基于數(shù)據(jù)挖掘金陵醫(yī)派治療頭痛的用藥規(guī)律

高澤洪,趙 峰,虞鶴鳴

(南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院腦病科·江蘇 南京 210000)

頭痛是臨床常見病。現(xiàn)代醫(yī)學中的高血壓性頭痛、偏頭痛、血管緊張性頭痛、叢集性頭痛及外傷、感染等原因所致的頭痛均屬中醫(yī)“頭痛”范疇。中醫(yī)認為外感頭痛的主要病因病機是六淫外邪上犯清空;內(nèi)傷頭痛的主要病因病機包括情志不暢、勞倦體虛、飲食不節(jié)、跌撲損傷等因素導致肝陽上擾,痰瘀痹阻腦絡以及精氣虧虛導致腦脈失養(yǎng)兩大方面[1]。

金陵醫(yī)派是清末民初南京地區(qū)醫(yī)家在從事醫(yī)學活動過程中產(chǎn)生的地域性中醫(yī)流派[2]。隨著近年來《張簡齋醫(yī)案》《張簡齋醫(yī)學研究》《金陵醫(yī)派叢書》等金陵醫(yī)派書籍的整理刊印,關于金陵醫(yī)派的研究日益增多。金陵醫(yī)家治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤有成效,論治頭痛的學術思想,值得后世學習和借鑒。

現(xiàn)有研究認為數(shù)據(jù)挖掘技術能有力推動醫(yī)藥研究的規(guī)范化進程[3]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5),以《張簡齋醫(yī)案》《張簡齋醫(yī)學研究》《金陵醫(yī)派叢書》為本,挖掘金陵醫(yī)派奠基人張簡齋及其第一代嫡傳弟子傅宗翰、謝昌仁及汪六皆治療頭痛的用藥規(guī)律,進而總結金陵醫(yī)家治療頭痛的學術思想,為當代臨床應用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 所有處方來自于《張簡齋醫(yī)案》[4]《張簡齋醫(yī)學研究》[5]及《金陵醫(yī)派叢書》中《中醫(yī)大家傅宗翰》[6]《中醫(yī)大家謝昌仁》[7]中關于頭痛的初診處方。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化 所選處方中涉及的中藥名稱及性味歸經(jīng),參照2020版《中國藥典》[8]及《中藥大辭典》[9]進行統(tǒng)一處理,以確保分析結果的準確性。如明天麻統(tǒng)一為天麻,苓神統(tǒng)一為茯神等。若為同煎的丸散,則將涉及藥物拆分錄入,如二至丸拆為女貞子與旱蓮草。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與核對 在中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)中錄入金陵醫(yī)家治療頭痛處方。錄入完成后再由一名高級職稱中醫(yī)師進行校對,以確保數(shù)據(jù)的準確性及可靠性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 通過平臺數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中“方劑分析”模塊(采用Apriori關聯(lián)規(guī)則),對錄入的處方進行中藥頻次統(tǒng)計及組方規(guī)律的數(shù)據(jù)分析,挖掘藥物核心組合及新處方。

2 結果

2.1 用藥頻次 篩選出金陵醫(yī)家治療頭痛的66 首處方中,總計有159 味藥物,其中高頻藥物(頻數(shù)≥10)29 味,由高到低分別為白芍、甘草、法半夏、茯神、蒺藜、陳皮、菊花、天麻、當歸、防風、茯苓、桑寄生、桑葉、黃芩、橘絡、赤芍、桔梗、白薇、石斛、羌活、生地黃、川芎、枳殼、桑枝、懷牛膝、牡蠣、葛根、神曲、熟地黃。

2.2 性味歸經(jīng) 在篩選出的藥物中,藥性分布按出現(xiàn)頻次由高到低為寒、溫、平、涼、熱,對應的比重分別為32.25%、30.26%、29.18%、4.77%、0.54%;藥味分布由高到低為甘、苦、辛、酸、咸、澀,對應的比重分別為34.4%、31.68%、23.11%、6.12%、3.81%、0.88%;共涉及 12 經(jīng),頻次居前6 位的由高到低是肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng),出現(xiàn)頻次遠高于所涉及的另外六經(jīng)。

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 基于平臺中“組方規(guī)律”模塊,將支持度個數(shù)設置為16(藥物組合至少在16 個處方中出現(xiàn)),置信度設為≥0.90(當出現(xiàn)“→”左側藥物時,出現(xiàn)右側藥物的概率≥0.90),以此挖掘高頻藥物組合。按照藥物組合出現(xiàn)的頻次由上至下排序,得到頻次至少在16以上的藥物組合39 對,涉及11 味中藥,分別為白芍-茯神、甘草-白芍、甘草-茯神、法半夏-陳皮、法半夏-甘草、當歸-白芍、白芍-天麻、白芍-蒺藜、菊花-天麻、甘草-白芍-茯神、當歸-茯神、白芍-桑寄生、菊花-蒺藜、法半夏-蒺藜、甘草-當歸、陳皮-甘草、甘草-桑寄生、白芍-菊花、法半夏-白芍、桑寄生-茯神、天麻-蒺藜、甘草-白芍-桑寄生、當歸-白芍-茯神、白芍-桑寄生-茯神、甘草-天麻、甘草-蒺藜、菊花-茯神、天麻-茯神、法半夏-茯神、法半夏-茯苓、甘草-桑寄生-茯神、當歸-天麻、茯神-蒺藜、法半夏-陳皮-甘草、白芍-菊花-天麻、白芍-菊花-茯神、白芍-天麻-茯神、菊花-天麻-蒺藜、甘草-白芍-桑寄生-茯神。

規(guī)定置信度≥0.90進行藥物規(guī)則分析,得出關聯(lián)規(guī)則8條,分別為“茯神→白芍”、“桑寄生→白芍”、“甘草,茯神→白芍”、“甘草,桑寄生→白芍”、“菊花,茯神→白芍”、“天麻,茯神→白芍”、“桑寄生,茯神→白芍、甘草”,“桑寄生,茯神→白芍”。

同時利用該模塊的“網(wǎng)絡展示”功能進行可視化展示,以直觀展現(xiàn)藥物組合間關聯(lián)規(guī)則的關系,見圖1。

圖1 藥物間關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析 在數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)的“新方分析”模塊中,以改進的互信關系為基礎,將相關度設置為6,懲罰度設置為2,基于復雜系統(tǒng)熵聚類,挖掘出新方藥物核心組合8 個。進而運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法,在核心藥物組合的基礎上演化出4 個潛在新處方,分別為:①白芍、白薇、石斛、茯苓;②連翹、鉤藤、決明子、石決明、瓜蔞;③神曲、赤芍、麥芽、大豆黃卷、澤瀉;④菊花、蒺藜、天麻、生姜、桂枝。

3 討論

通過對金陵醫(yī)家治療頭痛的66首處方的數(shù)據(jù)挖掘,歸納出常用藥物29 味,常用藥對39 對,演化產(chǎn)生8 個核心藥物組合,最終得到4 個新處方。

3.1 用藥頻次及藥物關聯(lián)規(guī)則分析

本次數(shù)據(jù)挖掘研究發(fā)現(xiàn)金陵醫(yī)家治療頭痛使用頻次相對較高的藥物有天麻、菊花、蒺藜、當歸、白芍、防風、茯神、法半夏、陳皮、甘草等。天麻是定頭痛要藥,李東垣言:“足太陰痰厥頭痛……眼黑頭眩,風虛內(nèi)作,非天麻不能除”;《本草匯言》言天麻:“主頭風,頭痛,頭暈虛?！磺兄酗L,風痰”[10];在一項天麻治療原發(fā)性頭痛的研究中發(fā)現(xiàn),天麻中的活性小分子可通過多通路改善頭痛癥狀[11]。菊花可清肝火、平肝陽,《神農(nóng)本草經(jīng)》即對菊花治療頭痛有所記載[12];菊花按產(chǎn)地分為滁菊、亳菊、杭菊等。金陵醫(yī)家常用滁菊,滁菊平肝之力更優(yōu);天麻、滁菊為張簡齋臨證常用藥對,與《審視瑤函》中天麻湯、桑丹杞菊丸方義相似,均有散風清熱平肝之意,用以治療肝陽上亢所致頭痛[13]。蒺藜專入肝經(jīng),平抑肝陽;《素問·至真要大論》言“諸風掉眩,皆屬于肝”,無論眩暈或是頭痛均與肝風上攻關系密切[14];蒺藜的使用體現(xiàn)了金陵醫(yī)家善用疏肝潤絡法治療頭痛;現(xiàn)代研究也表明蒺藜有較好的腦保護作用[15]。當歸、白芍為補血要藥,是常用藥對;王飛峰等[16]通過以當歸、白芍為君藥的當歸芍藥散的一項臨床研究證實該藥可明顯緩解頻發(fā)性緊張性頭痛患者的頭痛及精神癥狀。茯神為寧心安神之品,現(xiàn)代中醫(yī)對于頭痛治療的研究及臨床應用多由肝風立論;鄒孟城先生言“驚雖屬肝,然心有主持則不驚矣”,認為見肝之病,需防母病及子,以養(yǎng)心神[17];金陵醫(yī)家治療頭痛多配伍寧心安神之茯神即合此意。法半夏與陳皮為常用藥對,可燥濕化痰;半夏白術天麻湯是治療痰濁頭痛的代表方,方中半夏、天麻為君,陳皮為佐,共奏化痰息風之效;原發(fā)性頭痛是半夏白術天麻湯的主要適用病種之一[18]。防風則是治療外感頭痛的常用藥,《本草經(jīng)疏》稱其為“治風通用”之品[19];無論是荊防敗毒散、羌活勝濕湯、防風通圣散抑或是玉屏風散均見其蹤影;楊波等[20]進行的一項小鼠實驗表明防風具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用。甘草配伍應用廣泛,在中藥方劑配伍中使用頻率最高[21];甘草主要功效包括緩急止痛、調(diào)和諸藥;《要藥分劑》言甘草“借其甘味以止痛”,芍藥甘草湯即借甘草緩急止痛[22];甘草配伍芍藥以緩急止痛的用法為臨床常用,藥代動力學研究表明,甘草可有效促進機體對芍藥苷的吸收[23];甘草所謂調(diào)和,一方面指其平和中焦脾胃之功,金陵醫(yī)家處方用藥處處顧及脾胃[24],甘草調(diào)和之功正當所用;另一方面指其對藥性的調(diào)和,《本草匯言》[25]言“寒熱相雜之藥,必用甘草以和其性”;藥理研究表明甘草在不同配伍應用中可通過不同的作用機制發(fā)揮相應功效[21],如在芍藥甘草湯治療頭痛的臨床應用中,甘草與芍藥合用可顯著增強其松弛平滑肌、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜的作用[22]。以上常用藥的使用反映出金陵醫(yī)家治療頭痛用藥整體平和,尤擅血虛頭痛及肝陽頭痛的治療,善用補血柔肝之法的同時,重視顧護脾胃。

3.2 性味歸經(jīng)分析

本次研究所納入的處方中藥物藥性寒、溫兩性占比過半,寒、溫兩性各自所占比重差距不大。在藥性上未出現(xiàn)顯著優(yōu)勢類別的原因和頭痛分外感和內(nèi)傷兩型有關,且外感和內(nèi)傷兩型中又會涉及到風寒、風熱、風濕、肝陽、痰濁、血虛、腎虛、瘀血等不同病因病機,故而藥性以寒溫為主的同時,寒溫之間卻差距不大。熱性藥的比重最小,若是肝陽頭痛,肝陽日久本會耗傷腎陰,證候轉歸為腎虛頭痛,再偏用熱性藥,適得其反。熱性藥僅在風寒頭痛的治療中有所涉及。

所納入藥物的藥味以甘、苦、辛三味為主。甘味藥能補、能和、能緩;典型甘味藥如甘草,正是金陵醫(yī)家治療頭痛處方中使用頻次最高的藥物之一?？辔端幠苄?泄的含義廣泛,可指通泄、降泄或清泄;《素問·六元正紀大論》言:“歲宜咸以耎之,而調(diào)其上,甚則以苦發(fā)之,以酸收之,而安其下,甚則以苦泄之”,結合少陰司天的運氣特點,此處所謂“泄”有清泄、泄火之意[26];苦又能燥濕,早在《素問·藏氣法時論》即載:“脾苦濕,急食苦以燥之?！笨辔端幵谔禎犷^痛、肝陽頭痛及外感頭痛中多有應用。孫坤坤等[27]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)辛味藥入肝經(jīng)為多;辛味藥入肝經(jīng),條達肝氣,清肝熱,平肝陽。本次研究所納入的藥物歸經(jīng)恰以入肝經(jīng)者為著。所納藥物歸經(jīng)居次者為脾經(jīng),與金陵醫(yī)家在外感內(nèi)傷疾病治療中注意顧護脾胃,善用和中健脾之法相呼應。

本次研究從性味歸經(jīng)的角度,揭示了金陵醫(yī)派醫(yī)家診治頭痛辨證細膩,善用和中健脾之法,注重建中為先。

3.3 藥物的聚類分析

本研究得到的治療頭痛的4 個新處方中,處方1中所含白芍與白薇、石斛的配伍能夠斂陰平肝,輔以茯苓寧心安神,適用于陰虛血虛之頭痛;處方2以平肝清熱為主,適用于肝火熾盛所致頭目脹痛;處方3中赤芍長于散瘀、清泄肝火,神曲、麥芽體現(xiàn)處方中兼顧脾胃的金陵醫(yī)家特色治療思路,大豆黃卷及澤瀉于處方中發(fā)揮利濕之功,瘀血頭痛兼脾濕者,可以此處方為主要組成;處方4中菊花、蒺藜、天麻3味共奏平肝潛陽息風之功,后兩味姜桂同用,適用于肝陽頭痛伴嘔吐、吐涎沫者。本次研究中得出的新方中,有一些藥物,雖本非金陵醫(yī)家治療頭痛所使用的高頻藥物,但仍被提取出來;體現(xiàn)了中醫(yī)傳承輔助平臺在在提取高頻次高相關藥對組合的同時,還能提取低頻次高相關的藥物組合[28]。

4 總結

本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)對金陵醫(yī)派醫(yī)家治療頭痛處方進行了數(shù)據(jù)挖掘,分析了金陵醫(yī)派醫(yī)家治療頭痛的用藥及組方規(guī)律,揭示了金陵醫(yī)派醫(yī)家診治頭痛辨證細膩,善用補血柔肝法、疏肝潤絡法,注重建中為先的學術特色。本次研究在豐富金陵醫(yī)派內(nèi)涵的同時,也為治療不同分型頭痛的新藥開發(fā)提供思路。