內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療食管乳頭狀瘤癌變一例

徐文 劉曉波 郜元軍 李勝保 賈冬梅

患者,女,64歲,2021年1月2日因“腹痛30余年”收入我院?；颊?0年前出現(xiàn)腹痛,間斷脹痛,以劍突下明顯,伴咽部異物感、噯氣,無進食梗阻感、反酸、惡心、嘔吐、嘔血、胸悶、胸痛、聲音嘶啞等不適,院外自服“奧美拉唑”等藥物后癥狀可緩解,為尋求進一步診治遂收入我科治療。既往無特殊病史、吸煙及飲酒史。入院體格檢查:T 36 ℃,P 76次/分,R 18次/分,BP 130/84 mmHg。一般情況可,全身淺表淋巴結(jié)未觸及,皮膚、黏膜、心、肺、腹部及四肢均未見異常。婦科檢查:外陰發(fā)育正常,陰道通暢,少量白色分泌物,宮頸萎縮,雙側(cè)附件未及明顯異常。實驗室檢查:血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、尿常規(guī)均正常;大便常規(guī)+隱血試驗結(jié)果為陰性;腫瘤標(biāo)記物[甲胎蛋白(AFP)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA211)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)199、CA724]結(jié)果均正常;細(xì)胞免疫:總T細(xì)胞(CD3+)% 63.77%(65.00%～80.00%,括號內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),輔助性T細(xì)胞(CD4+)% 30.47%(35.00%～45.00%),CD4+/CD8+比值 0.93(1.00～2.00),其余淋巴細(xì)胞、CD8+均正常;體液免疫:IgG、IgA、IgM、IgE、C3、C4、IgG4、Kap、Lam均正常;乙肝五項:表面抗體及核心抗體均為陽性,其余項目均為陰性;感染性疾病篩查:丙型肝炎、HIV、梅毒均為陰性;食管白光及窄帶成像(NBI)內(nèi)鏡檢查結(jié)果:距門齒約18～33 cm見黏膜粗糙,多發(fā)白色半透明的扁平隆起,以距門齒22～25 cm隆起明顯,呈環(huán)周生長,病變范圍占食管腔4/5(圖1)。NBI染色見隆起處顆粒樣增生改變,中央可見血管,食管乳頭內(nèi)毛細(xì)血管環(huán)(IPCL)呈B1型改變。診斷:食管多處乳頭狀瘤伴上皮內(nèi)瘤變(B1改變)、慢性淺表性胃炎伴糜爛隆起(Ⅱ-Ⅲ級)。胃鏡組織病理檢查結(jié)果:食管多處鱗狀細(xì)胞乳頭狀增生,(取檢位置:食管22 cm、25 cm)局灶鱗狀上皮高級別上皮內(nèi)瘤變,(取檢位置:食管28 cm)局灶鱗狀上皮低級別上皮內(nèi)瘤變,伴人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染,(取檢位置:食管32 cm)黏膜慢性炎癥;超聲內(nèi)鏡檢查結(jié)果:食管下段肌層增厚明顯,管壁厚約0.7 cm,食管中上段黏膜層明顯增厚,以距門齒約22～25 cm處明顯,黏膜層中低回聲,管壁厚約0.75 cm,黏膜層厚約0.4 cm,周圍未見明顯腫大淋巴結(jié)。心電圖檢查結(jié)果正常。心臟彩超檢查結(jié)果:二、三尖瓣少量反流,左室舒張功能減退。胸部增強CT檢查結(jié)果:1.食管上段局部壁稍厚;2.右肺中葉少許纖維灶;3.主動脈及冠脈硬化。全腹部增強CT檢查結(jié)果:1.肝右葉膽管結(jié)石或鈣化灶;2.子宮腔內(nèi)積氣。宮頸液基細(xì)胞檢查結(jié)果:無上皮內(nèi)病變或惡性病變。宮頸上皮細(xì)胞HPV篩查結(jié)果:高危HPV、疑似高危型HPV及低危型HPV均為陰性。針對患者組織病理檢查結(jié)果,取得患者知情同意后,行食管上段病變(距門齒約20～25 cm病變)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD),術(shù)中見食管上段病變呈半透明扁平隆起(圖2),部分病變呈環(huán)周生長,碘染色淡染,手術(shù)順利。術(shù)后切除標(biāo)本大小約2.0 cm×4.0 cm,術(shù)后病檢結(jié)果:TypeⅡa,鱗狀細(xì)胞癌形成,中分化(面積約3.3 cm×0.8 cm),侵及黏膜固有層,未見神經(jīng)及脈管侵犯,周圍食管黏膜呈高級別上皮內(nèi)瘤變,少部分呈低級別上皮內(nèi)瘤變,切緣陰性(圖3)。免疫組化結(jié)果:P53(-)、Ki-67(+)、D2-40(-)、Desmin(黏膜肌層+)、HPV分型檢測(28型)陰性。針對其余食管廣泛病變,建議口服胸腺肽腸溶膠囊(每次15 mg,每日3次)增強免疫力,3個月后復(fù)查胃鏡及必要時再次內(nèi)鏡下治療?；颊咝g(shù)后予禁食水72 h、艾司奧美拉唑腸溶片抑酸及營養(yǎng)支持治療,術(shù)后第3天開始使用甲潑尼龍30 mg靜脈滴注預(yù)防術(shù)后食管狹窄,并鼓勵患者進食饅頭等彈性食團擴張食管。患者病情穩(wěn)定后出院,院外繼續(xù)口服強的松片每日30 mg,每2周減量5 mg直至停藥。截至2021年4月28日,隨訪過程中患者均未發(fā)生食管狹窄。

圖1 2021年1月4日患者食管白光及NBI內(nèi)鏡檢查結(jié)果(A、D:食管上段;B、E:食管中段;C、F:食管下段;A、B、C:白光內(nèi)鏡;D、E、F:NBI內(nèi)鏡)

圖2 2021年1月7日患者食管上段病變ESD術(shù)中所見病灶 圖3 2021年1月12日患者ESD后組織病理檢查結(jié)果[A:食管鱗狀上皮呈乳頭狀外生型生長,鱗狀細(xì)胞癌形成,侵犯黏膜固有層(HE染色,×100);B:食管鱗狀上皮乳頭狀瘤棘層可見散在挖空細(xì)胞(HE染色,×400);C:ESD后病理復(fù)原圖,綠線代表正常鱗狀上皮,藍(lán)線代表低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變,黃線代表高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變,紅線代表鱗狀細(xì)胞癌]

討 論

食管乳頭狀瘤(EP)是一種來源于食管復(fù)層上皮組織的息肉樣良性腫瘤,一般不引起臨床癥狀,患者通常因為胃部疾病行胃鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn),體積較大及多發(fā)病灶時可有吞咽困難、胸骨后疼痛等癥狀[1]。EP相對少見,可發(fā)生于食管任何部位,最常見的位置是食管中下段,上段最少見[2]。我國EP內(nèi)鏡下檢出率約0.114%,中老年群體多見[3]。很少有研究報道EP癌變,本文報道1例食管上段乳頭狀瘤患者,通過ESD治療,術(shù)后病檢證實癌變。

EP大多單發(fā),像本文報道的食管廣泛密集分布者少見。EP通常體積較小,直徑多在0.2 cm～1.0 cm,>2 cm很少見[4]。根據(jù)才郎卓瑪[5]的統(tǒng)計,EP在白光內(nèi)鏡下主要為3種形態(tài):(1)乳白色的多乳頭隆起,呈匍匐狀,質(zhì)地柔軟,可觀測到樹枝狀分支,部分可見乳頭中心的細(xì)線樣血管影,此型占總數(shù)86%;(2)淡紅色的半球狀隆起,表面可觀察到排列緊密的乳頭狀結(jié)構(gòu),此型占總數(shù)10%;(3)偏白色的扁平微隆起,表面呈短絨毛狀或細(xì)顆粒狀,此型占總數(shù)4%。胃鏡是發(fā)現(xiàn)和診斷EP的首選方法,需要與黏膜白斑、食管息肉、食管糖原棘皮病、疣狀鱗癌等疾病鑒別,最終確診依賴病理檢查[6-7]。

EP的組織病理學(xué)常表現(xiàn)為腫瘤表面覆蓋乳頭狀增生的鱗狀上皮,伴有不全角化,部分上皮內(nèi)可見挖空細(xì)胞,中央為纖維血管軸心,間質(zhì)內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤,生長方式主要為外生型,次為內(nèi)生型,峰型少見,三種類型可混合出現(xiàn)[8]。EP多呈局限生長,無明顯突破基底層向深層浸潤的表現(xiàn),癌變極為罕見[8]。何明等[9]報道19例EP有輕至中度異型增生,1例直徑7 cm的巨大EP發(fā)生癌變。Huart等[10]對78例EP患者進行的2年隨訪中,有2例發(fā)生癌變。因此對病灶較大的EP,建議積極內(nèi)鏡下治療,警惕癌變。

EP的病因尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為HPV感染可能與EP有關(guān),Syrjanen等[11]通過Meta分析納入了427例不同地域的EP患者,其中132例(30.9%)患者被檢測出HPV DNA陽性。本例患者ESD后標(biāo)本可見較多的挖空細(xì)胞,但HPV免疫組化分型檢測為陰性。文獻(xiàn)報道與EP有關(guān)的常見亞型為HPV6及HPV11型[12],HPV感染后會被人體清除或處于潛伏狀態(tài),在腫瘤形成過程中,HPV首先整合人宿主DNA,破壞基因連續(xù)性,促使P53降解及pRb蛋白失活,從而阻斷了這兩種抑癌基因的抑制腫瘤作用,導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖和惡性轉(zhuǎn)化[13]。另一個被廣泛認(rèn)同的病因是食管黏膜的慢性損傷,如胃食管反流、食管支架置入、食管曲張靜脈的硬化劑治療、反復(fù)食管探條擴張等[14]?？傊?EP是多因素共同作用的結(jié)果,HPV感染與黏膜慢性損傷起協(xié)同作用。

EP的自然病程有消退、生長、復(fù)發(fā)或癌變,臨床進展過程緩慢,對體積較大的病灶建議積極治療[1]。目前普遍認(rèn)為單純藥物治療對EP無效,應(yīng)首選內(nèi)鏡下治療[15]。但具體治療方式的選擇尚未達(dá)成共識。通過檢索文獻(xiàn),根據(jù)EP瘤體直徑可選擇不同的治療方法,大致總結(jié)如下:EP直徑<0.5 cm可采用熱活檢鉗除或電凝燒灼,也可用普通活檢鉗直接完整鉗除;直徑>0.5 cm建議圈套器完整切除病灶并送病理檢查[15-16];直徑>1.0 cm需警惕癌變,建議行ESD完整干凈剝離病灶。

ESD逐漸成為上消化道早期癌的主要治療方式[17-20],本例患者ESD術(shù)后病理提示局灶鱗狀細(xì)胞癌侵犯黏膜固有層,水平及垂直切緣陰性,且無神經(jīng)脈管侵犯征象,達(dá)到治愈性切除。因此,對于體積較大、表面有出血或表面不規(guī)則的乳頭狀瘤,完整干凈的切除病變尤為重要[21],ESD能對病灶進行整塊切除并獲得完整的組織病理診斷,具有創(chuàng)傷小、不改變消化道的結(jié)構(gòu)、避免外科手術(shù)風(fēng)險及恢復(fù)快等優(yōu)點,是一種安全有效的治療方法[22]。對于食管廣泛乳頭狀瘤的治療方法尚無先例可循,本例患者食管上段及中段廣泛病變,外科難以行全病變食管切除術(shù),我們采取內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)的治療方式,并分階段治療,先采用ESD處理食管上段明顯隆起的病變,考慮剝離標(biāo)本環(huán)周>3/4,術(shù)后有發(fā)生狹窄的高風(fēng)險,術(shù)后口服激素,同時院外口服胸腺肽增強免疫力[23],定期復(fù)查胃鏡,必要時再次行內(nèi)鏡治療,直至病變?nèi)肯?/p>

隨著內(nèi)鏡檢查的普及,EP的檢出率逐漸升高,未來還需制定系統(tǒng)的治療法。