中藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

劉玉才,莊海濤,徐 飛,劉亞群,王永鋒

(臨沂市中心醫(yī)院·山東 臨沂 276400)

肺癌為臨床常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢,2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示,肺癌的死亡率位居所有惡性腫瘤的首位,發(fā)病率位居第二位[1]。據(jù)我國國家癌癥中心統(tǒng)計(jì),2016年我國肺癌發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤首位[2]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為肺癌的主要類型,約占肺癌的80%～85%[3]。NSCLC常用的治療方法有化療、分子靶向治療等,但存在耐藥或者基因突變陰性等治療局限性。近年來,免疫治療作為一種新型療法,在NSCLC患者的臨床治療中顯示出良好的療效,但也存在藥物副作用、腫瘤耐藥等問題[4-6]。諸多研究證明,中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抑制免疫逃逸而發(fā)揮抗NSCLC作用。本文就近年來中藥對(duì)NSCLC免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)行綜述,以期能為基礎(chǔ)研究和臨床治療提供幫助。

1 中藥調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞殺傷作用

1.1 T淋巴細(xì)胞

1.2 自然殺傷細(xì)胞

自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞是機(jī)體的重要免疫細(xì)胞,能夠非特異性地對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷。研究表明,中藥能夠提高NK細(xì)胞殺傷肺癌細(xì)胞的活性。閻學(xué)偉等[14]研究結(jié)果表明,玫瑰樹堿能顯著抑制肺癌A549、H1299細(xì)胞的增殖,同時(shí)明顯增加NK細(xì)胞脫顆粒水平,增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)NSCLC細(xì)胞的殺傷作用。王曉燕等[15]研究顯示,大黃素可通過上調(diào)NK細(xì)胞活化性,增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)肺癌A549細(xì)胞的殺傷力,從而有效抑制肺癌細(xì)胞的生長。孫御芳[16]研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)NSCLCA549、H1299、H460細(xì)胞的殺傷效應(yīng),顯著抑制腫瘤生長,其對(duì)NK細(xì)胞的免疫增強(qiáng)效應(yīng)與上調(diào)NSCLC表面配體DR5和ULBP1的表達(dá)有關(guān)。

1.3 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職的抗原呈遞免疫細(xì)胞,在抵抗惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。研究表明,肺癌患者的DC功能降低,DC比例和絕對(duì)值顯著減少[17]。近年來,有些中藥可有效促進(jìn)DC的功能,從而抑制腫瘤生長。趙元辰等[18]研究發(fā)現(xiàn),中藥肺瘤平膏能夠調(diào)節(jié)Lewis肺癌荷瘤小鼠脾臟中的DC數(shù)量,使其盡可能保持穩(wěn)定,最終調(diào)節(jié)荷瘤小鼠的免疫微環(huán)境處于平衡狀態(tài),發(fā)揮抗肺癌作用。毛維等[19]研究發(fā)現(xiàn),活血化瘀方可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路,拮抗肺癌微環(huán)境中DC2.4的形態(tài)改變和數(shù)量抑制,而發(fā)揮促DC發(fā)育成熟的作用。

2 中藥調(diào)節(jié)負(fù)性免疫細(xì)胞的作用

2.1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

2.2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是腫瘤微環(huán)境中重要細(xì)胞組成成分。TAMs可分為經(jīng)典激活的M1型和替代激活的M2型兩種巨噬細(xì)胞。在肺癌中TAMs常表現(xiàn)為M2型巨噬細(xì)胞的作用。M1型巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-12等細(xì)胞因子,抑制腫瘤生長。M2型巨噬細(xì)胞分泌表皮細(xì)胞生長因子(EGF)、TGF-β、IL-10、VEGF等細(xì)胞因子,促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[24]。M1和M2型巨噬細(xì)胞因其所受刺激因子不同可相互轉(zhuǎn)化,在肺癌早期以M1型為主,而中晚期則以M2型為主[24];因此,對(duì)于中晚期肺癌患者,激活M1型巨噬細(xì)胞功能,抑制M2型巨噬細(xì)胞功能,促進(jìn)M2型向M1型轉(zhuǎn)化,對(duì)肺癌的治療具有重要的意義。研究表明,中藥對(duì)肺癌TAMs具有調(diào)控作用,能抑制M2型巨噬細(xì)胞活性,促進(jìn)M2型向M1型轉(zhuǎn)化,從而達(dá)到抗肺癌的效應(yīng)。劉怡辰等[25]研究發(fā)現(xiàn),益氣扶正方能抑制Lewis肺癌組織中M2型TAMs表達(dá),上調(diào)M1型TAMs表達(dá),能抑制TAMs向M2型轉(zhuǎn)化,從而發(fā)揮抑制肺癌生長轉(zhuǎn)移的作用,其機(jī)制可能是通過調(diào)控信號(hào)通路CCL2/AMPK/mTOR,干預(yù)TAMs極化。王夢然等[26]研究顯示,溫下方可通過調(diào)控JAK3/STAT6/PPARγ信號(hào)通路,抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化,顯著降低M2巨噬細(xì)胞促肺癌A549細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。司海龍等[27]研究證明,肺巖寧顆粒通過干預(yù)NF-κB信號(hào)通路,調(diào)節(jié)TAMs,促進(jìn)M2向M1轉(zhuǎn)化,抑制血清中IL-10、TGF-β1、MMP-2、MMP-9水平,提升IL-12水平,發(fā)揮抑制肺癌細(xì)胞侵襲作用。

2.3 髓源性抑制細(xì)胞

髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressorcells,MDSCs)是一類來源于骨髓且發(fā)育未成熟的異質(zhì)性細(xì)胞群體。MDSCs不僅參與抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),還可分泌VEGF、MMPs、TGF-β等促血管生成因子,促進(jìn)腫瘤的血管生成,加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[28]。MDSCs可阻礙肺癌免疫治療。諸多的研究表明,中醫(yī)藥能降低MDSCs引起的免疫抑制。吳吟秋[28]研究表明,周氏固金消瘤湯在體內(nèi)可通過抑制G-MDSCs的擴(kuò)增和遷移以及腫瘤血管的生成來延緩小鼠Lewis肺癌的進(jìn)程;在體外可通過下調(diào)STAT3通路蛋白的磷酸化水平,有效抑制G-MDSCs分泌多種促進(jìn)血管生成因子(VEGF、MMMP-9)和炎癥因子(TGF-β、IL-6),從而有效的抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。朱楊壯壯等[29]研究顯示,中藥芩麻方通過下調(diào)STAT3信號(hào)通路,抑制MDSCs增殖及活化,延長肺癌荷瘤小鼠的生存期。王曉群等[30]研究表明,消巖湯能夠抑制肺癌生長,其機(jī)制與下調(diào)免疫負(fù)向調(diào)節(jié)因子IL-6、TGF-β水平,抑制MDSCs擴(kuò)增,改善免疫微環(huán)境有關(guān)。

3 中藥調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoints, ICs)是在免疫細(xì)胞上表達(dá),能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一類分子,對(duì)免疫細(xì)胞的功能發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。免疫檢查點(diǎn)分子在惡性腫瘤微環(huán)境中普遍高表達(dá),與腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)[31]。免疫檢查點(diǎn)分子主要包括:程序性死亡受體1(programmeddeath receptor1,PD-1)/程序性死亡受體配體1 (programmeddeath receptorligand1,PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等。

3.1 PD-1/PD-L1

PD-1具有負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用,PD-1主要表達(dá)在NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞以及MDSCs表面。當(dāng)PD-1與其配體PD-L1結(jié)合時(shí),T淋巴細(xì)胞活性受到抑制,導(dǎo)致T細(xì)胞發(fā)生免疫耐受,使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[32]。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合受到抑制時(shí),T淋巴細(xì)胞會(huì)恢復(fù)識(shí)別及殺死癌細(xì)胞的能力,阻止腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。因此通過阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合來增強(qiáng)T細(xì)胞功能在肺癌的免疫治療中具有重要的價(jià)值。賈方等[33]研究表明,金復(fù)康口服液能夠降低肺癌組織中的PD-1、PD-L1水平,升高血清中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12的含量,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)抗肺癌作用。史紅陽等[34]研究發(fā)現(xiàn),中藥厚樸的主要成分厚樸酚能夠下調(diào)肺癌細(xì)胞A549 PD-L1的表達(dá),抑制肺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡。梁任隆[35]研究顯示,回生口服液能夠抑制PD-1及PD-L1表達(dá),改善肺癌免疫抑制微環(huán)境,阻止肺癌細(xì)胞免疫逃逸,達(dá)到抑制肺癌增殖的作用。

3.2 CTLA-4

CTLA-4主要在活化的T淋巴細(xì)胞表面表達(dá),CTLA-4與CD28具有相同的配體B7,CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合配體B7-1和B7-2,抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖,從而下調(diào)免疫反應(yīng),降低機(jī)體抗腫瘤能力[36],CTLA-4在肺癌患者體內(nèi)常常高表達(dá)[32]。采取有效的措施阻止CTLA-4與B7結(jié)合或降低CTLA-4的表達(dá),能使T淋巴細(xì)胞更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。姜怡等[37]研究發(fā)現(xiàn),益氣養(yǎng)陰解毒方及黃芪甲苷均可下調(diào)CTLA-4表達(dá),提高抗肺癌免疫反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)CTLA-4介導(dǎo)的免疫逃逸。從而有效地發(fā)揮抗肺癌作用。

4 結(jié)語

綜上所述,中藥復(fù)方及其活性成分能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,發(fā)揮抗NSCLC的作用。其機(jī)制包括:(1)增強(qiáng)輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞的免疫監(jiān)視與殺瘤作用;(2)降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、PD-1/PD-L1、CTLA-4等的免疫抑制作用;(3)調(diào)節(jié)Th1/Th2漂移,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸等。目前中藥調(diào)節(jié)NSCLC免疫功能的基礎(chǔ)研究雖然取得了一定的進(jìn)展,但由于中藥抗腫瘤具有多層次、多途徑、多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn),對(duì)于其抗NSCLC免疫機(jī)制研究多局限于某一方面,仍缺乏有關(guān)中藥抗NSCLC的內(nèi)在分子機(jī)制及靶點(diǎn)的深入研究。因此,今后應(yīng)需進(jìn)一步闡明中藥抗NSCLC免疫調(diào)控作用的分子機(jī)制,為其治療NSCLC提供理論依據(jù)。