分子靶向藥物相關(guān)性脂膜炎的研究進(jìn)展

張興利 糜堅(jiān)青

脂膜炎是一種累及皮下脂肪的異質(zhì)性炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性,可發(fā)生在感染、藥物、慢性炎癥性疾病、惡性腫瘤等情況下[1]。發(fā)病年齡和性別偏好因潛在病因而異。許多患者脂膜炎的潛在原因無法確定,常被認(rèn)為是特發(fā)性。目前關(guān)于藥物相關(guān)性脂膜炎的資料較少,部分患者發(fā)生脂膜炎可能與酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)等分子靶向藥物有關(guān)[2-3]。隨著分子靶向藥物在個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代獲得更廣泛的應(yīng)用,及時(shí)識(shí)別藥物相關(guān)脂膜炎的臨床和組織病理學(xué)特征,將有助于以多學(xué)科方式進(jìn)行快速診斷和適當(dāng)治療。目前國內(nèi)尚未見藥物相關(guān)性脂膜炎的報(bào)道,可能與對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。

一、脂膜炎概述

脂膜炎是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的非化膿性炎癥性疾病,包括結(jié)節(jié)性紅斑、硬化性脂膜炎、感染性脂膜炎、α-抗胰蛋白酶缺乏性脂膜炎及狼瘡性脂膜炎等,其中痛性紅斑性皮下結(jié)節(jié)最為常見,可伴有皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等癥狀,常見受累部位包括四肢、軀干、腹部、臀部等。組織病理學(xué)類型按炎癥發(fā)生的主要部位可以分為小葉性脂膜炎和間隔性脂膜炎;根據(jù)是否合并血管炎,可以表現(xiàn)為小葉與間隔性脂膜炎、嗜中性粒細(xì)胞浸潤、淋巴細(xì)胞浸潤、組織細(xì)胞浸潤、脂肪壞死、核分裂異常等[4]。脂膜炎的臨床表現(xiàn)多樣,實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性,臨床易造成誤診,常需要臨床病理檢查才能作出明確的診斷并進(jìn)行適當(dāng)治療。治療因病因而異,輕癥患者可予觀察或非甾體類抗炎藥物對(duì)癥處理;重癥患者常需全身類固醇激素治療,同時(shí)還應(yīng)針對(duì)潛在病因進(jìn)行治療。

二、分子靶向藥物相關(guān)性脂膜炎

藥物相關(guān)性脂膜炎在文獻(xiàn)中描述較少,通常需根據(jù)病史和臨床特點(diǎn)確診,然而在不確定情況下需進(jìn)行組織病理檢查,其與其他形式的脂膜炎有相當(dāng)多的組織病理學(xué)重疊。需要鑒別的疾病有急性發(fā)熱性嗜中性皮病(Sweet)、皮膚白血病侵及皮下、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤等[3]。已有報(bào)道干擾素-β、肝素是少數(shù)與脂膜炎發(fā)生有關(guān)的藥物[1]。近年來,新的分子靶向藥物在臨床治療中得到越來越廣泛地應(yīng)用[5],這些藥物誘發(fā)的脂膜炎可能會(huì)越來越多地被觀察到。

1.酪氨酸激酶抑制劑(TKIs):TKIs為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物,能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化,在細(xì)胞生長、增殖、分化中具有重要作用。常用的TKIs按其作用靶點(diǎn)的不同分為Bcr-Abl 激酶抑制劑、Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑、FMS樣酪氨酸激酶(FLT3)抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑等。

(1)Bcr-Abl激酶抑制劑:目前臨床上最常用的針對(duì)Bcr-Abl激酶抑制劑包括第一代藥物伊馬替尼、第二代藥物達(dá)沙替尼和尼羅替尼以及第三代藥物博納替尼。該類TKIs主要通過抑制Bcr-Abl融合基因,從而發(fā)揮抗白血病作用,被美國食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。目前已有證據(jù)表明,該類TKIs均可能導(dǎo)致患者發(fā)生脂膜炎[3,6-11]。

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道Bcr-Abl激酶抑制劑相關(guān)性脂膜炎有10例,除1例尼羅替尼誘發(fā)的肉芽腫性脂膜炎未見具體描述外,其余9例中有6例(66.7%)是女性[2]。9例患者的皮膚表現(xiàn)最常見的是柔軟的紅斑性結(jié)節(jié),4例出現(xiàn)發(fā)熱,2例出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛。病理類型以小葉性脂膜炎多見,偶見壞疽樣膿皮病壞死性膜炎。1例49歲女性患者口服博納替尼2周后,在左手和右腳處出現(xiàn)柔軟的紅斑性結(jié)節(jié)伴發(fā)熱,組織病理檢測結(jié)果為非特異性脂膜炎[3],另1例55歲女性患者口服達(dá)沙替尼4周后,在四肢和外陰處出現(xiàn)柔軟的紅斑性結(jié)節(jié)伴發(fā)熱,組織病理檢查結(jié)果為小葉性脂膜炎[6],這2例患者繼續(xù)服用TKIs的同時(shí)予類固醇激素治療(潑尼松1 mg·kg-1·d-1,癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量,并予小劑量每日5 mg～10 mg維持)[3,6]。1例53歲男性患者口服伊馬替尼56周后在右下肢出現(xiàn)黑色結(jié)痂斑塊伴周圍紅腫,組織病理檢查結(jié)果為壞疽樣膿皮病壞死性脂膜炎,初始表現(xiàn)為右側(cè)脛骨前大面積疼痛的單個(gè)潰瘍,表面有壞死疤痕(圖1A),兩周后觀察到幾處潰瘍,伴有纖維質(zhì)床,邊緣隆起,呈紫色(圖1B),予停用伊馬替尼同時(shí)予潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1聯(lián)合環(huán)孢素4 mg·kg-1·d-1治療1月后減量,治療3周后觀察到潰瘍幾乎完全愈合(圖1C)[7]。1例64歲女性患者口服伊馬替尼20周后,在前臂和小腿處出現(xiàn)柔軟的紅斑性結(jié)節(jié)伴發(fā)熱,組織病理檢查結(jié)果為非特異性脂膜炎,予類固醇激素(甲潑尼龍每次120 mg、每日1次,好轉(zhuǎn)后逐漸減量),臨床癥狀得到有效控制[8]。1例67歲女性患者口服達(dá)沙替尼12周后出現(xiàn)柔軟的紅斑性結(jié)節(jié),組織病理檢查結(jié)果為小葉性脂膜炎,予類固醇激素治療后不敏感,最終停用TKIs[6]。1例81歲女性患者2001年11月開始口服伊馬替尼,治療3年后在下肢皮膚出現(xiàn)紅斑性結(jié)節(jié),組織病理檢查結(jié)果為中性粒細(xì)胞性脂膜炎,口服秋水仙堿(每日1 mg)后癥狀好轉(zhuǎn);2009年3月該患者因伊馬替尼導(dǎo)致心功能衰竭改用達(dá)沙替尼,幾周后在雙下肢再次出現(xiàn)紅斑性結(jié)節(jié)伴發(fā)熱、疼痛,組織病理檢查結(jié)果為中性粒細(xì)胞性脂膜炎,再次口服秋水仙堿(每日1 mg)治療后皮下結(jié)節(jié)逐漸消退,無后遺癥[9]。1例63歲男性患者口服博納替尼32周后在小腿出現(xiàn)柔軟的紅斑性結(jié)節(jié)伴關(guān)節(jié)痛,先后予甲潑尼龍、秋水仙堿治療后癥狀反復(fù),最后停用TKIs,并且加用腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑依那西普每周2次、每次50 mg皮下注射,2周后改為每周1次、每次50 mg維持,最終患者癥狀完全消失[10]。1例48歲女性患者口服博納替尼1周后,在四肢及軀干處皮膚出現(xiàn)柔軟的紅斑性結(jié)節(jié)伴關(guān)節(jié)痛、寒戰(zhàn)[11];另1例68歲男性患者口服尼羅替尼8周后,在四肢出現(xiàn)皮下彌漫性紅斑伴瘙癢,組織病理檢查結(jié)果均為中性粒細(xì)胞性脂膜炎[12];這2例患者均拒絕繼續(xù)服用TKIs,停藥后未予其他藥物治療,脂膜炎癥狀自行緩解[11-12]。

圖1 1例53歲男性患者口服伊馬替尼后右下肢發(fā)生壞疽樣膿皮病壞死性脂膜炎

(2)BTK抑制劑:伊布替尼是一種口服BTK抑制劑,在多種B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤中有顯著活性。FDA批準(zhǔn)其用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)、Waldenstr?m巨球蛋白血癥(WM)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD),其不良事件通常包括皮疹、腹瀉、感染、疲勞、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、高血壓和中性粒細(xì)胞減少[13]。1級(jí)和2級(jí)皮疹較常見,但通常為自限性。已有報(bào)道使用伊布替尼治療的患者出現(xiàn)脂膜炎[14-17],病變多為紅斑性結(jié)節(jié)伴疼痛,主要累及下肢,組織病理檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)小葉性和(或)間隔性脂膜炎,混合炎癥細(xì)胞浸潤和不同程度的白細(xì)胞破壞[14]。Hammel等[15]報(bào)道了1例75歲男性CLL患者,口服伊布替尼治療12月后在大腿處出現(xiàn)多發(fā)皮下結(jié)節(jié)并覆有瘀斑(圖2),組織病理檢查結(jié)果為小葉性脂膜炎伴急、慢性炎細(xì)胞浸潤并累及間隔。BTK抑制劑相關(guān)脂膜炎對(duì)全身使用類固醇激素反應(yīng)良好,但部分患者停用激素后癥狀反復(fù),需小劑量維持[14]。也有觀察發(fā)現(xiàn)使用非甾體類抗炎藥物可減輕癥狀[14-15],對(duì)于不能耐受類固醇激素的患者單獨(dú)停用伊布替尼后病灶可迅速消退,但重新口服伊布替尼后病灶可再次出現(xiàn)[14]。對(duì)更嚴(yán)重的患者可能需要多藥聯(lián)合方案(如類固醇激素、布洛芬、羥氯喹等),若控制不佳最終需停用伊布替尼[15-16]。然而,并非所有伊布替尼相關(guān)脂膜炎都需干預(yù)。Stewart等[17]觀察到1例CLL患者服用伊布替尼1月后出現(xiàn)下肢皮疹,組織病理檢查結(jié)果證實(shí)為小葉性脂膜炎,繼續(xù)口服原劑量伊布替尼,未予其他干預(yù),在隨后6個(gè)月中患者皮疹自行消退,這提示伊布替尼相關(guān)脂膜炎有時(shí)可呈自限性。

圖2 1例75歲男性CLL患者口服伊布替尼后大腿處出現(xiàn)/發(fā)生小葉性脂膜炎

(3)FLT3抑制劑:急性髓系白血病(AML)是一種惡性血液腫瘤,其特征是骨髓原始細(xì)胞大量增殖,正常造血功能受到抑制。FLT3是AML中最常見的突變基因之一,發(fā)生率約30%,FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3-ITD)突變提示預(yù)后不良。Varadarajan等[18]報(bào)道了1例40歲女性患者診斷為細(xì)胞遺傳學(xué)正常的AML合并FLT3-ITD突變,使用FLT3抑制劑吉列替尼治療后骨髓原始細(xì)胞從80%降到10%;患者用藥2個(gè)月后背部和下肢出現(xiàn)多發(fā)紅色皮下結(jié)節(jié)伴壓痛,皮膚組織病理檢查結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞為主的小葉性脂膜炎,予潑尼松每日60 mg逐漸減量的方案治療后皮疹好轉(zhuǎn)。FLT3抑制劑治療在臨床上已變得越來越普遍,臨床醫(yī)師應(yīng)意識(shí)到FLT3抑制劑在治療期間可能產(chǎn)生中性粒細(xì)胞性皮膚病,需對(duì)這類藥物反應(yīng)或疾病本身進(jìn)展所致的表現(xiàn)等進(jìn)行鑒別。

TKIs相關(guān)性脂膜炎的機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為的可能機(jī)制如下:①文獻(xiàn)中描述的患者多表現(xiàn)出類似于結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚表現(xiàn),因此有學(xué)者認(rèn)為TKIs相關(guān)的脂膜炎可能代表一種涉及免疫復(fù)合物沉積的延遲型超敏反應(yīng)[3]。②也有學(xué)者認(rèn)為可能與TKIs的全身炎癥反應(yīng)有關(guān),這可解釋部分患者伴有的發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)[19]。③TKIs誘導(dǎo)脂膜炎的潛在發(fā)病機(jī)制也被認(rèn)為與針對(duì)一種新半抗原表位的適應(yīng)性免疫反應(yīng)有關(guān)[20]。靶向藥物結(jié)合的多肽通過主要組織相容性復(fù)合物提呈給宿主免疫細(xì)胞,導(dǎo)致T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)。TKIs在治療劑量下結(jié)合廣泛的細(xì)胞激酶,包括誘導(dǎo)性T細(xì)胞激酶,并可能通過誘導(dǎo)性T細(xì)胞激酶的抑制作用調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫,從而促進(jìn)脂膜炎的形成[21]。

2.DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)抑制劑:DNMT抑制劑通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,減少DNA的甲基化,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及防止耐藥的發(fā)生。作為DNMT抑制劑的代表藥物,阿扎胞苷和地西他濱被FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS),其與下一代DNMT抑制劑 (如瓜地西他濱)在復(fù)發(fā)難治性AML中顯示了較好的臨床應(yīng)用前景。該類藥物可能發(fā)生多種皮膚毒性,如注射部位局部反應(yīng)、瘀斑、水腫、血腫、瘙癢、壞疽性膿皮病、中性粒細(xì)胞汗腺炎等[22]。Coleman等[23]報(bào)道了2例AML患者,他們分別在使用阿扎胞苷和瓜地西他濱治療期間出現(xiàn)了小葉性中性粒細(xì)胞性脂膜炎的臨床和組織病理學(xué)表現(xiàn),予類固醇激素治療后均取得良好的療效。運(yùn)用阿扎胞苷治療MDS患者時(shí)也出現(xiàn)了類似的皮膚改變,予類固醇激素治療后可有效減輕患者的全身癥狀[24]。

3.免疫檢查點(diǎn)(ICP)抑制劑:ICP抑制劑是基于腫瘤的免疫逃逸機(jī)制而研發(fā)的一種新型腫瘤免疫治療單克隆抗體藥物。根據(jù)作用靶點(diǎn)不同主要分為程序性死亡受體(PD)-1抑制劑、程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4抑制劑等。該類藥物可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性,但也可能引起免疫相關(guān)不良事件,其中皮膚毒性最常見,可能表現(xiàn)為白癜風(fēng)樣和各種炎癥性皮疹。最近有報(bào)道稱結(jié)節(jié)性紅斑樣脂膜炎是一種罕見的與ICP抑制劑相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)[25]。1例接受帕博利珠單抗治療2個(gè)療程的黑色素瘤患者出現(xiàn)前臂廣泛的皮下硬化斑塊和結(jié)節(jié),伴非對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎和高熱。切除的前臂病變組織病理檢查結(jié)果顯示為非干酪樣肉芽腫性小葉性膜炎,經(jīng)全身類固醇激素(潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1)治療后癥狀消失[25]。另見報(bào)道1例黑色素瘤患者予2個(gè)療程帕博利珠單抗治療后,出現(xiàn)左側(cè)陰囊腫大,腫塊組織病理檢查結(jié)果符合脂肪壞死和脂膜炎,隨后患者很快進(jìn)展為脂代謝異常[26]。雖然這些反應(yīng)的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但結(jié)節(jié)樣肉芽腫反應(yīng)的特征是Th1激活和釋放IL-2和干擾素γ[27]。因此,在免疫治療過程中其發(fā)生可能歸因于T細(xì)胞反應(yīng)的增強(qiáng)。

三、小結(jié)

近年來,隨著對(duì)血液系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制的研究不斷加深,新型分子靶向藥物得到越來越多地開發(fā)和應(yīng)用。與傳統(tǒng)化療不同,分子靶向藥物治療的不良事件往往是獨(dú)特的。該類藥物相關(guān)性脂膜炎常表現(xiàn)為柔軟的紅斑性結(jié)節(jié),可伴觸痛、瘙癢;有時(shí)為皮下硬結(jié),伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等癥狀。對(duì)于臨床表現(xiàn)較輕的患者可局部外用類固醇激素和(或)非甾體類抗炎藥物治療,同時(shí)繼續(xù)使用分子靶向藥物治療;而對(duì)于臨床癥狀嚴(yán)重的患者常需口服或靜脈予類固醇激素,必要時(shí)聯(lián)合非甾體類抗炎藥物、環(huán)孢素、依那西普等治療,待癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量或者停用;對(duì)效果不佳者需停用靶向藥物。分子靶向藥物相關(guān)性脂膜炎不僅對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生影響,而且會(huì)影響疾病的治療,因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)和報(bào)告這類不良反應(yīng)非常重要。臨床醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生和病理學(xué)醫(yī)生通過提高對(duì)該類藥物相關(guān)性脂膜炎的認(rèn)識(shí),可早期識(shí)別這類罕見的皮膚不良反應(yīng),從而避免分子靶向藥物的不當(dāng)減量或停藥,改善患者的療效及生活質(zhì)量。