調(diào)中保元湯加味聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療兒童特發(fā)性矮小癥33 例

史 航,劉雙軍,許照潔

(杭州市西湖區(qū)蔣村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心·浙江 杭州 310030)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科·浙江 杭州 310003)

矮小癥是臨床較為常見的兒童疾病,不僅影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育,也不利于精神心理發(fā)育和社會(huì)功能[1]。目前,其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,與營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)激素缺乏、內(nèi)分泌異常、遺傳、染色體異常、性早熟等多種因素有關(guān)[2]。特發(fā)性矮小癥(ISS)為矮小癥的類型之一,是不伴有潛在病理狀態(tài),排除器質(zhì)性、遺傳性等因素的生長(zhǎng)發(fā)育緩慢,以身材矮小為主要特征[3]。ISS迄今病因未明確,臨床無特效療法,常用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療,有一定的效果[4-5]。中醫(yī)藥將ISS納入“五遲”病范疇進(jìn)行辨證論治,實(shí)施個(gè)體化治療方案,副作用少,價(jià)格便宜。具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[6-7],認(rèn)為其主要病因病機(jī)是先天稟賦不足和后天失于調(diào)養(yǎng),病多屬虛,脾弱腎虛是病之根本。調(diào)中保元湯為著名骨傷科專家、石氏傷科第4代傳人石仰山教授臨床治療陳傷、勞損的祖?zhèn)黩?yàn)方,主要作用為益氣健脾、補(bǔ)腎壯骨。研究顯示調(diào)中保元湯具有提高老年患者骨密度水平,對(duì)抗老年性骨質(zhì)疏松的藥理作用[8]。本研究采用調(diào)中保元湯加味聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥患兒33例,并進(jìn)行了對(duì)比觀察,獲得較好效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年7月—2022年4月杭州市西湖區(qū)蔣村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心收治的ISS兒童66 例,按隨機(jī)原則分成觀察組與對(duì)照組。觀察組33 例患兒中,男性19例,女性14例;年齡6～13歲,平均(9.94±1.82)歲;身高92～127 cm,平均(109.93±12.03)cm;骨齡6～12.5歲,平均(8.53±1.74)歲。對(duì)照組33 例患兒中男性20 例,女性13 例;年齡7～14 歲,平均(9.89±1.81)歲;身高93～126 cm,平均(109.77±12.01)cm;骨齡6.5～12歲,平均(8.57±1.77)歲。2組患兒基線資料分布均衡,同質(zhì)可比(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷參照《兒科學(xué)(第2版)》[9]標(biāo)準(zhǔn):1)身高低于同年齡、同性別正常均值的2SD 以上(依據(jù)2005年全國身高標(biāo)準(zhǔn)),兒童智力正常;2)出生時(shí)身長(zhǎng)和體質(zhì)量均正常;3)身高生長(zhǎng)速率<5 cm/年;4)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn),峰值≥10μg/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合ISS的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡6～14歲;患兒家屬簽屬知情同意書,且本研究符合相關(guān)倫理學(xué)要求,已獲批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)有家族遺傳性疾病、染色體異常的患兒;2)有先天性疾病的患兒;3)存在下丘腦-垂體、內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)等疾病患兒;4)伴原發(fā)性精神疾病及智力發(fā)育低下的患兒;5)合并性早熟或者Turner綜合征的患兒;6)有宮內(nèi)窒息史或早產(chǎn)患兒;7)有骨科手術(shù)史患兒;8)由遺傳或器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的矮小癥患兒;9)骨骺已閉合患兒;10)合并肝腎等臟器嚴(yán)重功能不全患兒;11)入組前12周內(nèi)給予生長(zhǎng)因子藥物治療的患兒;12)對(duì)本研究受試藥物過敏的患兒;13)不能配合治療并完成相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)患兒。

2 方法

2.1 治療方法 基礎(chǔ)治療:2 組患兒均參照《矮身材兒童診治指南》[10]予常規(guī)干預(yù)措施,如飲食營(yíng)養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、睡眠指導(dǎo)等。對(duì)照組患兒給予注射用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):S10980101),每次使用劑量為0.15 IU/kg,每日睡前1 h 皮下注射1 次,治療時(shí)間6 個(gè)月。觀察組:于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥調(diào)中保元湯加味治療,方劑由黨參5～10 g、黃芪6～12 g、白術(shù)5～10 g、熟地黃5～10 g、山藥6～12 g、山茱萸4～9 g、續(xù)斷5～10 g、補(bǔ)骨脂5～10 g、枸杞子5～9 g、炙龜版5～9 g、鹿角膠5～9 g、陳皮2～5 g、茯苓5～10 g、牡丹皮5～10 g、澤瀉6～12 g、炙甘草2～5 g組成,每日1劑,由杭州市西湖區(qū)蔣村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心藥房代煎,常規(guī)水煎2次,取汁150 mL,均分,早晚各1 次溫服,連續(xù)服用6個(gè)月。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:月平均身高增長(zhǎng)≥0.7 cm;有效:月平均身高增長(zhǎng)0.5～0.7 cm;無效:月平均身高增長(zhǎng)不足0.5 cm。

2.3 觀察指標(biāo) 1)2 組ISS患兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo):分別于治療前及治療6個(gè)月后由同一組醫(yī)師檢測(cè)身高、生長(zhǎng)速度(GV)(GP圖譜法)。2)2 組患兒不良反應(yīng): 記錄治療過程中不良反應(yīng)(包括暫時(shí)性空腹血糖值增高、甲狀腺功能障礙、膝部疼痛)發(fā)生情況。

3 結(jié)果

3.1 2 組患兒療效比較 見表1。

表1 2 組患兒療效比較[例(%)]

3.2 2 組患兒治療前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較 見表2。

表2 2 組患兒治療前后身高、GV比較

3.3 2 組患兒不良反應(yīng)比較 見表3。

表3 2 組患兒不良反應(yīng)比較[例(%)]

4 討論

特發(fā)性矮小癥(ISS)是兒科臨床常見病,主要表現(xiàn)身材矮小,生長(zhǎng)遲緩,其發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步明確。若不給予積極治療,一旦骨骺閉合, 身高生長(zhǎng)就會(huì)停止,從而影響兒童正常生活及社交,易引發(fā)患兒自卑、焦慮、抑郁等心理障礙[10-11]。重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)是西醫(yī)臨床治療ISS兒童的常用藥物,屬于外源性生長(zhǎng)激素,具有與人體內(nèi)源生長(zhǎng)激素同等的作用,通過直接作用于核酸代謝,活化基因合成性的蛋白質(zhì),促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝,以彌補(bǔ)生長(zhǎng)激素,誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞由靜止期轉(zhuǎn)向增殖期,促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖,使落后的骨齡向正常骨齡靠近,有利于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育[12-14]。然而,醫(yī)界對(duì)其安全性一直存在爭(zhēng)議,可能會(huì)產(chǎn)生血糖紊亂、甲狀腺功能異常、關(guān)節(jié)疼痛、渾身乏力等不良后果,甚至?xí)贵w內(nèi)形成生長(zhǎng)激素抗體,提高罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)等[15-16],同時(shí),該藥的高昂費(fèi)用也限制了臨床應(yīng)用。

中醫(yī)將本病納入“五遲”“五軟”范疇,病因病機(jī)主要為先天稟賦不足,后天失于調(diào)養(yǎng),氣血虛弱,精髓不充,筋骨失于滋養(yǎng)而致生長(zhǎng)發(fā)育障礙。腎為先天之本,生命之根,藏精主骨生髓,有助于骨骼生長(zhǎng),誠如《醫(yī)宗金鑒·幼科心法要訣·五遲》指出:“小兒五遲之證,多因父母氣血虛弱,先天有虧,致兒生下筋骨軟弱,行步艱難,齒不速長(zhǎng),坐不能穩(wěn),要皆腎氣不足之故?！逼⑹呛筇熘?主四肢肌肉,為氣血生化之源,小兒生長(zhǎng)發(fā)育所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都有賴于脾運(yùn)化的水谷精微充養(yǎng)。脾腎的功能正常對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童尤為重要。小兒臟腑嬌嫩,形氣未充,氣血津液依賴脾腎兩臟合力輸送轉(zhuǎn)換,用于滋養(yǎng)四肢、肌肉、骨骼等。若小兒腎氣薄弱,精髓不充,則骨之生長(zhǎng)緩慢,以致身材矮小;“脾常不足”,脾虛生化乏源,以致氣血不足、五臟因而失養(yǎng),故見四肢萎軟,手足失用,肌肉松弛無力,影響機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育。因此,治療應(yīng)以益腎健脾為主要治則。 調(diào)中保元湯加味方中以補(bǔ)骨脂、熟地黃、山藥、山茱萸、枸杞子、炙龜板、續(xù)斷保腎元,補(bǔ)益肝腎、填精益髓、健筋壯骨;黃芪、黨參、山藥、茯苓、陳皮調(diào)中,益氣健脾,開啟中州,以助氣血生化,推動(dòng)氣血運(yùn)行;鹿角膠益精養(yǎng)血、溫補(bǔ)肝腎;澤瀉、茯苓合用可利濕而泄腎濁,并能緩解補(bǔ)骨脂、熟地黃、山藥、山茱萸、枸杞子、炙龜板之滋膩;牡丹皮功效為清泄虛熱,亦制山茱萸等藥的溫澀之性;炙甘草調(diào)和諸藥。全方可調(diào)中保元,脾腎共養(yǎng),補(bǔ)先天,養(yǎng)后天,以使氣血精津化生有源,筋骨得以充養(yǎng),以助患兒生長(zhǎng)發(fā)育。

本組研究結(jié)果顯示,觀察組的總有效率(81.8%)較對(duì)照組(63.6%)顯著提高(P<0.05);治療后2 組患兒的身高明顯增加,生長(zhǎng)速度加快(P<0.05),且觀察組效果明顯好于對(duì)照組(P<0.05);觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(12.1%)相比對(duì)照組(39.4%)明顯降低(P<0.05)。表明采用調(diào)中保元湯加味聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療ISS較單純生長(zhǎng)激素治療臨床療效更顯著,并可降低西藥產(chǎn)生的不良反應(yīng),安全性好。本次研究存在療程相對(duì)較短,納入的樣本量較少,并且無中長(zhǎng)期療效的隨訪觀察,今后需擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照研究,為臨床提供更全面的依據(jù)。