雙份臍帶血干細胞移植后多次血型轉變一例

劉金霞 張耀臣 龐宇慧

患者,男,17歲,因“發(fā)現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑5個半月”于2019年8月30日入院。患者自訴2019年3月15日發(fā)現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑,外院血常規(guī):WBC計數(shù)正常,血紅蛋白(Hb)83 g/L,PLT計數(shù)31×109/L;行骨髓涂片、骨髓活檢等(具體結果不詳)檢查后診斷為骨髓增生異常綜合征(MDS)伴多系血細胞發(fā)育異常,口服達那唑(每次0.2 g、每日3次)治療5個月余效果不佳,間斷輸注PLT,為求進一步治療轉入我院。既往體健,家族史無特殊。體格檢查:身高185 cm,體重85 kg,體表面積2.1 m2。貧血貌,皮膚散在出血點,其他無明顯異常。實驗室檢查:血常規(guī):WBC計數(shù)正常,Hb 108 g/L,PLT計數(shù)18×109/L。骨髓涂片結果:有核細胞增生活躍,原粒5%、紅系21.5%、原單10%、幼單16%;流式細胞學支持該群細胞為髓系來源。急性髓系白血病(AML)融合基因檢查結果陰性。染色體:46,XY[23]。入院診斷:AML(MDS轉化)。予CAG(鹽酸阿柔比星20 mg d1、3、5、7,阿糖胞苷每次20 mg、每12小時1次、d1～14,重組人粒細胞集落刺激因子 300 μg、d0～14)方案化療1療程,化療結束2周復查骨髓涂片:有核細胞增生明顯活躍,原粒1%、原單6.5%、幼單12%。經患者及家屬同意后行非血緣臍帶血造血干細胞移植(UCBT)。供、受者配型數(shù)據見表1。預處理方案:放射治療(TBI)+環(huán)磷酰胺(Cy)+阿糖胞苷(Ara-c)+氟達拉濱(Flu)+抗人T細胞兔免疫球蛋白(ATG)+司莫司汀(Me-CCNU),予環(huán)孢素(CSA)+嗎替麥考酚酸酯+甲氨蝶呤+重組抗CD25人源化單克隆抗體預防急性移植物抗宿主病(aGVHD)。2019年10月24日患者回輸雙份非血緣臍帶血造血干細胞,輸注當天定義為01d,回輸后第1天為+1d,以后依次遞推,+20d中性粒細胞植活,+25d PLT植活,+31d血常規(guī)恢復正常。UCBT后60 d內僅出現(xiàn)肝臟aGVHD Ⅰ度、巨細胞病毒(CMV)血癥,經對癥治療均緩解。UCBT后多次行骨髓穿刺檢查均為白血病完全緩解(CR)狀態(tài)。2019年11月8日移植后供受者嵌合率檢測:受者自身來源細胞所占比例為16%,臍帶血JX20131121003來源細胞所占比例為62%,臍帶血JX20151024004來源細胞所占比例為22%,以后分別于2019年11月27日、12月25日、2020年2月17日、4月17日、5月25日、6月22日、7月15日、9月7日、10月10日、2021年1月25日行第2～11次移植后供受者嵌合率檢測:受者自身來源細胞所占比例均為0%,臍帶血JX20131121003來源細胞所占比例分別為84%、75%、65%、81%、53%、57%、59%、72%、75%及76%,臍帶血JX20151024004來源細胞所占比例分別為16%、25%、35%、19%、47%、43%、41%、28%、25%及24%。

表1 供、受者人類白細胞抗原(HLA)分型和血型檢測結果

2020年4月10日血常規(guī):WBC計數(shù) 5.33×109/L,Hb 109 g/L、PLT計數(shù)72×109/L,網織紅細胞0.1%,血涂片未見破碎紅細胞;生化功能:ALT 152.1 U/L,AST 91.4 U/L,乳酸脫氫酶(LDH) 501.8 U/L,總膽紅素37.38 mmol/L,間接膽紅素19.91 mmol/L,直接膽紅素14.41 mmol/L,肌酐 48.8 μmol/L。溶血試驗:抗C3抗體及抗IgG抗體均陽性。意外抗體篩查陽性,抗篩I、Ⅱ、Ⅲ均陽性;血清促紅細胞生成素水平>750 IU/L,抗核抗體譜結果正常。2020年4月17日骨髓涂片結果:有核細胞增生活躍,粒系增生以中晚期細胞為主,紅系未見,巨核細胞15只,為顆粒型,PLT少見。骨髓單個核細胞Coombs分型試驗結果為陰性。補充診斷:血型轉變、繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、繼發(fā)性純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)。2020年3月31日～4月23日患者Hb水平從121 g/L進行性快速下降至49 g/L?；颊哐投啻无D變見表2。2020年4月23日～10月26日先后予患者CSA、甲潑尼龍琥珀酸鈉、西羅莫司、靜注人免疫球蛋白、司坦唑醇、十一酸睪酮、血漿置換等治療,均未見明顯效果,共輸注O+型洗滌紅細胞110單位,Hb水平最低降至24 g/L,多數(shù)維持在40 g/L左右,5次骨髓細胞形態(tài)學涂片結果均顯示紅系<5%;期間合并低蛋白血癥、大量心包積液、胸腹腔積液、心力衰竭、肺部感染、鼻竇感染、呼吸衰竭、CMV血癥、類固醇糖尿病、急性腎損害、視網膜脫離等多種并發(fā)癥,未發(fā)生移植后血栓性微血管病及aGVHD。2020年10月26日后患者Hb水平逐漸上升并脫離輸注紅細胞,多次復查血型均為B型,RhD(+),不規(guī)則抗體均為陰性,抗IgG抗體及抗C3抗體多次復查持續(xù)陽性。

表2 患者血型抗原抗體變化

討 論

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是目前唯一能根治MDS的方法[1],尤其是MDS轉化AML未獲得CR時,可以進行挽救allo-HSCT[2]。臍帶血干細胞是很好的造血干細胞來源,尤其是非親緣及骨髓庫供者來源,更顯得尤為重要和珍貴。本文介紹了1例超重AML(MDS轉化)患者經化療未緩解,因未找到骨髓庫及親緣供者來源,單份臍帶血CD34+數(shù)量不足,為求生存選擇雙份UCBT,最后發(fā)生血型轉變等一系列并發(fā)癥。臨床上AIHA的病因可能是特發(fā)性/原發(fā)性(50%)或繼發(fā)于淋巴增殖綜合征(20%)、自身免疫性疾病(20%)、感染及腫瘤[3],而allo-HSCT發(fā)生AIHA、PRCA常見病因是血型不合。本例患者雙份臍帶血均在體內植活,雙份臍帶血雙植入呈共同嵌合狀態(tài),隨著雙份臍帶血嵌合率的高低起伏變化,患者發(fā)生血型轉變繼發(fā)AIHA、PRCA,給予多種治療均未見明顯效果,考慮與患者多次反復的類似“拉鋸式”血型轉變有關,具體免疫機制尚待進一步研究。雖然經積極治療最終被成功救治,但多次血型轉變明顯降低了患者的生活質量,增加了經濟負擔和生活痛苦。盡管大部分雙份UCBT僅1份臍帶血獨立植活,但仍存在雙份臍帶血共同嵌合長期雙植入概率,目前醫(yī)學上還沒有辦法能解決雙份臍帶血雙植入后摒棄1份的難題,只能靜觀其變并對癥治療。總結經驗教訓,我們認為:雙份UCBT除關注HLA分型和臍帶血細胞數(shù)量外,應盡量選擇與患者相同血型的臍帶血干細胞,尤其應選擇雙份血型相同的臍帶血,以降低雙份臍帶血雙植入發(fā)生血型多次轉變的概率并減少相關并發(fā)癥的發(fā)生。