晚期非小細胞肺癌免疫治療預后評分在免疫聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌中的臨床意義

豐慧 徐子涵 聶玉輝 劉淑真

肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤,其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數(shù)80%～85%[1]。隨著免疫檢查點抑制劑(ICIs)的應用,顯著改變了NSCLC患者的治療前景,改善了其預后和生活質(zhì)量[2]。盡管應用ICIs改善了患者的生存預后,但僅18%～20%的晚期NSCLC患者會有臨床獲益[3]。雖然免疫聯(lián)合化療會提高治療有效率,但同時也會增加治療相關不良反應的發(fā)生,影響患者的預后和生存質(zhì)量。因此,有必要找出合適的預測標志物來篩選出最有可能從ICIs中受益的患者,以最大限度提高NSCLC患者的臨床獲益。2021年歐洲肺癌大會上Pires等[4]報道應用晚期NSCLC免疫治療預后(EPSILoN)評分將70例接受單藥ICIs治療的NSCLC患者分為好組、中間組和差組,結果顯示各組之間無疾病進展期(PFS)比較差異具有統(tǒng)計學意義。EPSILoN評分由Prelaj等[5]首先提出,通過在基線時對美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況(ECOG)評分、吸煙狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移、乳酸脫氫酶(LDH)和中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)進行聯(lián)合評估,能夠確定3個不同預后生存組,從而預測免疫治療效果。該評分基于單藥ICIs提出,而本研究將首次應用EPSILoN評分評估免疫聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者中的臨床意義。

對象與方法

1.對象:納入2019年9月～2021年12月于濰坊市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科應用ICIs聯(lián)合含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者112例作為研究組,ICIs包括卡瑞麗珠單抗、信迪利單抗、帕博利珠單抗、替雷利珠單抗。納入本院同期僅接受含鉑雙藥化療的NSCLC患者120例作為對照組。納入標準:(1)病理檢查結果明確診斷為NSCLC;(2)TNM分期明確;(3)有至少1個方便測量的靶病灶;(4)治療前2周內(nèi)無全身感染性疾病;(5)治療前2周內(nèi)曾在我院檢測LDH、中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)、淋巴細胞絕對計數(shù)(ALC)。排除標準:(1)診療史及臨床特征資料不完整;(2)既往應用免疫抑制劑或大劑量激素、治療期間使用皮質(zhì)類激素;(3)治療前2周內(nèi)應用粒細胞集落刺激因子、促血小板生成素等影響外周血細胞計數(shù)的藥物;(4)既往有血液系統(tǒng)疾病;(5)既往因其他惡性腫瘤接受抗腫瘤治療;(6)合并自身免疫性疾病。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過,所有患者均簽署知情同意書。

2.方法:收集所有患者的一般資料及臨床資料,包括年齡、性別、PFS、總生存期(OS)、EPSILoN評分、重度吸煙史、ECOG評分、病理類型、臨床分期、肝臟轉(zhuǎn)移情況、治療線數(shù)、治療前2周內(nèi)的LDH、ANC、ALC,計算NLR。按照EPSILoN評分表對患者進行評分:沒有肝臟轉(zhuǎn)移計為0分,有計為1分;有重度吸煙史(重度吸煙:每年吸煙數(shù)量≥860支)計為0分,否為1分;ECOG評分為0～1計為0分,評分為2計為1分;LDH<1.5×ULN計為0分,>1.5×ULN計為1分;NLR<4計為0分,>4計為1分;EPSILoN評分為上述4項評分總和。根據(jù)EPSILoN評分將患者分為好組(0分)、中間組(1～2分)及差組(3～5分)。PFS為接受ICIs聯(lián)合化療或化療開始到疾病進展或死亡的時間。OS為接受PD-1抑制劑治療或化療開始到因任何原因死亡或最終隨訪時間。通過濰坊市人民醫(yī)院聯(lián)眾數(shù)字化系統(tǒng)及電話隨訪等方式獲取患者治療后的生存數(shù)據(jù),隨訪時間截至2021年12月31日。若近半年內(nèi)(2021年1月～6月)沒有觀察到患者的隨訪信息則計為失訪。

3.統(tǒng)計學處理:應用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Cox比例風險回歸模型分析不同因素與免疫聯(lián)合化療治療NSCLC患者預后的關系。生存分析比較采用log-rank檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.兩組患者一般資料及臨床資料比較:所有患者年齡為26～75歲,中位年齡為61(26,75)歲。研究組患者中位PFS為7.2(6.3,8.1)個月,中位OS為16.3(15.2,17.4)個月。對照組患者中位PFS為5.8(5.1,6.5)個月,中位OS為12.8(11.9,13.7)個月。兩組患者的一般資料及臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床資料比較[例,(%)]

2.不同因素對免疫聯(lián)合化療治療NSCLC患者預后的影響:Cox單因素分析結果顯示,EPSILoN分組差(中間組或差組)、ECOG評分2分、有肝臟轉(zhuǎn)移及NLR>4均是導致免疫聯(lián)合化療NSCLC患者PFS更短的危險因素,EPSILoN分組差(中間組或差組)、臨床分期為Ⅳ期及NLR>4是導致免疫聯(lián)合化療治療NSCLC患者OS更短的危險因素(P<0.05)。Cox多因素分析結果顯示,EPSILoN分組差(中間組HR=1.679,95%CI1.396～2.193,P=0.008;差組HR=2.644,95%CI1.641～6.566,P<0.001)、有肝臟轉(zhuǎn)移(HR=1.825,95%CI1.041～3.199,P=0.036)及NLR>4(HR=2.033,95%CI1.257～3.289,P=0.004)為影響NSCLC患者PFS的獨立預后不良因素;EPSILoN分組差(中間組HR=1.688,95%CI1.545～2.887,P=0.006;差組HR=2.409,95%CI1.435～8.575,P=0.003)、NLR>4(HR=2.033,95%CI1.257～3.289,P=0.004)為影響NSCLC患者OS的獨立預后不良因素。ECOG評分2分與NSCLC患者PFS的獨立預后不良不相關(HR=2.009,95%CI0.902～4.474,P=0.088),臨床分期Ⅳ期與NSCLC患者PFS的獨立預后不良不相關(HR=1.848,95%CI0.628～3.569,P=0.087)。見表2。

表2 影響免疫聯(lián)合化療治療NSCLC患者預后的單因素Cox分析

3.EPSILoN評分好組、中間組及差組的預后比較:研究組112例患者中EPSILoN評分好組34例、中間組58例、差組20例,3組患者中位PFS分別為9.7(7.7,11.8)個月、7.0(6.0,7.9)個月和3.7(2.3,5.0)個月,中位OS分別為19.0(16.5,21.6)個月、16.1(14.8,17.4)個月和12.3(10.5,14.0)個月,3組患者的PFS和OS均依次降低(P<0.001)。對照組120例患者中EPSILoN評分好組45例、中間組56例、差組19例,3組中位PFS分別為6.0(4.7,7.3)個月、5.7(4.6,6.7)個月和5.6(3.6,7.7)個月,中位OS分別為13.0(10.9,14.4)個月、12.9(11.6,14.1)個月和12.5(10.5,15.5)個月,3組間PFS和OS比較差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.786,P=0.375)。

討 論

近幾年,ICIs在治療NSCLC中取得了良好效果,有效控制和延緩了病情。盡管免疫聯(lián)合化療改善了患者的生存結局,但同時也增加了治療的不良反應。程序性細胞死亡配體1(PD-L1)表達是目前大家最廣泛接受的預測標記物,但其表達狀態(tài)可隨著治療的進行發(fā)生變化,而并非所有高表達患者對免疫治療都有反應。因此,使用PD-L1的表達來預測免疫治療療效仍有一定的局限性,需要進一步探索可能預測免疫治療療效的標志物,從而選出可能從免疫治療中獲益的患者,帶來最大的臨床獲益。

Prelaj等[5]一項回顧性研究納入了154例接受單藥ICIs治療的晚期NSCLC患者,多因素分析結果顯示治療前ECOG評分2分、LDH>400 mg/dl、NLR>4及有肝轉(zhuǎn)移均為陰性預后因素,吸煙史為陽性預后因素。該研究結合以上5種預測標記物,創(chuàng)建了EPSILoN評分,將患者分為好組、中間組、差組,同時結果顯示,好組、中間組、差組患者的中位PFS分別為10.0個月、4.9個月和1.7個月(HR=4.18,P<0.001)。另一項回顧性研究驗證了EPSILoN評分與單藥ICIs治療療效及預后之間的關系[6],該研究共納入193例接受單藥ICIs治療的晚期NSCLC患者。根據(jù)EPSILoN評分對患者進行分組,3組患者的PFS分別為6.0個月、3.8個月和1.9個月(HR=1.94,P<0.001),OS分別為24.5個月、8.9個月和3.4個月(HR=2.40,P<0.001)。此外,我國一項研究納入了429例接受ICIs治療的NSCLC患者[7],結果發(fā)現(xiàn)EPSILoN評分的每個指標均對免疫治療的預后有影響,評分越高表示危險因素越多,同時患者的PFS和OS都明顯縮短。以上研究結果均表明EPSILoN評分可將接受單藥ICIs治療的NSCLC患者分為3個不同的預后組,可能是免疫治療的預后指標。

本研究首次探討了基線EPSILoN評分對免疫聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者預后的影響。首先探討了基線不同因素對免疫聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者預后的影響,發(fā)現(xiàn)EPSILoN分組差為影響NSCLC患者PFS與OS的獨立預后不良因素(P<0.001),說明EPSILoN評分越差,患者的預后越差,具有一定的指導意義。研究組患者EPSILoN評分好組、中間組和差組的中位PFS與中位OS比較差異均有統(tǒng)計學意義,說明EPSILoN評分可將研究組患者分為3個不同的預后組。同時發(fā)現(xiàn)對照組不同EPSILoN評分組別患者PFS及OS比較差異均無統(tǒng)計學意義,表明EPSILoN評分與對照組患者的預后無關,說明EPSILoN評分可能為免疫治療的特異性預后標志物。

本研究同時發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移和NLR同樣為影響患者預后的獨立影響因素。既往已有多項研究發(fā)現(xiàn)較高的NLR與接受免疫治療NSCLC患者較差的PFS和OS有關[8-11]。與本研究結果一致,Tumeh等[12]研究發(fā)現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受免疫治療有效率和生存率均明顯較低。另有我國一項研究發(fā)現(xiàn)存在肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受ICIs治療的PFS和OS最短[13]。同時在研究中還觀察到ECOG評分為影響患者PFS的危險因素。已有研究結果顯示,ECOG評分差與免疫治療NSCLC患者預后差有關[14-17]。EPSILoN評分還對患者基線吸煙狀態(tài)及LDH水平進行了評估,盡管在本研究中未觀察到兩者對免疫聯(lián)合化療治療患者預后有影響,但也有不同的研究發(fā)現(xiàn)LDH水平及吸煙狀態(tài)對免疫治療患者預后有一定的影響[18-22]。

EPSILoN評分通過對基線ECOG評分、吸煙狀態(tài)、肝臟轉(zhuǎn)移情況、LDH、NLR進行綜合評估,而不是專注于單一的生物標志物,可更好地識別最有可能從ICIs中受益的患者。同時EPSILoN評分表所包含的臨床參數(shù)均為常規(guī)檢查指標,在臨床實踐中易于獲得。本研究結果也表明EPSILoN評分可影響免疫聯(lián)合化療治療NSCLC患者的預后,分組越好預后越好,同時可能為免疫治療的特異性預測標志物。

本研究為回顧性研究,仍有一定的局限性。首先,缺少相關的病理學數(shù)據(jù),如PD-L1表達結果,無法對PD-L1等指標進行分析;其次,患者治療線數(shù)并不統(tǒng)一,盡管既往治療線數(shù)與臨床預后無關,但是既往治療可能會對免疫治療前基線狀態(tài)產(chǎn)生影響;同時樣本量小可能導致選擇偏倚,因此未來需要多中心和更大的樣本量對EPSILoN評分進行進一步驗證。