升陽益胃湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗臨床觀察

李煜俐,王寶成

(大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán)),遼寧 大連 116033)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病,胰島素抵抗是本病發(fā)生的核心機(jī)制[1]。越來越多的研究表明,2型糖尿病、高血脂癥、肥胖、心腦血管疾病與多囊卵巢息息相關(guān)[2]。多數(shù)PCOS患者由于空腹血糖及胰島素升高,代謝紊亂,性激素水平異常、卵子質(zhì)量不佳,最終導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、多毛甚至不孕等臨床表現(xiàn)。因此,積極改善PCOS患者胰島素抵抗(IR),增強(qiáng)胰島素敏感性,糾正代謝異常有重要意義。二甲雙胍目前是臨床最常用的改善PCOS-IR的藥物,能夠增加外周組織對葡萄糖的攝取,增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性,但是其有腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng),且對下丘腦-垂體-卵巢軸影響有限。中醫(yī)學(xué)對PCOS并沒有記載,但是根據(jù)其臨床表現(xiàn),可以歸為“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“不孕”“崩漏”等范疇。筆者認(rèn)為PCOS的發(fā)生與脾胃功能受損,氣血運(yùn)化不利,痰濁水濕內(nèi)阻于胞宮相關(guān)。本研究以“一氣周流”為理論指導(dǎo),綜合評估了升陽益胃湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS-IR的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合PCOS及IR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。②根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]辨證為脾虛濕盛證。主癥:月經(jīng)延期或閉經(jīng);次癥:腹脹,腹瀉,少食納呆,頭身困重,形體肥胖;舌脈:舌淡胖,苔白膩,脈濡滑或脈滑。具備主癥1項(xiàng),次癥2項(xiàng)或以上,加舌脈則可診斷。③年齡20～40歲。④患者知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征、高催乳素血癥等其他內(nèi)分泌疾病及卵巢腫瘤者;②患有嚴(yán)重心、腎疾病,或合并其他系統(tǒng)疾病者,有糖尿病家族史者;③對藥物過敏者;④依從性差者。

1.3剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未按要求規(guī)律服藥者,即使用藥藥量未達(dá)到規(guī)定用藥的80%或超過120%者;②服藥期間服用其他藥物影響有效性和安全性評價(jià)者。

1.4一般資料 選擇2022年1—6月大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))中醫(yī)科收治的PCOS-IR患者60例,按患者就診先后順序采用隨機(jī)數(shù)字對照表分為2組:對照組30例,年齡20～39(29.3±5.6)歲;病程10～72(40.40±16.04)月。試驗(yàn)組30例,年齡20～40(29.7±6.1)歲;病程12～81(38.10±18.71)月。2組年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查同意(2020024)。

1.5治療方法 對照組:鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20023370)口服,0.5 g/次,3次/d。試驗(yàn)組:在對照組治療基礎(chǔ)上予升陽益胃湯加減治療。藥物組成:黃芪20 g、菟絲子20 g、黨參10 g、炒白術(shù)15 g、甘草10 g、柴胡6 g、防風(fēng)10 g、葛根15 g、黃連10 g、黃芩10 g、蒼術(shù)15 g、茯苓10 g。行經(jīng)期加桃仁9 g、澤蘭9 g、王不留行15 g、當(dāng)歸6 g以行氣活血化瘀,助瘀血排出;經(jīng)后期加菟絲子、熟地黃、山茱萸各15 g以滋補(bǔ)腎陰;經(jīng)間期加川芎9 g、枳殼15 g、路路通15 g以行氣疏肝;經(jīng)前期加鹿角霜9 g、覆盆子15 g以溫腎助陽。1劑/d,水煎取汁200 mL,分早、晚2次溫服。2組療程均為3個月。

1.6觀察指標(biāo) 分別于治療前后采集2組患者空腹靜脈血,檢測月經(jīng)期促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)水平及LH/FSH比值,排卵后1周雌二醇(E2)、孕酮(P)水平,并測空腹血糖及胰島素水平,記錄2組排卵情況。

2 結(jié) 果

2.12組患者脫落情況 治療過程中,對照組脫落1例,試驗(yàn)組脫落2例,最終對照組29例、試驗(yàn)組28例完成試驗(yàn)。

2.22組治療前后血清FSH、LH、T水平及LH/FSH比值比較 治療3個月后,2組月經(jīng)期血清FSH水平均明顯升高,血清LH、T水平及LH/FSH均明顯降低,且試驗(yàn)組各指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后血清FSH、LH、T水平及LH/FSH比值比較

2.32組治療前后排卵后1周血清E2、P水平比較治療3個月后,2組患者排卵后1周血清E2、P水平均明顯高于治療前(P均<0.05),且試驗(yàn)組血清E2、P水平均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后排卵后1周血清E2、P水平比較

2.42組治療前后空腹血糖及空腹胰島素水平比較 治療3個月后,2組空腹血糖及空腹胰島素水平均較治療前明顯降低(P均<0.05),且試驗(yàn)組空腹血糖及空腹胰島素水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后空腹血糖及空腹胰島素水平比較

2.52組治療后排卵情況比較 對照組排卵率為62.0%(18/29),試驗(yàn)組排卵率為71.4%(20/28),試驗(yàn)組排卵率明顯高于對照組。

3 討 論

PCOS在全球發(fā)病率逐年增高,是婦產(chǎn)科內(nèi)分泌領(lǐng)域的疑難病之一[7]。 該病主要表現(xiàn)為卵巢的多囊性改變,稀發(fā)排卵或持續(xù)性無排卵,化驗(yàn)結(jié)果多提示性激素紊亂、伴或不伴IR。PCOS是月經(jīng)不規(guī)律、肥胖、不孕癥的常見原因之一,嚴(yán)重影響女性的身心健康[8]。本病的發(fā)病年齡不一,青春期至育齡期均可發(fā)病,多伴隨終身,臨床上需要長期管理[9]。PCOS發(fā)病的病因復(fù)雜,具體原因尚不明確,但研究表明本病發(fā)生與工作壓力大、飲食不節(jié)、作息不規(guī)律、環(huán)境污染等息息相關(guān)[10]。PCOS患者IR的發(fā)生率高達(dá)70%,目前多采用二甲雙胍等胰島素增敏劑進(jìn)行治療,多會出現(xiàn)腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng),并且二甲雙胍對生殖內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用有限[11]。

中醫(yī)學(xué)采用“整體觀念、辨證論治”的方法,從整體改善患者體質(zhì),對PCOS的治療有良好的療效。黃元御認(rèn)為“土樞四象、一氣周流”,脾胃是人體氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)的重要樞紐,中焦脾胃升降運(yùn)動促使著肝之左升、肺之右降,從而形成一周的氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)。在黃元御學(xué)說的基礎(chǔ)上,筆者認(rèn)識到脾氣虧虛、運(yùn)化功能減弱、濕濁內(nèi)蘊(yùn)、瘀阻經(jīng)絡(luò)是PCOS患者IR和代謝紊亂發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。脾統(tǒng)血,是氣血生化之源,脾胃運(yùn)化得當(dāng)則月經(jīng)正常,反之脾氣虛弱、運(yùn)化無力、則出現(xiàn)代謝功能紊亂,阻滯氣機(jī),氣滯則血液運(yùn)行不暢,日久形成濕濁,下注沖任,發(fā)生排卵障礙、月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕。在治療方面,應(yīng)重視對脾胃功能的調(diào)節(jié)。脾胃對水谷消化吸收起協(xié)調(diào)作用,中焦脾胃調(diào)和,脾氣升清,胃氣合降,清濁復(fù)位,陰陽調(diào)和,則水谷精微得以運(yùn)化,人體氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)協(xié)調(diào)。升陽益胃湯源于李東垣,李東垣在《脾胃論》中認(rèn)為“脾胃之氣下流,使谷氣不得生浮”,用辛甘溫之劑,升脾之陽氣,補(bǔ)益胃氣,以補(bǔ)氣健脾為第一要務(wù),佐以清除濕氣。本研究以升陽益胃湯為基礎(chǔ)加減,方中黃芪、炒白術(shù)、黨參、茯苓、菟絲子補(bǔ)腎健脾,滋養(yǎng)中焦,培土制水以升陽,以上五藥共為君藥。柴胡、防風(fēng)、葛根疏肝解郁,升肺胃之陽氣,三者共為臣藥,驅(qū)動肝之左升。蒼術(shù)、黃芩、黃連清熱燥濕,驅(qū)動肺氣右降,助胃內(nèi)濁氣排出,使?jié)釟庀陆?三者共為佐藥。甘草養(yǎng)血和營,調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥相配,能夠調(diào)整脾胃功能,使脾氣升清,胃氣降濁,燥濕相濟(jì),中焦暢通無阻,陰平陽秘,氣血平和,排除體內(nèi)濁毒。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明:黃芪甲苷能夠改善排卵狀況,降低T及LH水平,提升FSH及E2含量,平衡血清激素水平[12]。白術(shù)的有效成分白術(shù)多糖及茯苓的有效成分茯苓多糖能夠多途徑、多靶點(diǎn)地增強(qiáng)機(jī)體免疫能力,間接調(diào)整腸道微生態(tài)環(huán)境,促進(jìn)代謝,減慢炎性因子釋放,改善IR的發(fā)生率[13]。黨參的活性成分豆甾醇及異黃酮類化合物能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝,減輕IR的發(fā)生率,同時對高糖高脂導(dǎo)致的心血管、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展有一定的預(yù)防及減緩作用[14-15]。菟絲子的有效成分菟絲子黃酮能夠通過抑制MAPK/ERK調(diào)節(jié)性激素水平,改善IR,并促進(jìn)排卵[16]。葛根的有效成分葛根素能夠抑制糖皮質(zhì)素等胰島素對抗激素的分泌,通過調(diào)節(jié)PPRA途徑改善葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4(GLUT-4)的表達(dá),改善IR,提高性激素水平及抗氧化能力[17]。蒼術(shù)能夠改善卵巢局部的血液循環(huán),促進(jìn)卵泡發(fā)育,利于卵子排出[18]。黃連的有效成分黃連素能夠改善PCOS大鼠內(nèi)分泌紊亂,減輕IR,促進(jìn)卵泡發(fā)育,機(jī)制可能與調(diào)控AMPK/mTOR通路有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組治療后FSH水平明顯高于對照組,LH、T、LH/FSH、空腹血糖及空腹胰島素水平明顯低于對照組,排卵率明顯高于對照組。綜上以“一氣周流”為理論指導(dǎo),采用升陽益胃湯加減治療PCOS-IR,能夠提高下丘腦-垂體-卵巢軸功能,改善內(nèi)分泌紊亂狀態(tài),促進(jìn)卵泡發(fā)育及排出。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。