2型糖尿病患者非高密度脂蛋白膽固醇與輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

陳誠(chéng) 陸春麗 孫明謹(jǐn)

在過去40年里,隨著人口老齡化和生活方式的改變,我國(guó)糖尿病患病率從1980年0.67%迅速上升到2017年11.2%,其中2型糖尿病(T2DM)占90%以上[1]。研究表明,60%～70%的T2DM患者可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能減退[2-4],包括輕度的認(rèn)知功能障礙(MCI)乃至嚴(yán)重的癡呆。血脂異常被認(rèn)為是導(dǎo)致T2DM患者認(rèn)知功能障礙甚至癡呆的危險(xiǎn)因素。隨著對(duì)血脂相關(guān)疾病的不斷研究,非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)受到越來越多關(guān)注,其量化了所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的總和,包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、乳糜微粒(CM)及乳糜微粒的殘留物等,能全面反映除HDL-C外的脂蛋白膽固醇,因此在心腦血管疾病中的作用日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者重視[5]。但non-HDL-C與T2DM患者M(jìn)CI之間的確切關(guān)系仍知之甚少。本研究旨在探討non-HDL-C水平與T2DM患者認(rèn)知功能的關(guān)系,以評(píng)估其在T2DM患者M(jìn)CI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:選擇2020年3月～2021年6月就診于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者417例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)能獨(dú)立完成簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1型糖尿病(T1DM)、糖尿病急性并發(fā)癥、低血糖昏迷;(2)伴有神經(jīng)退行性疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損等影響認(rèn)知功能的疾病;(3)精神心理障礙;(4)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全;(5)合并甲狀腺功能異常;(6)合并貧血、惡性腫瘤,嚴(yán)重感染等全身性疾病;(7)近3個(gè)月內(nèi)服用過降脂類藥物;(8)視覺和聽覺缺陷等無法配合完成量表檢測(cè);(9)有先天性智力障礙及癡呆家族史[6]。本研究已通過湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有受試者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)收集:包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、受教育年限、糖尿病病程、高血壓病病史、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿酸、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C。non-HDL-C(mmol/L)=TC(mmol/L)-HDL-C(mmol/L)。

(2)認(rèn)知功能評(píng)估:由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查人員采用MMSE及MoCA對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分。①M(fèi)MSE:用于癡呆篩查,總分范圍為0～30分。按接受教育程度不同,分別將文盲組≤17分、小學(xué)組≤20分、初中及以上組≤24分定義為癡呆。②MoCA:總分范圍為0～30分,分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知功能越好[7]。按照患者受教育程度進(jìn)行調(diào)整,教育年限≤12年則總分加1分;調(diào)整后分?jǐn)?shù)<26分表示存在MCI。根據(jù)MMSE和MoCA評(píng)分將所有患者分為MCI組(186例)和認(rèn)知功能正常組(231例)。

結(jié) 果

1.兩組患者一般臨床資料比較:MCI組患者年齡、舒張壓、HbA1c、TC、TG、LDL-C、non-HDL-C均明顯高于認(rèn)知功能正常組,受教育年限明顯低于認(rèn)知功能正常組(P<0.05)。兩組性別構(gòu)成、糖尿病病程、BMI、收縮壓、HDL-C、尿酸水平及高血壓病患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.T2DM患者各臨床指標(biāo)與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析:Pearson及Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,T2DM患者認(rèn)知功能與年齡(r=0.225)、舒張壓(r=0.110)、HbA1c(r=0.201)、TC(r=0.414)、TG(r=0.271)、LDL-C(r=0.326)、non-HDL-C(r=0.433)均呈正相關(guān)(P<0.05),與受教育年限呈負(fù)相關(guān)(r=-0.222,P<0.001)。認(rèn)知功能與性別、糖尿病病程、高血壓病病史、BMI、收縮壓、HDL-C、尿酸均無相關(guān)性(P>0.05)。

3.影響T2DM患者發(fā)生MIC的多因素回歸分析:以MoCA評(píng)分為因變量,以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量,進(jìn)行多元逐步回歸分析結(jié)果顯示,non-HDL-C、TG、HbA1c、年齡、受教育年限與T2DM患者發(fā)生MCI均獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 影響T2DM患者M(jìn)CI的多元逐步回歸分析結(jié)果

表3 相關(guān)指標(biāo)對(duì)T2DM患者M(jìn)CI的預(yù)測(cè)價(jià)值

4.相關(guān)指標(biāo)對(duì)T2DM患者M(jìn)CI的預(yù)測(cè)價(jià)值:受試者工作特征(ROC)曲線分析結(jié)果顯示,non-HDL-C及TC對(duì)T2DM患者發(fā)生MCI有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,ROC曲線下面積(AUC)均>0.7(P<0.001)。其中non-HDL-C的AUC最大,當(dāng)約登指數(shù)為0.551時(shí),non-HDL-C最佳臨界值為4.295 mmol/L,T2DM患者M(jìn)CI診斷的敏感度和特異度分別為67.2%和87.9%。

討 論

MCI被認(rèn)為是認(rèn)知正常和癡呆癥之間的過渡階段,從MCI到癡呆癥的轉(zhuǎn)化率為每年10%～15%[8],由于目前尚無有效治療癡呆的手段,在MCI階段延緩認(rèn)知功能減退的進(jìn)展可能是防止轉(zhuǎn)化為癡呆癥的一個(gè)重要策略。本研究發(fā)現(xiàn),MCI組T2DM患者年齡、舒張壓、HbA1c、TC、TG、LDL-C、non-HDL-C明顯高于認(rèn)知功能正常組,受教育年限明顯低于認(rèn)知功能正常組,T2DM患者認(rèn)知功能與年齡、舒張壓、HbA1c、TC、TG、LDL-C、non-HDL-C均呈正相關(guān),與受教育年限呈負(fù)相關(guān)。孫琳等[9]的研究結(jié)果顯示,T2DM患者的認(rèn)知功能障礙與年齡和受教育水平密切相關(guān),隨年齡增長(zhǎng),T2DM患者可能出現(xiàn)白質(zhì)損傷、腦容積減少、血管功能改變、氧化應(yīng)激和糖基化終產(chǎn)物積累等?，F(xiàn)有證據(jù)表明,受教育程度和認(rèn)知功能障礙均呈負(fù)相關(guān),可能與較高教育水平患者的大腦皮層突觸密度更高,從而增加大腦的存儲(chǔ)能力有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)1 089例老年T2DM患者的縱向研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),HbA1c水平降低與較好的認(rèn)知測(cè)試表現(xiàn)有關(guān)[10]。多項(xiàng)研究結(jié)果均表明,認(rèn)知功能與基礎(chǔ)血壓相關(guān)[11-12]。一項(xiàng)通過對(duì)老年糖尿病患者長(zhǎng)達(dá)6年的logistic分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),高舒張壓與認(rèn)知能力下降顯著相關(guān)[13]。需要指出的是,在多因素分析中高血壓病未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能原因是研究對(duì)象中高血壓病患者普遍接受過降壓治療,導(dǎo)致該研究對(duì)象的血壓接近正常,產(chǎn)生與既往研究不同的結(jié)果。

以前的血脂治療指南更傾向于將LDL-C作為降脂治療的主要靶點(diǎn)[14],然而大量研究結(jié)果顯示即使LDL-C降低達(dá)到目標(biāo)值,仍存在殘余風(fēng)險(xiǎn),其原因可能是低估了其他類型致粥樣硬化脂蛋白膽固醇在認(rèn)知功能發(fā)病中的作用。多項(xiàng)流行病學(xué)發(fā)現(xiàn),non-HDL-C比LDL-C更適合作為預(yù)測(cè)心腦血管疾病的主要目標(biāo)[15]。在T2DM患者中常表現(xiàn)為特征性的血脂異常,包括血TG、VLDL-C水平升高、HDL-C水平下降,持續(xù)性餐后高脂血癥及LDL-C水平輕度升高[16],而non-HDL-C包括除HDL-C外所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的總和,由此可見在T2DM患者中non-HDL-C比LDL-C更能全面地評(píng)估認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明,T2DM合并MCI患者的non-HDL-C、TC、TG、VLDL-C水平明顯高于對(duì)照組,提示T2DM患者的血脂異常與MCI有很強(qiáng)的相關(guān)性。與本研究結(jié)果一致的是,既往研究表明高脂水平是認(rèn)知受損或癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)因素[17],降脂藥物對(duì)癡呆癥有保護(hù)作用[18]。牛明佳等[19]首次報(bào)道non-HDL-C與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)MCI患者的血清non-HDL-C水平明顯高于正常者。隨后,另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示血清高LDL-C和低HDL-C水平與β淀粉樣蛋白相關(guān)的認(rèn)知障礙密切相關(guān)[20],進(jìn)一步暗示膽固醇在認(rèn)知功能中的作用。本研究探討了non-HDL-C在預(yù)測(cè)T2DM患者認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)方面的潛力,并發(fā)現(xiàn)血清non-HDL-C水平與MMSE和MoCA量表評(píng)估的認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清non-HDL-C診斷T2DM患者M(jìn)CI的AUC大于其他血脂指標(biāo),當(dāng)截?cái)嘀禐?.295 mmol/L時(shí),對(duì)應(yīng)的敏感度為67.2%、特異度為87.9%。上述結(jié)果提示,non-HDL-C在預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MCI風(fēng)險(xiǎn)的效能優(yōu)于其他傳統(tǒng)血脂指標(biāo),測(cè)定non-HDL-C有助于預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MCI風(fēng)險(xiǎn)。其對(duì)T2DM患者認(rèn)知功能影響可能的機(jī)制包括:(1)對(duì)大腦中小血管的影響:non-HDL-C包括所有可能致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白,特別是當(dāng)Willis環(huán)形成動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致腦灌注減少并改變白質(zhì)完整性,最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙[21]。(2)血腦屏障損傷:氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)、VLDL氧化應(yīng)激影響血腦屏障的完整性[22],導(dǎo)致腦內(nèi)血源性神經(jīng)毒素的積累,改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境,最終導(dǎo)致突觸中斷和神經(jīng)元變性及認(rèn)知功能減退。(3)對(duì)淀粉樣蛋白沉積的影響:富含TG的脂蛋白(如VLDL、IDL、CM等)通過影響淀粉樣前體蛋白的降解而促進(jìn)淀粉樣蛋白(Aβ)產(chǎn)生和沉積[23],從而加速認(rèn)知障礙或癡呆的進(jìn)展。因此,單獨(dú)應(yīng)用LDL-C往往忽略了其他膽固醇對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響,non-HDL-C比LDL-C更能全面預(yù)測(cè)T2DM認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究也存在一些局限性:(1)由于本研究的回溯性,只能對(duì)有限數(shù)量的變量進(jìn)行評(píng)估;(2)納入的研究對(duì)象較少,無法對(duì)血清non-HDL-C水平進(jìn)行分層研究;(3)為橫斷面研究,無法直接證實(shí)non-HDL-C與T2DM患者M(jìn)CI的因果關(guān)系,未來可對(duì)納入的研究對(duì)象進(jìn)行隨訪,進(jìn)而能更深入了解non-HDL-C在MCI發(fā)生發(fā)展中起到的作用。

綜上,與傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)相比,血清non-HDL-C水平與T2DM患者發(fā)生MCI的風(fēng)險(xiǎn)更為密切,且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)踐中,血清non-HDL-C水平對(duì)T2DM患者認(rèn)知功能障礙的早期監(jiān)測(cè)、早期診斷、早期干預(yù)具有重要意義。