痛風急性發(fā)作期高尿酸血癥與尿酸水平正常的臨床特點對比研究

王輝 曾昊 吳奇平 張志宏 王萬明 孫效棠

痛風是因體內(nèi)嘌呤代謝紊亂,尿酸生成增多或排出減少,引起單鈉尿酸鹽在關(guān)節(jié)腔、筋膜、腎臟等組織器官沉積并誘發(fā)組織炎癥反應的一類疾病[1],臨床分期可分為無癥狀高尿酸血癥期、痛風性關(guān)節(jié)炎期、痛風發(fā)作間歇期、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎期和腎臟病變期[2]。文獻報道在創(chuàng)傷、手術(shù)、心理等應激因素作用下,可誘發(fā)痛風急性發(fā)作[3],而急性發(fā)作診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)及血液學檢測尿酸水平高于正常,但仍有11%～49%患者在痛風急性發(fā)作期血尿酸水平保持正常[4]。本研究旨在對比研究痛風急性發(fā)作期高尿酸血癥與尿酸水平正常患者的臨床特點,以指導疾病的預防、診斷及治療。

對象與方法

1.對象:選取2018年1月～2020年12月在我院骨科住院期間出現(xiàn)痛風急性發(fā)作患者64例,其中男55例、女9例,年齡16～75歲,平均年齡(53.73±14.55)歲。納入標準:(1)均符合2015年美國風濕學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟痛風分類標準[5],發(fā)作部位均行肌骨超聲證實滑膜或軟骨至少存在下列任一陽性征象:①可見尿酸鹽結(jié)晶,存在痛風石、雙軌征;②相比對側(cè)滑膜明顯增厚;③軟骨表面存在凹陷缺損侵襲表現(xiàn);(2)誘發(fā)因素為外傷、手術(shù);(3)住院及隨訪資料完整。排除標準:(1)處于感染活動期(細菌、結(jié)核);(2)假性痛風;(3)合并嚴重心、肺、肝、腎功能異常;(4)合并類風濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織疾病;(5)嚴重顱腦或胸腹部損傷。本研究已經(jīng)通過聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院生物醫(yī)學倫理委員會審核批準(2022-017),所有患者均簽署知情同意書。

2.方法:收集所有患者一般資料[年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、藥物使用史(利尿劑、阿司匹林)、關(guān)節(jié)周圍是否存在痛風石、合并癥(高血壓病、高脂血癥、糖尿病、冠心病、腎功能不全)]、臨床表現(xiàn)(痛風誘發(fā)時間、局部疼痛及紅腫持續(xù)時間、發(fā)熱、受累關(guān)節(jié)數(shù)量)和實驗室檢查指標[血尿酸水平(入院時、急性發(fā)作時、緩解時)、痛風急性發(fā)作及緩解時WBC計數(shù)、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)],計算血尿酸下降比值。血尿酸下降比值=[入院時血尿酸水平(μmol/L)-急性發(fā)作時血尿酸水平(μmol/L)]/入院時血尿酸水平(μmol/L)×100%。記錄所有患者隨訪情況,包括隨訪時間及術(shù)后1年內(nèi)是否復發(fā)痛風急性發(fā)作。痛風急性發(fā)作判定標準:住院3周內(nèi)出現(xiàn)1項及以上陽性征象[6]。高尿酸血癥判定標準:男性血尿酸水平≥416 μmol/L(7 mg/dl),女性血尿酸水平≥357 μmol/L(6 mg/dl)。根據(jù)入院時血尿酸水平,將所有患者分為尿酸水平正常組(對照組)26例及高尿酸血癥組(觀察組)38例。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料、臨床資料及入院時血尿酸水平比較:觀察組使用利尿劑、關(guān)節(jié)周圍存在痛風石、合并糖尿病患者比例及入院時血尿酸水平均高于對照組;兩組患者受累關(guān)節(jié)構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余指標兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和臨床資料比較[例,(%)]

2.兩組患者痛風急性發(fā)作及緩解時實驗室檢查指標及血尿酸下降值比較:觀察組患者痛風急性發(fā)作及緩解時血尿酸水平均高于同期對照組,痛風急性發(fā)作時WBC計數(shù)及CRP水平均低于同期對照組(P<0.05);對照組痛風緩解時血尿酸水平高于同組痛風發(fā)作時,WBC計數(shù)及CRP水平均低于同組痛風發(fā)作時(P<0.05);觀察組痛風緩解時WBC計數(shù)、CRP及ESR均低于同組痛風發(fā)作時(P<0.05)。其余指標兩組組間及組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。觀察組患者血尿酸下降比值明顯低于對照組[(22.65±10.24)%比(42.12±19.52)%,P<0.001]。

表2 兩組患者痛風急性發(fā)作及緩解時實驗室檢查指標比較

3.兩組患者隨訪情況比較:對照組患者隨訪時間(17.81±10.36)個月,術(shù)后1年內(nèi)復發(fā)痛風急性發(fā)作3例(11.5%);觀察組患者隨訪時間(21.92±13.33)個月,術(shù)后1年內(nèi)復發(fā)痛風急性發(fā)作17例(44.7%)。兩組1年內(nèi)復發(fā)痛風急性發(fā)作患者比例比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而隨訪時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.171)。

4.痛風復發(fā)的獨立危險因素分析:二元logistic多因素分析結(jié)果顯示,痛風緩解時血尿酸水平(HR=1.076)、痛風石形成(HR=40.552)是痛風復發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。

討 論

高尿酸血癥在我國的矯正患病率高達14%,約36%在病程中會發(fā)展為痛風。雖文獻上對高尿酸血癥與痛風相關(guān)性研究較多,但有關(guān)痛風急性發(fā)作時血尿酸水平波動的文獻較少[6]。本研究結(jié)果表明患者受到創(chuàng)傷、手術(shù)等應激因素后可于2～3天內(nèi)誘發(fā)痛風急性發(fā)作,34.3%伴有發(fā)熱,使用非甾體類抗炎藥物、大量飲水、堿化尿液等處理后,癥狀持續(xù)4～5天可緩解。痛風急性發(fā)作好發(fā)于跖趾關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié),表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅腫熱痛。但若癥狀發(fā)生在非典型部位或手術(shù)部位時,臨床醫(yī)生易忽視或?qū)⑵湔J定為感染,造成漏診,從而增加不必要性操作及額外創(chuàng)傷。本研究納入的部分患者出現(xiàn)非典型部位(髖、膝、踝、肩、肘)無誘因腫痛,經(jīng)肌骨超聲證實其內(nèi)滑膜水腫、積液或可見軟骨表面雙軌征,認定其為痛風急性發(fā)作。雖未發(fā)生在手術(shù)部位,但實際臨床工作中,如遇可疑疾患,必要時可局部穿刺抽取關(guān)節(jié)液行常規(guī)、細菌培養(yǎng)鑒定,在偏振光鏡下觀察是否存在尿酸鹽晶體,行肌骨超聲、雙能CT等檢測,提高疾病診斷的準確性。

本研究發(fā)現(xiàn),對照組相比觀察組在痛風急性發(fā)作時,血液炎性指標(WBC計數(shù)、CRP)更高,血尿酸水平波動更大。這與Kang等[7]的報道類似。Viveros等[8]指出,痛風急性發(fā)作時組織釋放入血的炎性因子會影響血液中皮質(zhì)醇水平變化,并刺激皮質(zhì)醇分泌,促進尿酸代謝,而血尿酸水平的下降也可反饋激活一系列炎性因子的釋放。但也有文獻指出皮質(zhì)醇代謝紊亂患者血尿酸水平與正常人相比差異并無統(tǒng)計學意義,二者關(guān)系存在臨床爭議[9]。

本研究患者均為骨科創(chuàng)傷或手術(shù)后出現(xiàn)痛風急性發(fā)作,分析原因可能與以下幾點有關(guān):(1)尿酸鹽結(jié)晶的再動員。Ortiz-Bravo等[10]通過動物實驗證實在血尿酸水平發(fā)生較大波動時,已有相對穩(wěn)定、沉積在滑膜、軟骨等組織上的尿酸鹽結(jié)晶再次崩解并釋放入血,激發(fā)局部和全身的炎癥反應。(2)尿酸生成的增多。創(chuàng)傷、手術(shù)等操作會造成細胞壞死,核酸類物質(zhì)釋放增多,經(jīng)體內(nèi)代謝后形成尿酸鹽沉積在組織中。此外,患者過多攝入肉湯、魚肉等嘌呤含量較高的食物,造成外源性嘌呤的額外攝入。(3)尿酸排出減少。創(chuàng)傷、手術(shù)等導致血容量丟失,腎臟灌注不足,應用與尿酸存在競爭排泄藥物(如利尿劑、鈣離子通道拮抗劑類、喹諾酮類抗生素)也會造成尿酸排出減少。本研究也證實利尿劑的使用與痛風急性發(fā)作存在直接聯(lián)系。

既往研究表明,腎近端小管中的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白參與尿酸的重吸收及分泌,腎功能不全患者,尿酸轉(zhuǎn)運蛋白對尿酸的調(diào)控受損[11-12],尿酸排泄受阻,誘發(fā)高尿酸血癥。本研究納入病例中,觀察組(6例,15.8%)合并腎功能不全,約為對照組(2例,7.7%)的3倍。雖比較差異無統(tǒng)計學意義,但可能與納入研究的樣本量相對較少有一定關(guān)系,也間接證實了腎功能不全可導致高尿酸血癥觀點的準確性。

本研究隨訪結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后1年痛風復發(fā)率44.7%,明顯高于對照組。將復發(fā)患者的資料進行多因素logistic分析后發(fā)現(xiàn),當痛風緩解時仍處在高尿酸水平、痛風石為痛風復發(fā)的獨立危險因素。Spiga等[13]研究表明,持續(xù)高尿酸血癥通過刺激產(chǎn)生IL-6、腫瘤壞死因子-α等炎性因子或通過核因子(NF)-kB信號通路誘發(fā)激活系統(tǒng)性炎癥反應而導致痛風急性發(fā)作。尿酸水平的波動可引起已有的痛風石部分溶解,激活一系列促炎細胞因子,最終導致痛風急性發(fā)作[14]。

本研究還存在以下方面的不足:(1)患者圍手術(shù)期測定血尿酸指標并非在標準條件下測得,臨床工作中一般能做到空腹抽血,但對患者來院近期內(nèi)是否存在高嘌呤飲食并未特別關(guān)注,可能對血液指標存在一定程度的影響,從而造成指標偏差。(2)正?；颊咴趧?chuàng)傷、手術(shù)等應激情況下,血液中相關(guān)指標(WBC計數(shù)、CRP、ESR等)也會在應激后24 h～72 h達到高峰。而圍手術(shù)期痛風急性發(fā)作也高發(fā)于該時間節(jié)點。因此,痛風急性發(fā)作本身對血液學的影響并不能簡單地通過WBC計數(shù)、CRP、ESR這3項指標來精確表述,尚有待后續(xù)進一步研究加以明確證實。