培元補(bǔ)腎疏肝解郁方治療2型糖尿病合并抑郁患者療效觀察

沈 華 ,王少巖,袁建華

(1. 張家口市中醫(yī)院, 河北 張家口 075001;2. 曲周縣中醫(yī)院,河北 曲周 057250;3. 故城縣醫(yī)院,河北 故城 253899)

糖尿病是一種臨床常見病和多發(fā)病,其對(duì)健康的危害程度居慢性非傳染性疾病第3位,預(yù)計(jì)其患病人數(shù)在未來幾年將繼續(xù)迅速增加[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者發(fā)生情緒障礙尤其是發(fā)生抑郁、焦慮的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非糖尿病人群[2],且當(dāng)兩種疾病共存時(shí),其危害遠(yuǎn)超過單獨(dú)糖尿病或單獨(dú)抑郁。長(zhǎng)期處于抑郁狀態(tài)的糖尿病患者,對(duì)待疾病消極悲觀,依從性差,導(dǎo)致血糖難以控制,容易合并其他并發(fā)癥,更加重了抑郁情緒,形成惡性循環(huán)[3]。目前2型糖尿病合并抑郁發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等有關(guān)[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無確切有效的治療方法,抗抑郁藥物治療效果個(gè)體差異較大,且患者長(zhǎng)期服藥易出現(xiàn)不良反應(yīng)[5]。中醫(yī)認(rèn)為“情志郁病,腎傷肝郁”是糖尿病合并抑郁的病機(jī)關(guān)鍵,治療以補(bǔ)腎培元、疏肝解郁為主[6]。本研究觀察了培元補(bǔ)腎疏肝解郁方治療2型糖尿病合并抑郁患者的臨床療效及對(duì)炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[7]2型糖尿病診斷和第5版《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[8]中抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,且辨證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]屬于肝郁腎虛型(主癥為心情抑郁、脅肋脹痛、倦怠乏力,次癥為煩躁易怒、耳鳴、腰膝酸軟、食少、大便溏結(jié)不調(diào)、少寐,舌淡苔薄,脈弦滑);②年齡50～70歲;③漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分17～24分;④納入前3個(gè)月未應(yīng)用過任何精神類藥物;⑤無精神疾病及家族史;⑥自愿參與本研究并遵從醫(yī)囑。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心、腦、腎、血液以及免疫系統(tǒng)疾病者;②合并嚴(yán)重并發(fā)癥者;③對(duì)本研究用藥存在禁忌證者。

1.3一般資料 從2021年6月—2022年1月在張家口市中醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的2型糖尿病合并抑郁患者中篩選符合標(biāo)準(zhǔn)者68例,按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組:對(duì)照組34例,男16例,女18例;年齡50～68(57.3±4.2)歲;病程4.5～10(5.45±3.47)年。研究組34例,男18例,女16例;年齡50～70(56.4±4.6)歲;病程4.5～10(5.40±3.64)年。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求。

1.4治療方法 對(duì)照組:給予飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù),調(diào)節(jié)血壓、血脂,心理疏導(dǎo),同時(shí)予鹽酸二甲雙胍片(北京京豐制藥集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H11021518,規(guī)格:250 mg/片)口服,500 mg/次,2次/d;鹽酸帕羅西汀片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20031106,規(guī)格:20 mg/片)口服,20 mg/次,1次/d。研究組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服培元補(bǔ)腎疏肝解郁方水煎液,組方:柴胡30 g、白芍15 g、枳實(shí)15 g、巴戟天12 g、菟絲子12 g、黨參10 g、炙甘草9 g,1劑/d。2組觀察周期均為3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1抑郁情況 治療前后采用HAMD量表評(píng)估2組患者的抑郁情況,量表包括24項(xiàng),評(píng)分越高表示抑郁癥狀越嚴(yán)重[10]。

1.5.2血糖指標(biāo) 治療前后檢測(cè)2組患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)。

1.5.3炎癥、氧化應(yīng)激及神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo) 分別于治療前后靜脈采血,按照相應(yīng)試劑盒說明檢測(cè)2組患者白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(CORT)水平。

1.5.4總體療效 治療3個(gè)月后評(píng)估2組臨床療效。顯效:癥狀基本消失,中醫(yī)證候積分減少≥95%,HAMD評(píng)分降低≥50%;有效:癥狀明顯減輕,中醫(yī)證候積分減少≥30%但<95%,HAMD評(píng)分降低≥30%但<50%;無效:癥狀無明顯變化甚至加重,中醫(yī)證候積分和HAMD評(píng)分降低<30%。

1.5.5不良反應(yīng) 治療期間定期檢測(cè)肝腎功能,記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組HAMD評(píng)分比較 治療后,2組患者HAMD評(píng)分均顯著降低(P均<0.05),且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組2型糖尿病合并抑郁患者治療前后HAMD評(píng)分比較分)

2.22組血糖指標(biāo)比較 治療后,2組FPG、2hPG、HbAlc水平均顯著降低(P均<0.05),且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組2型糖尿病合并抑郁患者治療前后血糖指標(biāo)比較

2.32組血清炎癥指標(biāo)比較 治療后,2組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著降低(P均<0.05),且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組2型糖尿病合并抑郁患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.42組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后,2組血清SOD水平均顯著升高(P均<0.05),且研究組顯著高于對(duì)照組(P<0.05);2組血清MDA水平均顯著降低(P均<0.05),且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組2型糖尿病合并抑郁患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.52組血清神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)比較 治療后,2組血清ACTH、CORT水平均顯著降低(P均<0.05),且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組2型糖尿病合并抑郁患者治療前后血清神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)比較

2.62組總體治療效果比較 治療后,研究組總有效率為91.2%,對(duì)照組為70.5%,研究組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組2型糖尿病合并抑郁患者治療3個(gè)月后總體治療效果比較 例(%)

2.72組安全性比較 對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡1例,失眠2例,激動(dòng)1例,頭暈1例,便秘1例,胃腸脹氣2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為23.5%(8/34);研究組出現(xiàn)嗜睡1例,失眠1例,頭暈1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%(3/34)。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

2型糖尿病是一種以血糖異常為特征的慢性高血糖內(nèi)分泌疾病,可引起多系統(tǒng)損害。抑郁癥是抑郁障礙的一種典型情況,主要表現(xiàn)為情緒低落、快感缺失、悲觀、睡眠或食欲不振、注意力不集中等,嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。目前臨床上對(duì)于2型糖尿病合并抑郁癥主要是降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合抗抑郁西藥治療[5,11]。帕羅西汀是常用的抗抑郁藥物,其可抑制突觸前膜攝取5-羥色胺(5-HT)的能力,從而提高5-HT水平而發(fā)揮抗抑郁作用,但2型糖尿病合并抑郁癥患者病情較單純抑郁癥復(fù)雜,單獨(dú)應(yīng)用療效往往欠佳,且長(zhǎng)期應(yīng)用有不良反應(yīng),影響患者治療依從性[12]。

2型糖尿病合并抑郁癥可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“消渴”“郁證”等范疇,肝氣不疏、氣機(jī)郁結(jié)為主要病機(jī)。其病位主要在肝,累及腎臟。肝喜條達(dá)而主疏泄,當(dāng)遇情志刺激,氣滯不通,疏泄功能失職,肝失調(diào)達(dá),氣機(jī)郁結(jié)體內(nèi)而成氣郁,則表現(xiàn)為整日情緒低落、郁郁寡歡。腎主骨生髓通腦,若腎精不足,髓海失養(yǎng),腦失所充則神明不用,五臟神志活動(dòng)無所主,則表現(xiàn)為思維遲緩、注意力及記憶力下降等神志異常表現(xiàn)。本研究基于清代醫(yī)家陳士鐸“情志郁病,腎傷肝郁”以及陳鏡合教授“通過補(bǔ)益腎精,滋養(yǎng)肝木,達(dá)到陰陽(yáng)平衡,神有所歸,心有所養(yǎng),氣血暢然,滯散郁解,病可自愈”的觀點(diǎn)[13],采用培元補(bǔ)腎疏肝解郁方治療,以補(bǔ)腎培元、疏肝解郁。該組方中柴胡辛行苦泄,性善條達(dá)肝氣,疏肝解郁;白芍養(yǎng)血柔肝、平抑肝陽(yáng);二藥相合,疏肝與柔肝并用,理氣與和血并行。枳實(shí)辛散溫通,破氣消積,化痰除痞;黨參甘平,長(zhǎng)于補(bǔ)脾養(yǎng)胃,健運(yùn)中氣,補(bǔ)氣力強(qiáng);巴戟天補(bǔ)腎壯陽(yáng);菟絲子補(bǔ)陽(yáng)益陰,固精縮尿,兩藥相須為用,增強(qiáng)了壯腎固精的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明,柴胡有效成分柴胡皂苷有抗炎作用,白芍具有降血糖、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能、清除自由基、抗氧化等作用,二者配伍應(yīng)用可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、多巴胺等發(fā)揮抗抑郁作用[14];枳實(shí)具有抗炎、提高機(jī)體免疫功能作用[15];黨參具有一定的降血糖、改善學(xué)習(xí)記憶功能、增強(qiáng)機(jī)體SOD活性、抗炎作用[16];巴戟天、菟絲子均具有明顯的促腎上腺皮質(zhì)激素樣作用[17-18]。本研究中,治療后研究組患者血糖指標(biāo)、HAMD評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,治療總有效率明顯高于對(duì)照組。說明加用培元補(bǔ)腎疏肝解郁方可明顯改善2型糖尿病合并抑郁患者抑郁情況,且有助于降糖和減少不良反應(yīng)。

抑郁癥和糖尿病被認(rèn)為是低度慢性炎癥,先天免疫過度活躍導(dǎo)致細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是抑郁癥和糖尿病的生物學(xué)起源[19]。臨床研究表明促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)水平與2型糖尿病合并抑郁癥患者密切相關(guān),這些炎癥因子可以激活吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO),導(dǎo)致色氨酸代謝紊亂并間接降低大腦5-HT水平;這些因子還會(huì)破壞2型糖尿病合并抑郁癥患者血腦屏障,最終導(dǎo)致其他炎癥信號(hào)的血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)喪失,導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能障礙[20]。下丘腦-垂體-腎上腺軸是調(diào)節(jié)腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素參與應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì),胰島素會(huì)提高ACTH、CORT水平,促進(jìn)下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活。而糖皮質(zhì)激素過量、高血糖、胰島素抵抗和炎癥會(huì)導(dǎo)致生物分子損傷,使機(jī)體抗氧化防御能力下降,導(dǎo)致氧化應(yīng)激,包括葡萄糖自我激活、糖基化和甘油二酯增加以及蛋白激酶C和多元醇途徑的激活[21],該過程會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病的進(jìn)展和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,且在抑郁患者中,過量的氧自由基可能是免疫激活、單胺能神經(jīng)遞質(zhì)氧化增強(qiáng)和脂質(zhì)過氧化的相關(guān)內(nèi)因[22]。這些結(jié)果表明炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)與2型糖尿病合并抑郁發(fā)病密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組患者炎癥指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組,提示聯(lián)合培元補(bǔ)腎疏肝解郁方治療有助于減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。

綜上所述,西醫(yī)聯(lián)合培元補(bǔ)腎疏肝解郁方治療更有利于改善2型糖尿病合并抑郁患者血糖和抑郁情緒,機(jī)制可能與調(diào)節(jié)炎癥-氧化應(yīng)激-神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)失衡有關(guān)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。