）、觀察組（n=55）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；存在關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、腫脹、疼痛等癥狀[6]；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶異常[7]；精神尚可，可配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究中所用藥物過敏；合并消化道潰瘍、凝血功能異常；存在肝腎功能異常；合并精神疾病，無法配合治療，或中途退出本研究。對(duì)照組中，男性和女性分別有30 例、25 例；年齡最小的30 歲，最大的70 歲，平均年齡（50.12±4.34）歲；其中，合并糖尿病20 例，合并冠心病19 例，合并高血壓16 例。觀察組中，男性和女性分別有31 例、24 例；年齡最小的31 歲，最大的70 歲，平均年齡（50.67±4.25）歲；其中，合并糖尿病21 例，合并冠心病18 例，合并高血壓16 例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。

1.2 方法

對(duì)照組使用非布司他治療，口服，40 mg/ 次，1次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用塞來昔布治療，口服，200 mg/ 次，1 次/d。兩組均持續(xù)治療4 周，期間做好飲食控制，減少嘌呤含量高食物的攝入量。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

（1）比較兩組治療后的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限評(píng)分、關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分及關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分，其中關(guān)節(jié)活動(dòng)受限評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分的分值均為0 ～3 分，評(píng)分越高說明關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、腫脹越嚴(yán)重；關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分的分值為0 ～10 分，評(píng)分越高說明關(guān)節(jié)疼痛越嚴(yán)重。（2）比較兩組的臨床療效，以顯效、有效、無效進(jìn)行評(píng)估。顯效：治療后經(jīng)彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)滑膜周圍血流信號(hào)明顯改善，單鈉尿酸鹽結(jié)晶溶解程度高[8]；有效：治療后經(jīng)彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)滑膜周圍血流信號(hào)有所改善，單鈉尿酸鹽結(jié)晶有一定溶解；無效：治療后經(jīng)彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)滑膜周圍血流信號(hào)無改善，單鈉尿酸鹽結(jié)晶未溶解?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。（3）比較兩組治療前后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血清尿酸（SUA）、XOD 和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）。（4）比較兩組治療前后的炎性指標(biāo)，包括C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）。（5）記錄兩組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括頭痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率并進(jìn)行組間比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后關(guān)節(jié)活動(dòng)受限評(píng)分、關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分及關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分的對(duì)比

治療后， 觀察組的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限評(píng)分為（1.23±0.33）分，關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分為（3.93±0.45）分，關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分為（1.16±0.23）分；對(duì)照組的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限評(píng)分為（1.98±0.74）分，關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分為（6.65±0.84）分，關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分為（1.53±0.43）分。治療后，觀察組的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限評(píng)分、關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分和關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，P＜0.05。

2.2 兩組臨床療效的對(duì)比

治療后，觀察組中治療顯效26 例、有效26 例、無效3 例，治療總有效率為94.55%（52/55）；對(duì)照組中治療顯效23 例、有效22 例、無效10 例，治療總有效率為81.82%（45/55）。觀察組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的對(duì)比

治療前，觀察組的SUA 水平為（586.18±64.20）μmol/L，XOD 水 平 為（55.64±3.46）ng/mL，sICAM-1 水 平 為（200.98±54.91）ng/mL ； 對(duì) 照組 的SUA 水 平 為（596.16±64.22）μmol/L，XOD水 平 為（55.56±3.48）ng/mL，sICAM-1 水 平 為（201.02±54.84）ng/mL。 治 療 前， 兩 組 的SUA、XOD、sICAM-1 水平對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。治 療 后， 觀 察 組 的SUA 水 平 為（354.82±43.62）μmol/L，XOD 水 平 為（32.23±3.02）ng/mL，sICAM-1 水 平 為（116.43±14.45）ng/mL ； 對(duì) 照組 的SUA 水 平 為（403.45±57.75）μmol/L，XOD水 平 為（41.11±3.97）ng/mL，sICAM-1 水 平 為（143.11±17.56）ng/mL。治療后，觀察組的SUA、XOD、sICAM-1 水平均顯著低于對(duì)照組，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后炎性指標(biāo)的對(duì)比

治療前，觀察組的CRP 水平為（22.85±1.33）mg/L，TNF-α 水 平 為（41.96±4.37）ng/L，IL-1β 水 平為（790.80±43.20）ng/L；對(duì) 照 組 的CRP 水 平 為（22.87±1.31）mg/L，TNF-α 水平為（41.98±4.34）ng/L，IL-1β 水平為（790.82±43.18）ng/L。治療前，兩組的CRP、TNF-α、IL-1β 水平對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。治療后，觀察組的CRP 水平為（6.69±1.48）mg/L，TNF-α 水 平 為（14.88±1.68）ng/L，IL-1β 水 平為（328.69±18.23）ng/L；對(duì) 照 組 的CRP 水 平 為（14.32±1.33）mg/L，TNF-α 水平為（24.23±1.53）ng/L，IL-1β 水平為（430.34±20.18）ng/L。治療后。觀察組的CRP、TNF-α、IL-1β 水平均顯著低于對(duì)照組，P＜0.05。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比

治療期間，觀察組中出現(xiàn)頭痛1 例、胃腸道反應(yīng)1 例、肝功能異常1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.45%（3/55）；對(duì)照組中出現(xiàn)頭痛1 例、胃腸道反應(yīng)1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.64%（2/55）。治療期間，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。

3 討論

痛風(fēng)是因嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄減少而導(dǎo)致的一種全身性疾病，以高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，如不及時(shí)進(jìn)行治療，可導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于痛風(fēng)的一種并發(fā)癥，其發(fā)生與尿酸鹽在人體關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨、骨質(zhì)和其他組織中沉積存在密切的聯(lián)系。在高尿酸血癥狀態(tài)下，滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨會(huì)釋放大量的尿酸鈉，被關(guān)節(jié)液中的白細(xì)胞吞噬[9]，釋放大量的蛋白酶和炎性因子，使關(guān)節(jié)中的白細(xì)胞數(shù)量增多，而為了更好地清除尿酸鹽結(jié)晶，白細(xì)胞會(huì)釋放出酶和炎性成分，形成惡性循環(huán)，持續(xù)出現(xiàn)急性炎癥[10]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者以發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛為主要臨床表現(xiàn)，給其日常生活帶來了較大的影響，需及時(shí)予以治療，控制疾病的進(jìn)展。臨床上在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)，不僅要有效控制尿酸水平，還要減輕關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，溶解尿酸鹽結(jié)晶，其中采用聯(lián)合用藥手段治療效果較為理想[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限評(píng)分、關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分和關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，P＜0.05 ；治療后，觀察組的SUA、XOD、sICAM-1、CRP、TNF-α、IL-1β水平均顯著低于對(duì)照組，P＜0.05 ；治療期間，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。提示非布司他聯(lián)合塞來昔布治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性均較高。分析原因在于，非布司他可對(duì)血清中的XOD 進(jìn)行抑制，拮抗關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸鹽的沉積，避免XOD 轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，無法與黃嘌呤發(fā)生催化作用，進(jìn)而導(dǎo)致血尿酸合成減少，有效降低血尿酸水平[13-15]。非布司他口服后起效快，在短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)揮作用，可用于痛風(fēng)的長(zhǎng)期治療。同時(shí)，此藥不會(huì)對(duì)其他參與嘌呤和嘧啶合成的代謝酶產(chǎn)生抑制作用，選擇性較好。但非布司他對(duì)炎癥的控制效果不理想，單獨(dú)使用無法有效緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。塞來昔布是一種環(huán)氧化酶-2 抑制劑，可與環(huán)氧化酶-2 特異性結(jié)合，抑制其生成。與傳統(tǒng)的環(huán)氧化酶-2 抑制劑相比，塞來昔布具有更好的選擇性，其帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，分子大，難以進(jìn)入到開口較小的環(huán)氧化酶-1 通道，不會(huì)對(duì)環(huán)氧化酶-1 產(chǎn)生較大的影響，因此其在發(fā)揮治療作用的同時(shí)不良反應(yīng)較少，安全性高。塞來昔布作為第一個(gè)經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的選擇性抑制劑，能夠充分發(fā)揮抑制環(huán)氧化酶-2 的作用，與蛋白的結(jié)合率高，具有良好的抗風(fēng)濕、抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用，將其與非布司他聯(lián)合使用，能在降低血尿酸水平的同時(shí)抑制前列腺素的合成，減輕炎癥反應(yīng)，減少痛覺銳化問題的出現(xiàn)，進(jìn)而可有效緩解疼痛。非布司他聯(lián)合塞來昔布治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎還可對(duì)XOD、sICAM-1 起到良好的控制作用，原因可能是SUA 降低后XOD 的代謝產(chǎn)物得到了一定程度的抑制[16-18]，降低了尿酸鹽在關(guān)節(jié)組織和腎臟中的沉積，同時(shí)有效減輕了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，使ICAM-1 指標(biāo)也得到有效控制。對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，非布司他具有劑量依賴性，并經(jīng)肝臟代謝，因此在用藥過程中需嚴(yán)格控制劑量，并監(jiān)測(cè)肝功能的變化，必要時(shí)可予以保肝治療。塞來昔布對(duì)環(huán)氧化酶-1 的親和性低，不易引起胃腸道不適、肝腎損傷等不良反應(yīng)，使用的安全性較高。

綜上所述，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者在非布司他治療的基礎(chǔ)上加用塞來昔布可更好地改善關(guān)節(jié)功能，提升疾病治療的有效率，降低尿酸并控制炎癥，且聯(lián)合用藥引起的不良反應(yīng)較少，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。