奧氮平與艾司西酞普蘭聯(lián)用治療難治性抑郁癥的Meta分析

李可心,閆晨爽,張 園,張志鵬

(湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院,湖北 咸寧 437100)

隨著人類生活壓力的增加,抑郁癥作為一種精神疾病,發(fā)病率增長(zhǎng)飛快,其中難治性抑郁癥(treatment resistant depression,TRD)的占比可達(dá)20%～30%,該類患者的治療是現(xiàn)階段精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所面臨的重要難題[1]。對(duì)于TRD治療,臨床主要采取以下治療策略:優(yōu)化原則、轉(zhuǎn)換策略、聯(lián)合用藥和增效治療,以及合并非藥物治療等[2]。醫(yī)生提出艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平可對(duì)TRD的治療產(chǎn)生可觀的效果,為進(jìn)一步驗(yàn)證此觀點(diǎn),本研究對(duì)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,采用Meta分析的方法,對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,為TRD的藥物治療提供臨床應(yīng)用依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等。中文檢索詞為“難治性抑郁癥”“艾司西酞普蘭”“奧氮平”,英文檢索詞為“Depressive Disorder,Treatment Resistant”“Escitalopram”“Olanzapine”;同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索,檢索的時(shí)限均設(shè)定為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2023年1月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),語種限定為中文與英文;

(2)研究人群:難治性抑郁癥患者,均符合漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(HAMD-17)≥17分,年齡、性別不限;

(3)干預(yù)措施:所有患者都常規(guī)應(yīng)用艾司西酞普蘭,試驗(yàn)組患者在常規(guī)應(yīng)用艾司西酞普蘭的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用奧氮平。

(4)結(jié)局指標(biāo):主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括HAMD-17、治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率3個(gè)指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)結(jié)果未完全統(tǒng)計(jì)或者相關(guān)資料不全的文獻(xiàn);

(2)研究中的干預(yù)措施包含了其他非藥物治療,如心理治療、電休克治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等;

(3)研究類型非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),如病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、橫截面研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等;

(4)TRD的引起是由于其他軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;

(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選

通過Endnote X9軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。2名人員依照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的初步篩選,對(duì)于意見不一致的文獻(xiàn),則由第3名人員在全文閱讀后決定納入還是排除。

1.5 數(shù)據(jù)提取

對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行題目、作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)的信息提取。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具,從7個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚的評(píng)估,分別為:隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、研究結(jié)果選擇性報(bào)告與否、其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)來源[3]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.4軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均差(mean difference,MD)分析效應(yīng)量[4],二分類變量使用比值比(odds ratio,OR)分析效應(yīng)量[5],置信區(qū)間均設(shè)置為95%CI,通過I2及P值分析異質(zhì)性。當(dāng)P≥0.1且I2≤50%時(shí),提示文獻(xiàn)在該指標(biāo)的異質(zhì)性較低,采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;當(dāng)P<0.1且I2>50%,提示文獻(xiàn)在該指標(biāo)的異質(zhì)性較高,使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略,對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館檢索后,初步納入文獻(xiàn)125篇,使用EndNote X9軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)后,文獻(xiàn)數(shù)量為46,通過閱讀題目、摘要、全文篩查后,最終納入21篇[6-26]文獻(xiàn),均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1,所納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量研究

納入研究的21篇文獻(xiàn)中,有7篇[6,11,12,14,17,18,23]文獻(xiàn)采用了隨機(jī)方法對(duì)患者進(jìn)行分組,標(biāo)記為“低風(fēng)險(xiǎn)”,有1篇[26]文獻(xiàn)報(bào)道說以入院先后順序確定分組,標(biāo)記為“高風(fēng)險(xiǎn)”,其余未說明文獻(xiàn)標(biāo)記為“不清楚”;所有研究都沒有提及具體的分配隱藏方案及盲法;總體數(shù)據(jù)完整性較好,不存在對(duì)結(jié)果的選擇性報(bào)告;其他偏倚情況未知。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條狀圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HAMD-17總分

共有17篇[6-11,13-15,17-22,25,26]文獻(xiàn)報(bào)道了HAMD-17評(píng)分,分析顯示異質(zhì)性較低(P=0.01,I2=48%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組總分低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.88,95%CI:-3.17～-2.58,P<0.00001),見圖3。

圖3 HAMD-17評(píng)分的Meta分析森林圖

2.3.2 治療有效率

共有16篇[6,9,10,12-22,24,26]文獻(xiàn)報(bào)道了治療有效率,各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(P=0.68,I2=0%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的治療有效率明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.15,95%CI:2.42～4.09,P<0.00001),見圖4。

圖4 治療有效率的Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

共有10篇[7,9,11-13,17,21-23,25]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生,分析顯示結(jié)果之間具有同質(zhì)性(P=0.73,I2=0%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析,試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.01,95%CI:0.71～1.44,P=0.95),見圖5。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

2.4.1 HAMD-17評(píng)分

漏斗圖顯示有個(gè)別點(diǎn)落在95%置信區(qū)間外,提示存在較小的異質(zhì)性,各項(xiàng)研究在漏斗圖中的分布基本對(duì)稱,提示研究沒有發(fā)表偏倚或其他偏倚,見圖6。

圖6 HAMD-17評(píng)分比較的漏斗圖

2.4.2 治療有效率

漏斗圖顯示點(diǎn)基本落在95%置信區(qū)間內(nèi),提示不存在異質(zhì)性,各項(xiàng)研究在漏斗圖中分布不對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚或其他偏倚,見圖7。

圖7 治療有效率比較的漏斗圖

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

漏斗圖顯示所有點(diǎn)均落在95%置信區(qū)間內(nèi),提示不存在異質(zhì)性,各項(xiàng)研究在漏斗圖中分布不對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚或其他偏倚,見圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率比較的漏斗圖

3 討 論

TRD的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為是由于患者體內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素減少?，F(xiàn)階段的主流臨床治療策略是采取提高突觸間隙中5-羥色胺和去甲腎上腺素的濃度。艾司西酞普蘭廣泛應(yīng)用于我國(guó)TRD的臨床治療中,且艾司西酞普蘭已納入國(guó)家集采藥物名單中,這無疑提高了艾司西酞普蘭的使用率。艾司西酞普蘭作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,通過降低5-羥色胺被突觸間隙中的神經(jīng)元再次攝取利用,提升了突觸間隙的5-羥色胺濃度,從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用,改善了抑郁癥患者認(rèn)知功能下降、情緒不穩(wěn)定的癥狀。奧氮平雖然不是治療抑郁癥的藥物,但是其作為非典型的抗精神藥物,可以激動(dòng)5-羥色胺受體,增加5-羥色胺的分泌,側(cè)面實(shí)現(xiàn)抗抑郁的治療效果,同時(shí)可以改善TRD患者合并出現(xiàn)焦慮的癥狀,已成為國(guó)內(nèi)外抑郁癥臨床治療的協(xié)同藥物之一。奧氮平與艾司西酞普蘭聯(lián)合應(yīng)用,不僅可以加強(qiáng)抗抑郁作用,同時(shí)還可以改善患者焦慮、提升睡眠質(zhì)量。

本研究通過對(duì)納入研究的21篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)奧氮平與艾司西酞普蘭聯(lián)合應(yīng)用后HAMD-17評(píng)分會(huì)比單獨(dú)使用艾司西酞普蘭更低,治療有效率提高明顯,這兩項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在不良反應(yīng)發(fā)生率的分析中,奧氮平與艾司西酞普蘭聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用艾司西酞普蘭相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究通過對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后,得到了一些具有參考意義的結(jié)果,但也不可否認(rèn),仍舊存在一些局限性:第一,納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高,部分文獻(xiàn)沒有對(duì)于步驟中是否采取了盲法進(jìn)行說明,這也會(huì)對(duì)Meta分析的結(jié)果造成偏倚;第二,對(duì)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索后發(fā)現(xiàn),國(guó)外在應(yīng)用藥物治療手段的同時(shí),會(huì)聯(lián)合使用非藥物手段,例如電驚厥治療[27]、經(jīng)顱磁刺激[28]等,為了專注探討藥物治療,聯(lián)合使用非藥物手段的文獻(xiàn)并未納入其中,這對(duì)于結(jié)果分析也產(chǎn)生了局限性。

綜上所述,相比于單獨(dú)使用艾司西酞普蘭,聯(lián)合使用奧氮平可以提高TRD的治療有效率,完善治療手段,提供藥物使用依據(jù)。考慮到本研究的一些局限性,確切結(jié)論仍需要獲得更多的高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù),考慮更多樣化的治療手段來進(jìn)一步證實(shí)。