基于數(shù)據(jù)挖掘分析名老中醫(yī)沈舒文教授治療胃癌前病變的用藥規(guī)律

楊孟真,宋 健,王捷虹

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046;2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

胃癌是全球公認(rèn)的惡性腫瘤之一。據(jù)研究報(bào)道顯示,胃癌的發(fā)病率和病死率在全球惡性腫瘤中排名第5位和第3位[1],而我國的胃癌發(fā)病率和病死率更是居于第2位和第3位[2]。因此,如果能夠及早發(fā)現(xiàn)和控制胃癌前病變,這將是防治胃癌,降低其發(fā)病率、病死率的根本途徑。胃癌前病變(PLGC)屬于病理學(xué)改變,指胃黏膜的異型增生(上皮內(nèi)瘤變)和腸上皮化生,主要伴存于慢性萎縮性胃炎[3]。因此,臨床上將慢性萎縮性胃炎(CAG)伴異型增生或腸上皮化生稱為胃癌前病變。胃黏膜出現(xiàn)癌變是一個(gè)長期發(fā)展的過程,其中胃癌前病變是其發(fā)展中的一個(gè)重要階段,因此受到了眾多學(xué)者的重視與研究。例如:荷蘭曾對PLGC患者進(jìn)行了長年的隊(duì)列研究,研究結(jié)果顯示每年CAG患者胃癌發(fā)生率為0.1%,而腸上皮化生患者胃癌發(fā)生率為0.25%[4]。瑞典的隊(duì)列研究結(jié)果顯示,1/85的慢性胃炎患者、1/50的CAG患者、1/39的腸上皮化生患者及1/19的異型增生患者,在20年內(nèi)可發(fā)展為胃癌[5]。由此可知,提前識(shí)別和阻斷PLGC的發(fā)生發(fā)展是降低胃癌發(fā)生率、提高生存率的關(guān)鍵,這也正是中醫(yī)“未病先防,既病防變”的診療思想。隨著中醫(yī)藥的研究發(fā)展,大量事實(shí)證明中醫(yī)藥在PLGC的診治過程有著獨(dú)特的優(yōu)勢。沈舒文教授是陜西省首批名中醫(yī),二級(jí)教授,博士生導(dǎo)師,全國名老中醫(yī)專家傳承工作室傳承人,國家中醫(yī)藥管理局脾胃病重點(diǎn)學(xué)科帶頭人。沈舒文教授從事中醫(yī)臨床、科研與教學(xué)工作近50年,廣涉經(jīng)典,用心領(lǐng)悟,躬身實(shí)踐,堅(jiān)持中醫(yī)理論素養(yǎng)和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累,不斷追求脾胃病原創(chuàng)理論的學(xué)術(shù)創(chuàng)新。長期積淀下,沈舒文教授在脾胃病方面形成了自己獨(dú)特的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和診療特色。沈舒文教授針對胃癌前病變的研究更是長達(dá)30余年,提出“虛實(shí)關(guān)聯(lián)”“毒瘀交阻、氣陰兩虛”等的核心病機(jī)論,對胃癌前病變的治療有著豐富的經(jīng)驗(yàn),臨床上療效顯著[6]。筆者有幸能夠隨師應(yīng)診、跟師學(xué)習(xí),受益匪淺。現(xiàn)將沈舒文教授辨治胃癌前病變的病例進(jìn)行收集整理,運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘探求其臨床用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1資料來源 選擇2020年1月—2021年5月沈舒文教授于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院名醫(yī)工作室及陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院名醫(yī)館治療胃癌前病變的門診病例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國慢性胃炎共識(shí)意見(2017,上海)》[7];中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[8]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～70歲;②病例資料完整,有明確主訴、癥狀、辨證、處方、隨診;③有胃鏡及胃黏膜病理組織活檢報(bào)告,確診為CAG伴異型增生和(或)腸上皮化生。排除標(biāo)準(zhǔn):①缺乏胃鏡活檢病理報(bào)告者;②病例資料缺漏者;③患有精神障礙,或有嚴(yán)重心腦血管疾病,或肝腎功能損害者。

1.4中藥名稱規(guī)范 參照2020版《中華人民共和國藥典(一部)》[9]及《中華本草》[10],對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。例如:將生曬參統(tǒng)一為人參,白蔻仁統(tǒng)一為豆蔻,生地統(tǒng)一為生地黃等。

1.5中藥功效規(guī)范 參照《中藥學(xué)》[11]對藥物功效進(jìn)行歸類,若某味藥物在《中藥學(xué)》中未記載,則參考《中華人民共和國藥典(一部)》[9]及《中藥大辭典》[12]中該藥的作用、主治對其進(jìn)行功效分類。

1.6數(shù)據(jù)錄入 運(yùn)用Microsoft Excel 2017建立數(shù)據(jù)庫,將篩選出的病案信息錄入到Excel表格中形成醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。

1.7數(shù)據(jù)分析 通過Excel醫(yī)案數(shù)據(jù)庫對藥物頻次、藥物屬性(性味歸經(jīng)、功效)以及中醫(yī)證型進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析;運(yùn)用SPSS Modeler 18.0及SPSS Statistics 21.0軟件,對高頻藥物進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1藥物頻次 共收集處方126首,涉及中藥165味,共計(jì)使用頻次1 812次。其中高頻藥物(頻率>19%)共24味,累計(jì)使用頻次1 165次,其中頻次最高的為刺猬皮110次(87.30%),其次為黃連100次(79.37%)、吳茱萸92次(73.02%)、炙甘草75次(59.52%)、藤梨根74次(58.73%)、麥冬66次(52.38%)等。見表1。

表1 沈舒文教授治療胃癌前病變高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)(頻率>19%)

2.2藥物屬性

2.2.1四氣五味 四氣:將126首處方,165味中藥進(jìn)行四氣統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)胃癌前病變治療用藥以寒性藥物為主共623次,其次為溫性藥物、平性藥物。五味:五味中以苦味藥使用次數(shù)最多,共1 057次,其次為辛、甘味藥。見表2及表3。

表2 沈舒文教授治療胃癌前病變中藥藥性頻次統(tǒng)計(jì)

表3 沈舒文教授治療胃癌前病變中藥藥味頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.2藥物歸經(jīng)、藥物功效 歸經(jīng):在治療胃癌前病變所使用的藥物中,藥物歸經(jīng)以脾、胃兩經(jīng)為主,分別出現(xiàn)1 032次、1 019次;其次為肺、肝兩經(jīng)。功效:根據(jù)中藥功效對處方中的165味中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì),共涉及18個(gè)類別;其中,藥物使用頻次居于前3位的是補(bǔ)虛藥、清熱藥、理氣藥。見表4及表5。

表4 沈舒文教授治療胃癌前病變藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

表5 沈舒文教授治療胃癌前病變藥物功效頻次統(tǒng)計(jì)

2.3中醫(yī)證型 出現(xiàn)頻次>10的共有7個(gè)證型,發(fā)現(xiàn)沈老治療PLGC中醫(yī)證型分布以肝胃郁熱為主,胃陰不足、肝胃不和亦較為常見,見圖1。

圖1 沈舒文教授治療胃癌前病變頻次>10次的證型分布情況

2.4基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析處方規(guī)律 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0,采用Aprior關(guān)聯(lián)規(guī)則算法,將設(shè)置置信度為≥85%,支持度為≥40%,分析藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則。藥物聯(lián)合使用頻次>36次的藥物組合見表6;藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表7,藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖2。

圖2 沈舒文教授治療胃癌前病變藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表6 沈舒文教授治療胃癌前病變藥物組合頻次

表7 沈舒文教授治療胃癌前病變藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5基于系統(tǒng)聚類分析處方規(guī)律 運(yùn)用SPSS 21.0軟件,對24味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,得到藥物聚類分析樹狀圖。根據(jù)聚類樹狀圖(圖3),得到5個(gè)聚類組。①黃連、吳茱萸、刺猬皮、佛手、旋覆花、知母、梔子;②藤梨根、壁虎、烏骨藤、麥冬、石斛、太子參、豆蔻;③香附、高良姜、炙甘草、白芍、砂仁;④枳實(shí)、半夏;⑤莪術(shù)、半枝蓮、黨參。

圖3 沈舒文教授治療胃癌前病變24種高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

通過藥物頻次分析結(jié)果顯示,126首處方中共出現(xiàn)藥物165味,沈舒文教授常用的高頻藥物有24味(頻率>19%),其中太子參、黨參、麥冬、石斛、白芍、炙甘草均為補(bǔ)氣養(yǎng)陰類藥物,黃連、知母、梔子、半枝蓮、藤梨根有清熱解毒抗癌之功效,砂仁、豆蔻、半夏、枳實(shí)、佛手、旋覆花、香附等有理氣化濕之效;此24味高頻藥物,大多為益氣養(yǎng)陰、清熱利濕、理氣解毒抗癌類藥物,說明沈舒文教授在PLGC的治療中堅(jiān)持補(bǔ)虛通滯原則,滋胃陰補(bǔ)脾氣,兼以清熱解毒、理氣化濕。這也反映了沈舒文教授提出的虛實(shí)夾雜,滯損交夾觀點(diǎn),認(rèn)為在PLGC的發(fā)展過程中具有因虛致實(shí),因?qū)嵏?彼此間相互轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),臨床應(yīng)辨證對待。與此同時(shí),沈舒文教授非常重視“毒瘀”這個(gè)病理產(chǎn)物,將半枝蓮、藤梨根等解毒破結(jié)抗癌藥物運(yùn)用于治療的始終。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中言“久病入絡(luò)為瘀”。王行寬提出胃癌發(fā)病必見瘀毒,解毒化瘀應(yīng)始終貫通于整個(gè)治療過程,常用藥山慈姑、僵蠶、白花蛇舌草、莪術(shù)、半枝蓮;同時(shí)注重顧護(hù)正氣,疾病后期氣血陰陽虧損,應(yīng)益氣、補(bǔ)血、養(yǎng)陰、溫陽以扶正[13]。

從藥物性味歸經(jīng)來看,中藥藥性以寒、溫、平居多,藥味以苦、辛、甘為主,歸經(jīng)多屬于脾、胃、肺、肝經(jīng)。由此可知,沈舒文教授治療PLGC用藥以寒、溫為主,以寒藥清熱利濕、瀉火解毒,以溫藥溫陽散寒、健脾助運(yùn),正如《臨證指南醫(yī)案》所云“太陰濕土,得陽始運(yùn)”,寒溫并用,陰陽調(diào)和,使陰陽自和,病自愈?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩弧爸?jǐn)察陰陽所在而調(diào)之,以平為期”,故同時(shí)以平性藥用之。五味中,藥味以苦、辛、甘居多。苦能清瀉火熱、燥濕降濁,辛能發(fā)散、行氣、行血,二者合用,辛開苦降,脾升清胃和降得以恢復(fù),一升一降,納運(yùn)相得,氣機(jī)暢達(dá),血脈暢通。甘能補(bǔ)益和中,滋養(yǎng)補(bǔ)虛,調(diào)補(bǔ)中焦,恢復(fù)中焦運(yùn)化。沈舒文教授常用麥冬、石斛、沙參等甘涼滋潤之品,養(yǎng)胃生津,使胃之潤降得以復(fù)原。在藥物歸經(jīng)上,中藥多屬于脾、胃、肺、肝經(jīng)?？芍蚴嫖慕淌谥委烶LGC注重胃、脾、肺、肝多臟腑同調(diào)。本病病位在脾胃,故首先調(diào)理中州脾胃,藥物歸經(jīng)以脾胃經(jīng)為主,使藥達(dá)病所,直中要害。其次為肺、肝二經(jīng),歸肺經(jīng)上焦宣暢,歸肝經(jīng)肝氣條達(dá),疏肝和胃。肺主司氣之宣發(fā)肅降,其功能異常影響著中焦脾胃氣機(jī)的平衡。故《素問》云:“夫傷肺者,脾氣不守,胃氣不清?！备沃魇栊?暢達(dá)氣機(jī),若肝氣失疏,橫逆犯脾,則出現(xiàn)肝脾不和等癥狀。張仲景《金匱要略》中言“見肝之病,知肝傳脾”;《臨證指南醫(yī)案》中亦指出“治肝以安胃”。

從中醫(yī)證型和藥物功效上來看,頻次較高證型有肝胃郁熱、胃陰不足、肝胃不和、氣滯血瘀、中陽虛寒、氣陰兩虛、毒瘀交阻7個(gè)證型。證型分布反映了“本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜”的本質(zhì),符合沈舒文教授提出的“虛實(shí)關(guān)聯(lián)證候”以及PLGC“毒瘀交阻、氣陰兩虛”的核心病機(jī)[14]。沈舒文教授認(rèn)為,本病多由脾胃虛損所致,中焦失調(diào),氣血運(yùn)化失常,氣滯痰濕瘀血阻絡(luò),各種邪毒蘊(yùn)結(jié)于胃,日久胃氣更虛,胃絡(luò)氣血凝滯,致使邪毒凝聚致瘀,出現(xiàn)毒瘀交阻,最終造成胃黏膜萎縮、增生的病理改變?！端貑枴づe痛論》曰:“血?dú)饣舨坏眯?宿昔而積成矣?！蔽赴┣安∽儾〕汤p綿日久,或因氣虛氣滯,或因痰凝濕聚,或因熱毒郁結(jié),日久入絡(luò)成瘀,瘀而成毒,釀變?yōu)榘??！杜R證指南醫(yī)案》云:“久病氣血推行不利,血絡(luò)必有瘀凝。”因此,沈舒文教授提出PLGC的病機(jī)以脾胃氣陰兩虛為本,氣滯、濕滯、食滯、痰滯、絡(luò)瘀、毒瘀交阻為標(biāo),相互兼雜,呈現(xiàn)出一種滯損交夾的狀態(tài)[15]。故用藥上以補(bǔ)虛藥、清熱藥、理氣藥為主,輔以利濕化痰、活血化瘀等藥物,補(bǔ)虛與通滯相兼。謝晶日認(rèn)為PLGC病程日久,病機(jī)以脾胃虛損為根本,臨床表現(xiàn)為胃陰不足,胃絡(luò)瘀阻,治療上要虛實(shí)兼顧,攻補(bǔ)兼施[16]。張聲生亦提出脾胃虛弱為PLGC的發(fā)病之根,同時(shí)伴有食、氣、濕、絡(luò)等各種之“滯”,臨床辨證要把握其虛實(shí)兼雜的本質(zhì),善用“通滯”之法[17]。袁紅霞以脾胃失司、氣機(jī)壅滯為PLGC關(guān)鍵病機(jī),氣滯、水飲、瘀血為病理因素,治以調(diào)氣、利水、行血通絡(luò)逆轉(zhuǎn)異型增生和腸上皮化生[18]。

在藥物配伍上,從藥物關(guān)聯(lián)分析中的藥物組合頻率結(jié)果來看,發(fā)現(xiàn)黃連-吳茱萸-刺猬皮出現(xiàn)的頻率最高。黃連清瀉胃熱,吳茱萸辛散苦瀉,既能散寒止痛,又能疏肝解郁,兼能制酸止痛。二者為左金丸藥物組成,主治肝胃郁熱之口干、口苦、吞酸嘈雜。加之刺猬皮收斂止血,化瘀止痛。沈舒文教授善用刺猬皮,認(rèn)為此藥化瘀通絡(luò),制酸止痛,針對胃酸所致的胃痛療效頗佳。即使胃痛無反酸,使用刺猬皮也能達(dá)到事半功倍的止痛效果[19]。同時(shí),刺猬皮對于修復(fù)胃黏膜效果較好。

在聚類分析中,得到5類藥物組合。第1類:黃連、吳茱萸、刺猬皮、佛手、旋覆花、知母、梔子,即左金丸加減,用以清肝瀉火,和胃降逆,適用于PLGC屬肝胃郁熱、胃氣上逆證所致的反酸、燒心等癥。此因肝失疏泄,橫犯胃土,導(dǎo)致胃濁不降反上逆,故見反酸燒心、呃逆噯氣?！杜R證指南醫(yī)案》云:“氣滯久則必化熱,熱郁則津液耗而不流?！惫噬蚴嫖慕淌谝苑鹗?、旋覆花理氣行滯的同時(shí),常配伍黃連、吳茱萸、知母、梔子等清瀉肝胃之火,以達(dá)疏泄氣機(jī)、和胃降逆之功。第2類:藤梨根、壁虎、烏骨藤、麥冬、石斛、太子參、豆蔻,其中太子參、麥冬、石斛為沈舒文教授自創(chuàng)的養(yǎng)陰益胃湯,起著清熱潤降、滋養(yǎng)胃陰之功。沈舒文教授認(rèn)為補(bǔ)脾氣較易,養(yǎng)胃陰艱難,補(bǔ)脾-滯散脾健,運(yùn)化正常,而滋養(yǎng)胃陰,潤養(yǎng)胃絡(luò)則須漫長持久的過程。因此,沈舒文教授善用太子參、麥冬、石斛等甘涼濡潤之品以養(yǎng)陰和胃,特別是石斛針對由胃陰虧虛引起的胃脘燒灼感效果最好;藤梨根、壁虎、烏骨藤為沈舒文教授治療PLGC的解毒抗癌藥物,具有解毒化瘀、散結(jié)通絡(luò)的功效。沈舒文教授認(rèn)為PLGC隨時(shí)都有癌變的可能,必須警惕起來,因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)異型增生(內(nèi)上皮瘤變)時(shí)便使用抗癌藥物,逆轉(zhuǎn)病情發(fā)展。由此可推斷出為此組藥物為PLGC毒瘀交阻、氣陰兩虛證所設(shè)。第3類:香附、高良姜、炙甘草、白芍、砂仁,為良附丸合芍藥甘草湯加減,以溫胃行氣止痛,用于PLGC中陽虛寒證。沈舒文教授只要見到患者胃涼,畏寒涼飲食,必用高良姜、香附?！睹t(yī)別錄》中記載高良姜“主暴冷,胃中冷逆,霍亂腹痛”,良姜性味辛熱,散中焦寒凝,為胃寒冷痛之良藥;加之香附辛散苦降,理氣開郁,行氣活血,二者合用溫胃止痛效果極佳。白芍、炙甘草乃仲景“芍藥甘草湯”,止痛效果明顯,善治各種痙攣疼痛。“土愛暖而喜芳香”,沈舒文教授常選用砂仁、白豆蔻等芳香化濕運(yùn)脾等藥,此二者為沈舒文教授常用化濕組藥,如見口中黏膩、苔白厚膩,必用;尤其砂仁溫胃化濁效果最好。第4類:枳實(shí)、半夏,二者行氣散結(jié)消痞,加之黃連,此乃仲景之法,半夏瀉心湯類,沈舒文教授用以和降胃氣導(dǎo)其滯,適用于胃氣郁滯痞滿證。第5類:莪術(shù)、半枝蓮、黨參,此組藥物為解毒散結(jié)抗癌核心藥物,用以理氣化瘀,解毒散結(jié),適用于PLGC氣滯血瘀、毒瘀交阻證。除此之外,沈舒文教授常用的核心抗癌藥物還有藤梨根、烏骨藤、黃藥子、山慈姑、三棱、枸橘、半邊蓮等;《臨證指南醫(yī)案》中言:“病初氣結(jié)在經(jīng),病久血滯入絡(luò)。”沈舒文教授認(rèn)為,瘀毒是PLGC后期重要的病理因素,也是逆轉(zhuǎn)PLGC的關(guān)鍵因素。王行寬[13]、袁紅霞[18]、劉啟泉[20]均認(rèn)為PLGC后期瘀毒內(nèi)阻,治以祛瘀毒為主,多選用三棱、莪術(shù)、藤梨根、半枝蓮、山慈姑、僵蠶活血化瘀、解毒散結(jié)、抗癌止痛?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明,活血化瘀類藥物能夠通過改善黏膜的血流、促進(jìn)炎癥吸收、抑制組織增生、調(diào)節(jié)免疫等途徑,逆轉(zhuǎn)黏膜萎縮、腸化生及異型增生[21]。研究顯示,三棱、莪術(shù)具有改善炎性微環(huán)境及血液微環(huán)境的作用,通過促進(jìn)胃黏膜循環(huán)狀態(tài),抑制細(xì)胞增殖,從而阻止癌變發(fā)生[22]。最新研究發(fā)現(xiàn),藤梨根在抗腫瘤的治療中作用顯著,其主要通過抑制癌細(xì)胞增殖、促使癌細(xì)胞凋亡等途徑達(dá)到抗癌作用[23]。其對于胃癌的治療,主要是抑制、破壞胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖、遷移和侵襲[24]。在抗癌藥物的選用中,沈舒文教授結(jié)合患者證候及中藥功效進(jìn)行選擇,如氣滯證,選用行氣的枸橘、三棱、莪術(shù);若屬血瘀選用活血通絡(luò)的僵蠶、全蝎、蜈蚣;若屬熱證,選用藤梨根、半枝蓮、守宮;若病情日久,選用軟堅(jiān)散結(jié)的黃藥子、山慈姑、烏骨藤等。

綜上所述,通過對沈舒文教授治療PLGC病案處方的用藥規(guī)律結(jié)果分析可知,沈舒文教授在PLGC的組方用藥上以寒溫并用,辛開苦降為其特色,藥物多以益氣養(yǎng)陰、解毒散絡(luò)、消肝和胃、行氣止痛為主,常用藥物組合可分為5組,臨床上隨癥加減。其用藥不僅反映了PLGC病機(jī)的復(fù)雜性,體現(xiàn)了沈舒文教授治療PLGC時(shí)注重氣虛、陰虛、熱郁、氣滯、濕滯、絡(luò)滯、毒瘀等多種病理因素導(dǎo)致病的特點(diǎn)。同時(shí)也反映了沈舒文教授在PLGC“毒瘀交阻、氣陰兩虛”的核心病機(jī)上,堅(jiān)持“補(bǔ)虛通滯”的核心方法,攻補(bǔ)兼施,扶正兼以祛邪。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)ι蚴嫖慕淌谥委烶LGC用藥規(guī)律進(jìn)行探討,為沈舒文教授PLGC治驗(yàn)的深入挖掘和傳承提供參考依據(jù),亦為臨床診療提供新思路。但數(shù)據(jù)挖掘的方法仍存在一定的局限性,因此臨床應(yīng)用時(shí)要具體問題具體分析。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。