芪芍抗纖方聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎肝硬化患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)及TGF-β、TIMP-1的影響

杜 倩,陳 靚,吳春明,林 軍,陳 劍,葉小丹,劉三海

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中醫(yī)院·浙江 溫州 325000)

慢性乙型肝炎(CHB)屬全球性傳染病,在我國屬常見病、多發(fā)病,1992年進(jìn)行的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國HBsAg陽性率為9.75%,隨著我國乙肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃,CHB流行率顯著下降,目前約為5%～6%[1]。在我國CHB是肝硬化的主要誘因,每年約有2%的CHB患者發(fā)展成肝硬化[2]。肝纖維化屬于組織病理學(xué)概念,是肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段,也是影響慢性肝病患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)[3]。目前對于肝纖維化現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)除病因防治外尚無特效藥物,中醫(yī)藥治療成為逆轉(zhuǎn)肝纖維化和抗纖維化研究的熱點和突破點;中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化有明顯的優(yōu)勢[4]。中醫(yī)認(rèn)為乙肝肝纖維化總屬正虛邪實證,肝脾腎虧虛、濕熱、肝郁、痰濕、血瘀等因素相互作用而形成的復(fù)雜病變[5]?；谏鲜稣J(rèn)識,筆者自擬芪芍抗纖方聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝硬化患者,觀察對患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)和血清TGF-β、TIMP-1 水平的影響,報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年 6月—2022年6 月本院收治的慢性乙肝肝硬化患者90 例,隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組;恩替卡韋治療對照組45 例,男性28 例,女性17 例;年齡43～75 歲,平均(64.41±6.48) 歲;乙型肝炎病程5～20 年,平均(9.52±3.64)年;Child-Pugh 分級[6]A 級32 例,B 級13 例。恩替卡韋聯(lián)合中藥芪芍抗纖方治療觀察組45 例,男性30例,女性15 例;年齡41～73 歲,平均(62.85±6.28) 歲;乙性肝炎病6.5～18 年,平均(9.18±3.72)年;Child-Pugh 分級 A 級31 例,B 級14 例。2 組患者一般資料差異不顯著(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乙型肝炎診斷依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年版) 》[7],肝硬化診斷依據(jù)《肝硬化診治指南》[6];中醫(yī)診斷及辨證依據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),乙肝病程≥5 年;2)年齡40～75 歲;3)患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)其他原因?qū)е碌母斡不颊?2)合并其他類型肝炎者;3)Child-Pugh 分級為C 級者;4)腎功能不全者;5)入組前1 個月接受相關(guān)治療者;6)合并惡性腫瘤者;7)合并血液、免疫。內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;8)存在藥物使用禁忌癥者;9)妊娠、哺乳期女性。

2 方法

2.1 治療方法 2 組患者均口服恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán),批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20100019,規(guī)格:0.5 mg×28 片)0.5 mg,日1 次,療程3 個月;囑患者注意勞逸結(jié)合,避免過勞,進(jìn)食高熱量、高蛋白、高維生素食物,禁用肝損傷藥物。觀察組加用中藥芪芍抗纖方水煎服,方由黃芪20 g,白芍15 g,柴胡15 g,丹參12 g,姜黃15 g,莪術(shù)12 g,虎杖15 g,五味子12 g,鱉甲15 g,當(dāng)歸 12 g,甘草10 g,濕熱明顯者加茵陳、青蒿;脾虛明顯者可加白術(shù)、茯苓;痰濕明顯加半夏、陳皮;氣滯明顯加郁金、枳殼;血瘀重者加紅花、桃仁、三七;每日1 劑,水煎取汁約300 mL,分2 次溫服,療程3 個月。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 肝功能指標(biāo) 治療前及治療3 個月后全自動生化分析儀檢測血清ALT、AST、TBil水平。

2.2.2 肝纖四項 治療前及治療3 個月后全自動生化分析儀檢測血清HA(透明質(zhì)酸)、PCⅢ(Ⅲ型前膠原)、LN(層粘連蛋白)、IV-C(IV 型膠原)。

2.2.3 血清TGF-β、TIMP-1檢測 治療前及治療3 個月后ELISA法檢測血清TGF-β、TIMP-1,試劑盒購自武漢博士德生物公司。

3 結(jié)果

3.1 2 組患者治療前和治療3 個月肝功指標(biāo)比較 見表1。

表1 2 組患者治療前和治療3 個月肝功指標(biāo)比較

3.2 2 組患者治療前和治療3 個月肝纖維化指標(biāo)比較 見表2。

表2 2 組患者治療前和治療3 個月肝纖四項比較

3.3 2 組患者治療前和治療3 個月血清TGF-β、TIMP-1檢測結(jié)果 見表3。

表3 2 組患者治療前和治療3 個月血清TGF-β、TIMP-1比較

4 討論

乙型肝炎患者因病毒侵襲導(dǎo)致肝細(xì)胞大量破壞,釋放纖維化因子如TGF-β、TIMP-1等,ECM 產(chǎn)生沉積,在炎癥的反復(fù)刺激下,肝組織發(fā)生纖維化,導(dǎo)致肝結(jié)構(gòu)異常,形成假小葉。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療較為局限,主要通過抑制乙肝病毒的復(fù)制阻止肝組織炎性反應(yīng),延緩肝硬化進(jìn)展,改善預(yù)后。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物,是目前臨床抗乙肝病毒的一線用藥,能夠抑制 HBV多聚酶的所有活性,包括啟動、 mRNA 逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、 HBV-DNA 正鏈合成,阻斷病毒的裝配與延伸,抑制其復(fù)制,達(dá)到抗病毒目的;對慢性乙肝肝硬化患者的肝功能及肝硬化程有一定的改善效果[9-10];但因療程漫長,會產(chǎn)生毒副反應(yīng)和耐藥性,影響患者的依從性。近年中醫(yī)藥關(guān)于肝纖維化治療的研究有顯著進(jìn)展,優(yōu)勢凸顯,中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化成為臨床常選模式[11]。

乙肝肝硬化屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“黃疸”“癥瘕”“積聚”等范疇,認(rèn)為機(jī)體正氣不足,感受疫癘之邪,疫毒留居肝臟,影響肝之疏泄、藏血功能,肝氣郁滯,影響氣血運(yùn)行則見脅痛;肝病傳脾,影響脾之運(yùn)化,則濕邪困脾;肝郁化熱,濕熱熏蒸肝膽,灼傷陰津,則致肝腎陰虛;其病機(jī)以肝脾腎氣血陰陽虧虛為本,疫毒、濕熱、痰濕、瘀血為標(biāo);各種因素(虛、熱、濕、毒、瘀)相互作用,虛實夾雜,相互影響,常兼夾為病,治療當(dāng)疏肝、健脾、清熱、化濕、化瘀、滋陰等法靈活應(yīng)用。芪芍抗纖方選用黃芪補(bǔ)益正氣、健脾;黃芪甲苷可減少氧化應(yīng)激,降低羥脯氨酸含量,通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad 信號通路抗肝纖維化[12]。白芍?jǐn)筷幦岣勿B(yǎng)血;白芍總苷通過降低肝星狀細(xì)胞分泌HA、PCIII并促進(jìn)其凋亡發(fā)揮抗CCl4致肝纖維化作用[13]。柴胡疏肝解郁,升舉清陽;柴胡皂苷 d可抑制肝細(xì)胞焦亡,減輕氧化損傷,控制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) 過程,抗肝纖維化[14]。丹參祛瘀生新不傷正,通行血脈;所含丹參酮類和丹酚酸類等多種成分,通過多種途徑、多個靶點發(fā)揮抗肝纖維化作用[15]。姜黃歸肝脾經(jīng),行氣活血止痛;姜黃素可通過上調(diào)肝組織 Nrf2 /HO-1 通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有效緩解肝纖維化,抑制肝纖維化進(jìn)展[16]。莪術(shù)破血消瘀、消癥化積、行氣止痛;莪術(shù)及其有效成分可有效改善肝功能、改善實驗性肝纖維化[17]?；⒄惹鍩崂麧?、散瘀止痛;虎杖苷可降低CCl4致肝損傷大鼠血清ALT水平,降低肝細(xì)胞TGF-β1表達(dá),具有良好的抗肝纖維化效果[18]。五味子補(bǔ)腎益氣生津,具有明顯的保肝作用[19],五味子乙素能有效改善肝功能和減少膠原沉積,抑制TGF-β誘導(dǎo)的HSC活化,延緩肝纖維化進(jìn)展[20]。鱉甲軟堅散結(jié)、滋陰清熱;當(dāng)歸養(yǎng)血祛瘀,與黃芪配伍益氣化瘀,可抑制 HSCs 活化,抑制肝內(nèi)膠原蛋白的合成或堆積,抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化應(yīng)激損傷,發(fā)揮治療肝纖維化作用[21]。甘草補(bǔ)脾益氣、解毒和藥,黃芪、甘草相配為黃芪湯(《太平惠民和劑局方》),可顯著改善乙肝肝硬化代償期肝組織病理變化,改善肝功能,減輕肝細(xì)胞壞死,逆轉(zhuǎn)早期肝硬化[22]。本文觀察結(jié)果可見,加用芪芍抗纖方治療的觀察組患者肝功能指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)改善均較單用恩替卡韋對照組顯著(P<0.05或P<0.01)。

目前,TGF-β1是最為有效的促肝纖維化因子之一,參與 ECM 的生成和降解,通過活化HSCs促進(jìn)肝纖維化,調(diào)控TGF-β1 的表達(dá)是抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[23]。TIMP-1與慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化程度密切相關(guān),可抑制 MMPs和其酶原活性,阻止ECM降解,抑制肝星狀細(xì)胞凋亡,在纖維化肝組織高表達(dá),是評價肝纖維化的有效指標(biāo)[24]。本文結(jié)果顯示芪芍抗纖方可明顯降低乙肝肝硬化患者血清TGF-β1和TIMP水平。

綜上,芪芍抗纖方聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化可提高肝功能改善和抗肝纖維化效果,降低TGF-β1和TIMP水平。