急性髓系白血病異基因造血干細(xì)胞移植后靶向藥物維持治療研究進(jìn)展

江中慧 宣麗

急性髓系白血病(AML)是成年人白血病中最常見(jiàn)的一組高度異質(zhì)性克隆性疾病,經(jīng)誘導(dǎo)化療緩解率僅為70%左右。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治療AML的主要手段,甚至是治愈某些類(lèi)型的唯一方法。白血病復(fù)發(fā)是AML患者治療失敗的主要原因,包括接受allo-HSCT的AML患者。因此,迫切需要一種有效、安全的方法來(lái)改善患者的生存狀況。近年來(lái)隨著高通量測(cè)序等技術(shù)的飛速進(jìn)步,對(duì)AML的發(fā)病機(jī)制有了全新的認(rèn)識(shí),各種基于不同機(jī)制的靶向藥物不斷涌現(xiàn),這些靶向藥物被應(yīng)用于AML的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療,包括allo-HSCT后的維持治療,使AML治療步入了個(gè)體化精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。本文就AML患者allo-HSCT后的靶向藥物維持治療研究進(jìn)展綜述如下。

一、維持治療的定義

維持治療的廣義定義包括基于微小殘留病(MRD)的搶先治療和不基于MRD的預(yù)防性治療,其狹義定義則僅指后者。在減少AML患者白血病復(fù)發(fā)和改善生存方面,搶先治療和預(yù)防性治療孰優(yōu)孰劣仍有待討論。本文主要關(guān)注移植后預(yù)防性治療。

二、靶向藥物維持治療

1.去甲基化藥物

去甲基化藥物如阿扎胞苷(azacitidine)和地西他濱(decitabine)作為誘導(dǎo)治療在AML患者中顯示出良好的療效和耐受性,尤其是不能耐受強(qiáng)化化療的老年患者[1-2]。一些回顧性和小樣本前瞻性研究結(jié)果表明,移植后使用去甲基化藥物維持治療安全,可減少?gòu)?fù)發(fā),從而延長(zhǎng)AML患者生存率,特別是對(duì)于高危AML患者[3-5]。相反,另一些研究表明,AML患者allo-HSCT后去甲基化藥物維持治療可能不獲益[6-7]。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于化療或allo-HSCT后獲完全緩解(CR)的高危AML或骨髓增生異常綜合征(MDS)患者,基于MRD的阿扎胞苷搶先治療可預(yù)防或延遲血液學(xué)復(fù)發(fā)[8]。另一項(xiàng)前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果表明,AML或MDS患者allo-HSCT后使用口服阿扎胞苷CC-486作為維持治療的耐受性良好,1年復(fù)發(fā)率為21%[9]。遺憾的是,這兩項(xiàng)研究均為單臂研究。張曦教授團(tuán)隊(duì)在2016年4月發(fā)起了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),以評(píng)估MRD陰性的高危AML患者allo-HSCT后小劑量地西他濱(5 mg/m2、第1～5天)聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF,100 μg/m2、第0～5天)維持治療的有效性和安全性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)allo-HSCT后小劑量地西他濱聯(lián)合rhG-CSF維持治療(每6～8周給藥1次,最多6個(gè)療程)可降低復(fù)發(fā)率,維持組和未維持組患者2年復(fù)發(fā)率分別為15.0%和38.3%[10]。Oran等[11]報(bào)道了第1個(gè)關(guān)于阿扎胞苷allo-HSCT后維持治療的RCT,結(jié)果顯示該治療沒(méi)有改善高危AML和MDS患者移植后的無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)率。伴T(mén)P53突變的AML和MDS患者預(yù)后差。新近一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明,對(duì)于TP53突變的AML和MDS患者,p53激活劑(eprenetapopt)聯(lián)合阿扎胞苷用于allo-HSCT后維持治療耐受性良好,1年RFS率為59.9%,1年總生存(OS)率為78.8%[12]。

2.FLT3抑制劑

FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3-ITD)突變發(fā)生在約25%的成人AML患者中。與FLT3野生型AML相比,FLT3-ITD突變AML患者的緩解持續(xù)時(shí)間更短,復(fù)發(fā)率更高[13-14]。Allo-HSCT可改善FLT3-ITD突變AML患者的生存率,但移植后白血病復(fù)發(fā)率仍較高[13-15]。目前,多種FLT3抑制劑被廣泛應(yīng)用于臨床,包括索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林(midostaurin)、吉瑞替尼(gilteritinib)和奎扎替尼(quizartinib)等。多項(xiàng)研究探索了FLT3抑制劑在FLT3-ITD突變AML患者不同疾病狀態(tài)下的應(yīng)用情況,包括誘導(dǎo)、緩解后維持及難治復(fù)發(fā)的挽救治療[13-18]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,FLT3-ITD突變AML患者獲益于allo-HSCT后FLT3抑制劑維持治療[14,19-21]。

最近,兩項(xiàng)背靠背RCT包括SORMAIN和我們團(tuán)隊(duì)的RCT均證實(shí)FLT3-ITD突變AML患者allo-HSCT后索拉非尼維持治療可預(yù)防復(fù)發(fā)、改善生存[22-23]。SORMAIN研究由于招募患者緩慢而提前終止,最終僅納入83例患者,其被隨機(jī)分配接受24個(gè)月索拉非尼或安慰劑治療(移植后60～100天開(kāi)始),結(jié)果表明索拉非尼組和安慰劑組患者2年RFS率分別為85.0%和53.3%,提示移植后索拉非尼維持治療可降低FLT3-ITD突變AML患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。我們發(fā)起了國(guó)際首個(gè)索拉非尼預(yù)防FLT3-ITD突變AML移植后復(fù)發(fā)的Ⅲ期RCT,共納入202例患者,其被隨機(jī)分配至索拉非尼組(移植后30～60天開(kāi)始索拉非尼維持治療至移植后180天)和對(duì)照組(不接受索拉非尼維持治療),結(jié)果顯示索拉非尼組復(fù)發(fā)和生存情況均優(yōu)于對(duì)照組,索拉非尼組患者2年復(fù)發(fā)率和OS率分別為11.9%和82.1%,而對(duì)照組為31.6%和68.0%[23]。后續(xù),我們報(bào)告了該試驗(yàn)的5年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù),結(jié)果表明移植后索拉非尼維持治療可改善FLT3-ITD突變AML患者長(zhǎng)期預(yù)后,且未增加長(zhǎng)期不良事件[24]。索拉非尼除直接抗白血病作用外,多項(xiàng)研究包括我們的研究均表明索拉非尼和同種異體T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)T細(xì)胞)可協(xié)同增強(qiáng)移植物抗白血病作用[23,25-26]。因此,我們正在開(kāi)展一項(xiàng)多中心RCT(NCT04674345)以探討FLT3陰性急性白血病allo-HSCT后索拉非尼維持治療的有效性和安全性。

其他FLT3抑制劑也被用于FLT3-ITD突變AML移植后維持治療。RADIUS研究是一項(xiàng)移植后米哚妥林維持治療的Ⅱ期RCT,共60例患者納入研究,被隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合米哚妥林組(移植后28～60天開(kāi)始米哚妥林維持治療,維持1年)和標(biāo)準(zhǔn)治療組,結(jié)果顯示米哚妥林組和標(biāo)準(zhǔn)治療組患者18個(gè)月的RFS率分別為89%和76%,兩組患者RFS率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但亞組分析結(jié)果顯示移植后米哚妥林維持治療可能使一些亞群患者獲益[27]。2023年歐洲血液學(xué)年會(huì)(EHA)報(bào)道了FLT3-ITD突變AML患者allo-HSCT后吉瑞替尼維持治療的Ⅲ期雙盲RCT,結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉瑞替尼組與安慰劑組患者的2年RFS率、OS率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但亞組分析結(jié)果顯示移植后吉瑞替尼維持治療可顯著改善MRD陽(yáng)性患者的RFS率[28]。2023年歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)(EBMT)報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于初治FLT3-ITD突變AML患者采用化療聯(lián)合奎扎替尼或安慰劑進(jìn)行誘導(dǎo)、鞏固和維持治療包括移植后維持治療的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)奎扎替尼組患者較安慰劑組有更長(zhǎng)的OS(31.9個(gè)月比15.1個(gè)月)[29]。目前,對(duì)于FLT3-ITD突變AML患者,哪種FLT3抑制劑移植后維持治療最有效尚有待進(jìn)一步研究。

3.異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑

AML患者中約15%～20%存在IDH1和IDH2基因突變,伴有IDH突變的AML患者對(duì)傳統(tǒng)化療反應(yīng)較差,復(fù)發(fā)率較高。新近研究表明IDH1和IDH2可抑制劑艾伏尼布(ivosidenib)和恩西地平(enasidenib)在復(fù)發(fā)難治性或新診斷IDH突變AML患者中顯示出良好的臨床反應(yīng)[30-31]。Fathi等[32]報(bào)道了一項(xiàng)多中心、I期臨床試驗(yàn),以探討IDH1突變AML患者allo-HSCT后艾伏尼布維持治療的有效性和安全性。該研究共納入了16例患者,移植后第30～90天開(kāi)始使用艾伏尼布每日500 mg維持治療,每28天為1個(gè)周期、持續(xù)12個(gè)周期,結(jié)果顯示2年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率為81%,2年OS率為88%,提示移植后艾伏尼布維持治療有良好的療效,安全且耐受性良好。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于IDH2突變髓系腫瘤患者allo-HSCT后恩西地平維持治療的I期試驗(yàn)(NCT03515512)。

4.B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制劑

維奈克拉(venetoclax)是一種選擇性的Bcl-2小分子抑制劑,已被證實(shí)其單藥或與其他藥物聯(lián)合對(duì)AML患者包括復(fù)發(fā)難治性AML患者有效且耐受性良好,特別是不適合強(qiáng)化療的老年患者,總體應(yīng)答率為19%～72%[33-34]。Kent等[35]報(bào)道了AML患者allo-HSCT后維奈克拉單藥維持治療的有效性和安全性,共49例高危AML患者被納入研究,移植后30～100天開(kāi)始維奈克拉維持治療,持續(xù)至移植后1年,結(jié)果顯示1年OS率和RFS率分別為70%和67%,且安全性良好。Garcia等[36]前期研究表明,高危MDS/AML患者采用維奈克拉與氟達(dá)拉濱/白消安(VenFluBu2)聯(lián)合的減低強(qiáng)度預(yù)處理方案安全性良好。2022年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)(ASH)團(tuán)隊(duì)報(bào)道了接受VenFluBu2減低強(qiáng)度預(yù)處理方案的高危MDS/AML患者移植后應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷維持治療的有效性和安全性。共27例患者納入該研究,其中22例移植后接受了維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷維持治療,1年OS率、PFS率、非復(fù)發(fā)死亡率及復(fù)發(fā)率分別為70%、57%、0%和43%,提示維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷移植后維持治療安全[37]。2022年ASH還報(bào)道了一項(xiàng)評(píng)估維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷移植后維持治療有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn),該研究總共納入30例急性白血病患者,其中27例為AML、3例為急性淋巴細(xì)胞白血病,截至ASH報(bào)道,中位隨訪時(shí)間8.67個(gè)月,中位RFS及OS均未達(dá)到,預(yù)計(jì)1年RFS率和OS率分別為69.2%和90.2%[38]。

5.組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑和其他靶向藥物

HDAC抑制劑(HDACi)是一種表觀遺傳學(xué)藥物,可誘導(dǎo)AML細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯、分化和凋亡。帕比司他(panobinostat)是一種口服HDACi,一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果顯示,高危MDS或AML患者移植后接受帕比司他維持治療的2年OS率和RFS率分別是81%和75%,與文獻(xiàn)報(bào)道的同類(lèi)患者相比,顯示出良好的生存結(jié)果[39]。Hedgehog信號(hào)通路在胚胎發(fā)育中起到關(guān)鍵作用,異常激活的Hedgehog信號(hào)通路與急性白血病發(fā)生發(fā)展相關(guān)[40]。格拉吉布(glasdegib)是一種Hedgehog通路抑制劑,Kent等[41]報(bào)道高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)AML和MDS患者移植后使用glasdegib維持治療,結(jié)果顯示該治療并未改善患者的1年RFS率。阿伐替尼(avapritinib)是一種口服酪氨酸激酶抑制劑,用于選擇性靶向kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α。最近一項(xiàng)回顧性研究表明,對(duì)于allo-HSCT后MRD陽(yáng)性免疫治療失敗的伴kit突變的t(8;21)AML患者,阿伐替尼搶先治療有效且耐受性良好[42]。

三、維持治療持續(xù)時(shí)間

迄今為止,移植后靶向藥物維持治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚未明確。在一些回顧性和前瞻性研究中,移植后靶向藥物的維持通常持續(xù)1-2年[14,20-21]。目前,缺乏針對(duì)移植后靶向藥物不同維持時(shí)間的RCT。在我們的Ⅲ期RCT中,索拉非尼在移植后30～60天開(kāi)始給藥,并持續(xù)至第180天,2年無(wú)白血病生存(LFS)率和OS率分別為78.9%和82.1%[23]。在SORMAIN研究中,索拉非尼持續(xù)給藥24個(gè)月,2年LFS率和OS率分別為85.0%和90.5%[22]。雖然索拉非尼維持時(shí)間在耐受性、患者生活質(zhì)量和成本效益方面對(duì)患者有利,但移植后延長(zhǎng)索拉非尼維持治療至1年或更長(zhǎng)時(shí)間可能給患者帶來(lái)更多的獲益。此外,受體和非受體相關(guān)突變、表觀遺傳學(xué)改變和信號(hào)通路改變可能導(dǎo)致FLT3抑制劑的耐藥[43]。長(zhǎng)期暴露于索拉非尼是否會(huì)誘導(dǎo)繼發(fā)性基因突變和藥物耐藥仍不清楚。我們的研究結(jié)果顯示,只有1例索拉非尼維持治療患者在復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生了FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變,兩組患者中復(fù)發(fā)挽救治療后的CR率和OS率相似,提示移植后6個(gè)月索拉非尼維持治療不會(huì)增加突變和耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

四、小結(jié)

在過(guò)去的十年中,一些新的靶向藥物已被探索用于AML患者移植后維持治療,并顯示出相當(dāng)大的發(fā)展?jié)摿?。兩?xiàng)背靠背RCT均顯示,allo-HSCT后索拉非尼維持治療可預(yù)防FLT3-ITD突變AML復(fù)發(fā),從而獲得生存獲益。然而,大多數(shù)關(guān)于AML患者allo-HSCT后維持治療的研究均為回顧性和非隨機(jī)。目前,對(duì)于靶向藥物預(yù)防復(fù)發(fā)的最佳持續(xù)時(shí)間尚無(wú)共識(shí),且長(zhǎng)期使用靶向藥物是否會(huì)誘導(dǎo)耐藥也尚不清楚。哪些特定的AML患者亞群更受益于移植后維持治療仍有待進(jìn)一步研究。因此,需要精心設(shè)計(jì)前瞻性試驗(yàn)來(lái)解決這些臨床尚未解決的問(wèn)題,以進(jìn)一步改善患者預(yù)后。