表現(xiàn)為雙側(cè)胼胝體受累的抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性腦炎一例

何鑫 何丹 馬建華

患者,男,39歲,維吾爾族,因“反復(fù)意識(shí)喪失伴頭痛、四肢抽搐1個(gè)月”于2022年12月6日就診于我科?；颊哂?個(gè)月前突發(fā)意識(shí)喪失、四肢僵直抽搐,具體持續(xù)時(shí)間不詳,約1小時(shí)后患者蘇醒,醒后不能回憶發(fā)作時(shí)的情況,醒后伴前額部及雙顳側(cè)脹痛、惡心嘔吐,嘔吐后疼痛不能緩解,同時(shí)伴左側(cè)肢體無(wú)力,遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,完善頭顱CT未見(jiàn)出血,按“腦梗死”予對(duì)癥治療后頭部不適仍反復(fù)發(fā)作,20日前患者再次出現(xiàn)意識(shí)喪失,四肢抽搐,具體抽搐時(shí)間仍不詳,伴惡心嘔吐,再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,完善頭顱CT未見(jiàn)出血,予輸液治療后癥狀較前緩解,但仍有行走不穩(wěn),期間患者逐漸出現(xiàn)四肢無(wú)力,翻身困難。1周前患者出現(xiàn)小便困難,故就診于我院急診科,以“頭痛待查”收住我科。既往史、個(gè)人史、家族史均無(wú)特殊。入院后體格檢查:T 38.8 ℃,P 94次/min,R 20次/min,BP 125/79 mmHg,營(yíng)養(yǎng)中等,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,心肺腹部體格檢查均無(wú)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查:神志清晰,精神欠佳,問(wèn)話無(wú)應(yīng)答,雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng),眼瞼無(wú)下垂,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3 mm,對(duì)光反射靈敏,雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng),咽反射存在,伸舌居中,四肢肌肉形態(tài)正常,四肢肌張力正常,四肢肌力4級(jí),四肢腱反射減弱、雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性、Chaddock征可疑陽(yáng)性,頸部略有抵抗,克氏征、布氏征均為陰性。輔助檢查:入院后完善血常規(guī)、凝血功能、糖化血紅蛋白測(cè)定、腎臟循環(huán)免疫組合、肝腎功能、乙肝5項(xiàng)(乙肝表面抗原及抗體、乙肝e抗原及抗體、乙肝核心抗體)、HIV+丙肝+梅毒、結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞檢測(cè)、血清病原學(xué)檢測(cè)、血同型半胱氨酸、貧血3項(xiàng)(血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸)、腫瘤標(biāo)志物等檢查結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。心電圖結(jié)果:竇性心動(dòng)過(guò)速。肺部CT檢查結(jié)果:縱隔稍高密度淋巴結(jié)。淺表淋巴結(jié)超聲及泌尿系統(tǒng)彩色超聲檢查結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。頭顱增強(qiáng)MRI檢查結(jié)果:胼胝體腫脹,胼胝體及雙側(cè)扣帶回信號(hào)異常,考慮腦炎較腫瘤性病變可能性大。2022年12月9日完善腰椎穿刺術(shù)送腦脊液常規(guī)+生化檢查結(jié)果示潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性,WBC計(jì)數(shù)149×106/L(0～5×106/L,括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),蛋白定量1.36 g/L(0.20～0.40 g/L),Cl-115.4 mmol/L(120.0～130.0 mmol/L)。2022年12月9日復(fù)查頭顱MRI檢查結(jié)果:胼胝體腫脹,胼胝體及雙側(cè)扣帶回信號(hào)異常(圖1)。考慮診斷:顱內(nèi)感染。予更昔洛韋每次250 mg、每日2次靜脈注射抗病毒等對(duì)癥治療,期間患者癥狀無(wú)明顯改善,2022年12月15日再次完善腦脊液常規(guī)+生化檢查結(jié)果示潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性,WBC計(jì)數(shù)80×106/L,Cl-113.7 mmol/L,蛋白定量1.22 g/L。腦脊液一般細(xì)菌涂片、特殊細(xì)菌涂片、結(jié)核菌涂片、墨汁染色結(jié)果均為陰性。長(zhǎng)程視頻腦電圖結(jié)果提示:全腦慢波活動(dòng),左側(cè)中央顳區(qū)癲癇樣放電。外送血清及腦脊液副腫瘤相關(guān)抗體,抗Hu、Yo、Ri抗體均為陰性,血清抗Amphiphysin抗體IgG陽(yáng)性。最終診斷:抗Amphiphysin抗體相關(guān)自身免疫性腦炎(AE)。予甲潑尼龍每日500 mg、連續(xù)靜脈滴注3日沖擊治療,隨后改為潑尼松每日60 mg口服,之后每?jī)芍軠p量5 mg直至停藥?；颊呋謴?fù)尚可,進(jìn)一步完善腹盆腔平掃CT檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常,建議患者完善PET-CT以進(jìn)一步除外腫瘤病變,患者因個(gè)人原因拒絕,囑出院后密切隨訪,3個(gè)月后隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 2022年12月9日患者復(fù)查頭顱MRI檢查結(jié)果(A:雙側(cè)胼胝體壓部受累;B:雙側(cè)胼胝體體部受累;橫斷面)

討 論

AE是一組免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病,AE患者可有多種臨床表現(xiàn),包括行為和精神癥狀、自主神經(jīng)功能紊亂、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和癲癇發(fā)作等[1-3]。針對(duì)患者神經(jīng)元自身抗原的免疫反應(yīng)產(chǎn)生的不同抗體,可將其分為不同的亞群[4],包括針對(duì)細(xì)胞表面抗原的抗體(CSAab)、針對(duì)突觸抗原的抗體(SyAab)和針對(duì)神經(jīng)元內(nèi)抗原的抗體(INAab)3類(lèi)[5]。AE在腦炎患者中約占10%～20%,年平均發(fā)病率約為0.8/10萬(wàn)人[6]。AE應(yīng)從患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、腦脊液結(jié)果等多方面綜合判斷。AE多累及邊緣系統(tǒng),在MRI成像上多表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)T2或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)異常信號(hào)。而雙側(cè)胼胝體受累的AE患者在臨床上少見(jiàn),胼胝體位于大腦半球縱裂的底部,是最大的聯(lián)合纖維,纖維進(jìn)入兩側(cè)半球后散開(kāi),投向各個(gè)腦回,連接兩側(cè)大腦半球。因其解剖結(jié)構(gòu)的生理特點(diǎn),累及胼胝體的病變比較少見(jiàn)。本例患者為中青年男性,急性起病,存在癲癇發(fā)作、精神行為異常(主要表現(xiàn)為緘默不語(yǔ),對(duì)話無(wú)應(yīng)答)等表現(xiàn),MRI檢查結(jié)果提示雙側(cè)胼胝體腫脹受累,腦電圖檢查提示全腦慢波活動(dòng),左側(cè)中央顳區(qū)癲癇樣放電,副腫瘤抗體檢測(cè)結(jié)果示血清抗Amphiphysin抗體IgG陽(yáng)性。因此,參照2022年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》[7],該患者最終被診斷為抗Amphiphysin抗體相關(guān)AE。

AE抗原種類(lèi)多樣,最常見(jiàn)的為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(抗NMDAR)腦炎[8]。抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎在臨床中較為少見(jiàn),突觸囊泡蛋白Amphiphysin最早于1992年由Lichte等[9]發(fā)現(xiàn)。這種蛋白負(fù)責(zé)在GABA從軸突末端流出后,對(duì)囊膜進(jìn)行內(nèi)吞作用[10]。Amphiphysin功能障礙會(huì)導(dǎo)致其對(duì)突觸囊泡的內(nèi)吞作用減弱,進(jìn)而降低GABA能的突觸前抑制作用,可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害及癲癇[11-12]。既往研究發(fā)現(xiàn)抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性患者在腦干、脊髓和背根神經(jīng)節(jié)有CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),提示體液免疫及細(xì)胞免疫可能在該疾病中存在共同作用[13]。孤立的抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性患者常表現(xiàn)為僵人綜合征,近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)以邊緣性腦炎、脊髓疾病、周?chē)窠?jīng)病等形式起病的病例[14]。陳越等[15]的報(bào)道分析了12例抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性的副腫瘤神經(jīng)綜合征(PNS)患者,其中6例患者以肢體無(wú)力、步態(tài)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀起病。隨著更多的神經(jīng)抗體被發(fā)現(xiàn),既往許多被歸類(lèi)為神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙被重新歸類(lèi)為自身免疫介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙[16]。本例患者在病程中出現(xiàn)肢體無(wú)力、行走不穩(wěn)等癥狀,推測(cè)可能屬于抗Amphiphysin抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病導(dǎo)致。

抗Amphiphysin抗體屬于PNS特征性抗體。PNS是一種免疫介導(dǎo)的、在腫瘤未發(fā)生浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移情況下通過(guò)間接影響導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,大多數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的時(shí)間早于癌癥診斷[17]。早期的研究認(rèn)為抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性常見(jiàn)于患有乳腺癌的女性[18],之后的研究提示抗Amphiphysin抗體與結(jié)腸腺癌、霍奇金病和小細(xì)胞肺癌也有關(guān)[19-20]。也有研究提示Amphiphysin抗體陽(yáng)性患者可能合并有其他自身免疫性抗體,這通常高度提示合并癌癥可能[21]。因此對(duì)于抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性患者應(yīng)進(jìn)行全面的腫瘤篩查。但也有部分抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性患者經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪仍未見(jiàn)腫瘤[22]。本例患者在檢測(cè)出抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性后進(jìn)一步進(jìn)行了腫瘤相關(guān)篩查,但未發(fā)現(xiàn)異常,建議患者完善PET-CT,患者因個(gè)人原因未進(jìn)一步行PET-CT檢查。

早期進(jìn)行免疫治療可改善AE患者預(yù)后[23]。目前針對(duì)AE的一線治療方案包括:靜脈注射糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)、血漿置換,其中靜脈注射糖皮質(zhì)激素作為首選一線治療方案[7]。本例患者應(yīng)用抗病毒治療及激素沖擊治療后預(yù)后良好。

綜上所述,抗Amphiphysin抗體相關(guān)的AE臨床表現(xiàn)多樣,且常常合并腫瘤,當(dāng)考慮患者為AE時(shí)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的篩查,避免漏診誤診。免疫治療通常可以取得滿意的療效,但應(yīng)注意后續(xù)隨訪。