“乳必寧顆?！敝委熑橄僭錾Y50 例臨床研究

張嚴(yán)鋒 季佳文 楊海霞 劉 岳 季 艷 施玲玲 邱祖萍

（南通市通州區(qū)中醫(yī)院，江蘇南通 226300）

乳腺增生癥（hyperplasia of mammary glands，HMG）是由于女性乳腺在正常發(fā)育和退化過(guò)程中發(fā)生失常，導(dǎo)致乳腺細(xì)胞良性過(guò)度增殖而引起的一種疾病[1]。該疾病為乳腺導(dǎo)管和乳腺小葉發(fā)生結(jié)構(gòu)退行性變化和結(jié)締組織進(jìn)行性增生，臨床表現(xiàn)為乳腺腫塊和疼痛。HMG多發(fā)生于25～45歲的中青年女性，約占女性乳房疾病總數(shù)的75%，是目前臨床上較為常見(jiàn)的一類乳房疾病[2]。最新病理學(xué)研究顯示，乳腺非典型增生已經(jīng)被認(rèn)為是乳腺癌的癌前病變，成為影響女性身體健康的嚴(yán)重問(wèn)題之一[1]。HMG的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要依靠藥物和手術(shù)，藥物治療主要是使用激素抑制劑，這類藥物雖療效確切，但存在停藥后易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)多等問(wèn)題[3]。HMG可歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇，其基本病機(jī)是氣滯痰凝、血瘀結(jié)聚，可治以理氣化痰、化瘀散結(jié)。“乳必寧顆?！睘槟贤ㄊ型ㄖ輩^(qū)中醫(yī)院院內(nèi)制劑，具有疏肝理氣、化痰軟堅(jiān)、消瘰散結(jié)之功，臨床用于治療HMG獲效較好。本研究觀察了乳必寧顆粒對(duì)HMG患者乳房腫塊大小、疼痛程度以及血清雌激素水平等的影響，并與使用西藥枸櫞酸他莫昔芬片治療的對(duì)照組進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2021年7月至2022年7月在南通市通州區(qū)中醫(yī)院就診的HMG患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組50例。治療組平均年齡（35.74±5.13）歲，平均病程（3.42±0.84）年；對(duì)照組平均年齡（36.32±5.84）歲，平均病程（3.26±0.75）年。2組患者年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南通市通州區(qū)中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021004）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《乳腺增生癥診治專家共識(shí)》[1]中HMG的診斷標(biāo)準(zhǔn)。乳腺疼痛：真性乳腺疼痛，多為周期性乳腺疼痛，疼痛程度輕重各異，常伴有影像學(xué)上結(jié)節(jié)或囊腫樣改變；乳腺腫塊或囊腫：雙側(cè)多發(fā)，亦可單發(fā)，腫塊呈結(jié)節(jié)狀、片塊狀或顆粒狀，質(zhì)地較軟，亦可表現(xiàn)為硬韌，生長(zhǎng)緩慢，其性狀可隨月經(jīng)周期發(fā)生變化，可伴有乳腺疼痛。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)外科學(xué)》[4]中HMG肝郁痰凝證和沖任失調(diào)證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。（1）肝郁痰凝證：多見(jiàn)于青壯年婦女，乳房腫塊，質(zhì)韌不堅(jiān)，脹痛或刺痛，隨喜怒消長(zhǎng)；伴有胸悶脅脹，善郁易怒，失眠多夢(mèng)，心煩口苦；舌淡紅，苔薄黃，脈弦滑。（2）沖任失調(diào)證：多見(jiàn)于中年婦女，乳房腫塊月經(jīng)前加重，月經(jīng)后緩減；乳房疼痛較輕或無(wú)疼痛；伴有腰酸乏力，神疲倦怠，月經(jīng)失調(diào)，量少色淡，或閉經(jīng)；舌淡，苔白，脈沉細(xì)。由臨床經(jīng)驗(yàn)較為豐富的副主任中醫(yī)師及以上職稱醫(yī)師綜合判定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合HMG的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～51 歲；月經(jīng)周期規(guī)律，月經(jīng)量正常；近半個(gè)月內(nèi)未服用其他藥物；同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 哺乳期或妊娠期女性；乳腺惡性腫瘤患者；合并造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或肝、腎、心等重要臟器疾病者；對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予枸櫞酸他莫昔芬片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H332021472，規(guī)格10 mg/片）口服，1片/次，2次/d。

2.2 治療組 予乳必寧顆粒（南通市通州區(qū)中醫(yī)院，蘇藥制字Z04002092，規(guī)格10 g×12袋）沖服，1袋/次，3次/d。藥物組成：炒柴胡、當(dāng)歸、白芍、天冬、生牡蠣、浙貝母、夏枯草、土鱉蟲(chóng)、八月札。

2組療程均為2個(gè)月，治療結(jié)束后停藥，停藥1個(gè)月后隨訪。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 乳房疼痛程度評(píng)分 分別于治療前后及隨訪時(shí)采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[5]對(duì)2組患者的乳房疼痛程度進(jìn)行評(píng)分，按照0～10分進(jìn)行評(píng)級(jí)，0分為無(wú)痛，10分為嚴(yán)重疼痛。

3.1.2 乳房腫塊大小 分別于治療前后及隨訪時(shí)采用日本日立超聲彩超（型號(hào)：ARIETTA 60）測(cè)量2 組患者乳房腫塊三維徑線并計(jì)算體積（體積計(jì)算公式V＝0.523abc，其中a、b、c分別代表腫塊的3 個(gè)徑線）[6]。

3.1.3 血清雌激素水平 分別于治療前后及隨訪時(shí)抽取2組患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心取血清，采用γ-放射免疫計(jì)數(shù)器（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)：CC-1200）測(cè)算2組患者血清孕酮（P）、雌二醇（E2）和泌乳素（PRL）水平。

3.1.4 不良反應(yīng) 記錄2組患者治療及隨訪期間有無(wú)出現(xiàn)惡心嘔吐、陰道出血、外陰瘙癢、泛發(fā)皮疹等與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中HMG療效判定標(biāo)準(zhǔn)擬定。治愈：乳房腫塊消失，疼痛消失。顯效：乳房腫塊最大直徑縮小＞1/2，疼痛消失。有效：乳房腫塊最大直徑縮?。?/2，但乳房疼痛減輕不明顯；或乳房腫塊最大直徑縮小≤1/2，乳房疼痛減輕。無(wú)效：乳房腫塊不縮小或增大變硬，或單純?nèi)榉刻弁淳徑?。總有效率?）＝[（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究所有計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示，其中單向有序列聯(lián)表采用秩和檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis單因素ANOVA），雙向無(wú)序列聯(lián)表和配對(duì)四格表采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后及隨訪時(shí)乳房疼痛VAS評(píng)分比較 治療前2組患者乳房疼痛VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后及隨訪時(shí)2組患者乳房疼痛VAS評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），隨訪時(shí)評(píng)分均明顯低于治療后（P＜0.05）；治療后2組患者VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），隨訪時(shí)治療組VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后及隨訪時(shí)乳房疼痛VAS評(píng)分比較（） 單位：分

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后及隨訪時(shí)乳房疼痛VAS評(píng)分比較（） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療后比較，#P＜0.05。

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3.4.2 2組患者治療前后及隨訪時(shí)乳房腫塊大小比較 治療前2組患者乳房腫塊大小比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后及隨訪時(shí)2組患者乳房腫塊均較治療前明顯縮?。≒＜0.05），隨訪時(shí)均明顯小于治療后（P＜0.05）；治療后及隨訪時(shí)治療組乳房腫塊均明顯小于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后及隨訪時(shí)乳房腫塊大小比較（） 單位：cm3

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后及隨訪時(shí)乳房腫塊大小比較（） 單位：cm3

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療后比較，#P＜0.05。

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3.4.3 2組患者治療前后及隨訪時(shí)血清雌激素水平比較 治療前2組患者血清E2、P、PRL水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后及隨訪時(shí)2組患者上述指標(biāo)組內(nèi)及組間比較結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后及隨訪時(shí)血清E2、P、PRL水平比較（）

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后及隨訪時(shí)血清E2、P、PRL水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療后比較，#P＜0.05。

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3.4.4 2組患者臨床療效比較 治療后治療組臨床總有效率為96.00%，明顯高于對(duì)照組的82.00%（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者臨床療效比較

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3 例、陰道出血1 例、皮疹1 例，對(duì)照組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2 例、陰道出血1 例、外陰瘙癢1 例，2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

HMG的臨床癥狀主要表現(xiàn)為乳房疼痛和腫塊，發(fā)病具有明顯的周期性，與月經(jīng)周期及情緒變化等因素有關(guān)。HMG的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其病因主要為內(nèi)分泌功能紊亂，即由下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌功能紊亂導(dǎo)致的激素水平紊亂，最終導(dǎo)致乳腺結(jié)構(gòu)異常[8-9]。HMG發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理表現(xiàn)存在個(gè)體化差異，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。但由于乳腺增生反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致部分乳腺組織纖維化從而形成乳腺腫物，存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，屬于乳腺癌癌前病變，故應(yīng)積極治療。他莫昔芬為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可減少雌激素對(duì)乳腺的刺激，從而可減輕HMG臨床癥狀[10]，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)他莫昔芬片可以作為治療乳腺疼痛的二線藥物[11]，但是長(zhǎng)期用藥易出現(xiàn)不同程度的頭痛、胃腸道反應(yīng)等，患者耐受性差，難達(dá)預(yù)期療效[3]。

HMG可歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇，陳實(shí)功在《外科正宗》中指出本病多由“思慮傷脾，惱怒傷肝，郁結(jié)而成也”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HMG的形成主要由于情志不暢，肝氣郁結(jié)于乳絡(luò)，導(dǎo)致乳絡(luò)阻塞不通，不通則痛，而肝氣郁久化熱，熱灼津液，煉津?yàn)樘?，氣滯痰凝血瘀，最終形成乳房腫塊。臨床治療本病應(yīng)以理氣化痰、化瘀散結(jié)為主?！吨嗅t(yī)外科學(xué)》將乳癖分為肝郁痰凝及沖任失調(diào)二證[4]，乳必寧顆粒對(duì)此兩種證型均有不錯(cuò)的治療效果。沈沖等[12]也初步驗(yàn)證了乳必寧顆粒治療本病的臨床有效性。乳必寧顆粒方中炒柴胡、當(dāng)歸、白芍養(yǎng)肝體而柔肝用；天冬、浙貝母、生牡蠣化痰軟堅(jiān)；夏枯草清肝火、消瘰疬；八月札疏肝和胃、理氣止痛、消瘰疬；土鱉蟲(chóng)活血散瘀消癥。諸藥合用，共奏疏肝理氣、化痰軟堅(jiān)、消瘰散結(jié)之功。本研究結(jié)果顯示，乳必寧顆粒和枸櫞酸他莫昔芬片均可有效減輕患者乳房疼痛，縮小乳房腫塊，且隨訪時(shí)治療組乳房疼痛VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，治療后及隨訪時(shí)治療組乳房腫塊均明顯小于對(duì)照組，治療后治療組總有效率明顯高于對(duì)照組。說(shuō)明乳必寧顆粒在減輕患者乳房疼痛、縮小乳房腫塊以及提高臨床療效等方面明顯優(yōu)于枸櫞酸他莫昔芬片，且隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)患者病情得到持續(xù)改善，并未出現(xiàn)反復(fù)。

E2是生物活性最強(qiáng)的雌激素，當(dāng)其水平過(guò)度升高時(shí)，過(guò)多的E2與乳腺組織雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管及腺泡上皮細(xì)胞增生過(guò)度，細(xì)胞免疫功能降低，乳腺組織的自我修復(fù)力減弱，引起乳腺增生[13]。PRL是垂體前葉分泌的一種蛋白質(zhì)激素，主要作用為促進(jìn)乳腺生長(zhǎng)發(fā)育，其與PRL受體結(jié)合，一方面可直接導(dǎo)致乳腺增生，另一方面會(huì)導(dǎo)致E2和P水平的紊亂，E2和P水平對(duì)垂體分泌PRL有促進(jìn)作用，持續(xù)升高的雌激素會(huì)引起PRL水平增高，間接刺激乳腺組織，導(dǎo)致不良增生[14]。孕激素由黃體細(xì)胞分泌，P為人類重要的孕激素，可下調(diào)E2的激素水平。在病理狀態(tài)下，P水平的下調(diào)間接促進(jìn)了腺體增生的發(fā)生[15]。E2、PRL分泌過(guò)多和P分泌不足均與HMG的發(fā)病有關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，乳必寧顆粒和枸櫞酸他莫昔芬片均可明顯升高HMG患者血清P水平，降低血清PRL、E2水平，從而對(duì)乳腺增生有一定的抑制作用。本研究結(jié)果還顯示，治療后乳必寧顆粒對(duì)于E2、PRL、P的改善效果較枸櫞酸他莫昔芬片略差，但隨訪時(shí)治療組患者PRL水平明顯低于對(duì)照組，P水平明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明乳必寧顆粒對(duì)于HMG的治療效果更為長(zhǎng)效持久，即使停藥也能實(shí)現(xiàn)療效的穩(wěn)定和持續(xù)，而對(duì)照組患者則表現(xiàn)出停藥后指標(biāo)的反彈現(xiàn)象。我們認(rèn)為這與中藥對(duì)體質(zhì)的長(zhǎng)久調(diào)節(jié)有關(guān)，體質(zhì)是慢性病的土壤和根基，它是人體表現(xiàn)出來(lái)的一種綜合的、相對(duì)穩(wěn)定的特質(zhì)[17]，甚至能影響機(jī)體對(duì)某些疾病的易感性和病變類型的傾向性。HMG患者多屬氣機(jī)郁滯、痰濕凝滯證，乳必寧顆粒通過(guò)對(duì)機(jī)體內(nèi)部氣機(jī)、津液的調(diào)節(jié)，達(dá)到疏肝理氣、化痰軟堅(jiān)散結(jié)的效果，肝氣條達(dá)，津液得以輸布而不集聚于內(nèi)，則HMG得以有效控制。體質(zhì)的調(diào)節(jié)是較為緩慢的過(guò)程，可通過(guò)遠(yuǎn)期療效體現(xiàn)，雖然我們觀察到治療后治療組上述激素指標(biāo)對(duì)比對(duì)照組并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但由于患者的體質(zhì)在一定程度上發(fā)生了變化，即使停藥后病情仍會(huì)持續(xù)向好的方向發(fā)展，但對(duì)照組上述指標(biāo)停藥后出現(xiàn)一定程度的反彈，因此隨訪時(shí)治療組患者PRL和P水平均顯示出較對(duì)照組明顯的改善，表明乳必寧顆粒更有助于長(zhǎng)期控制乳腺增生，改善HMG患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

綜上，乳必寧顆粒治療HMG療效確切，可有效減輕患者乳房疼痛，縮小乳房腫塊，調(diào)節(jié)雌激素水平，提高臨床總有效率，在維持臨床療效及防止疾病反復(fù)方面有較好的作用，且患者無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床進(jìn)一步推廣。然而，本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，下一步我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心、大規(guī)模研究，從更深層面探討乳必寧顆粒治療HMG的療效和內(nèi)在作用機(jī)制，如通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究乳必寧顆粒起效的主要藥物以及具體活性成分、具體作用靶點(diǎn)等，并通過(guò)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察遠(yuǎn)期療效，增加對(duì)復(fù)發(fā)率的觀察，從而更好地評(píng)價(jià)其療效。