補(bǔ)肺活血膠囊治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響

張 曄，薛曉明，吳玉枝，白 麗，孟麗紅，李 典，喬文曉，王晉煴

補(bǔ)肺活血膠囊治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響

張 曄1, 2，薛曉明1*，吳玉枝3，白 麗4，孟麗紅1，李 典5，喬文曉1，王晉煴5

1. 山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012 2. 溧陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 常州 213300 3. 山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030012 4. 山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原 030009 5. 山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030002

探討補(bǔ)肺活血膠囊治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的效果及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響。選取2021年1月—2023年6月在山西省中醫(yī)院、山西省人民醫(yī)院、山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者82例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組患者給予口服補(bǔ)肺活血膠囊治療，對(duì)照組患者給予口服補(bǔ)肺活血膠囊安慰劑治療。觀察兩組患者的臨床療效，比較兩組治療前后的免疫功能指標(biāo)、肺通氣功能指標(biāo)水平及肺總量（total lung capacity，TLC）、一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）、肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、中醫(yī)證候積分。采用6 min步行試驗(yàn)（6 min walking test，6MWT）評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐量，采用慢性阻塞性肺疾病評(píng)估量表（chronic obstructive pulmonary disease assessment test scale，CAT）評(píng)估患者生活質(zhì)量，采用WHO功能分級(jí)預(yù)測(cè)生存能力。脫落4例，納入分析78例。試驗(yàn)組患者的總有效率（69.23%）明顯高于對(duì)照組（10.26%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.001）。治療后，試驗(yàn)組患者T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+、第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1/FVC、TLC、DLCO水平均高于治療前，且試驗(yàn)組改善程度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者的CD8＋和PASP水平均低于治療前，且試驗(yàn)組改善程度明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者6MWT距離、WHO功能分級(jí)均得到改善，且試驗(yàn)組改善程度好于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。治療后，兩組患者CAT評(píng)分、中醫(yī)證候積分均得到改善，且試驗(yàn)組改善程度好于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。補(bǔ)肺活血膠囊治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者，可有效改善患者肺功能，降低肺動(dòng)脈壓力，并可提高免疫功能、改善患者生活質(zhì)量和中醫(yī)證侯表現(xiàn)，臨床治療效果顯著。

慢性阻塞性肺疾病；肺動(dòng)脈高壓；補(bǔ)肺活血膠囊；T淋巴細(xì)胞亞群；用力肺活量；第1秒用力呼氣量

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征在于持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限，這是由于氣道和/或肺泡異常所致，通常是由于長(zhǎng)期暴露于有害顆粒或氣體所引起[1]。COPD長(zhǎng)期發(fā)展會(huì)增加肺循環(huán)阻力，形成肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PH），進(jìn)而導(dǎo)致右心室肥大，最終引起右心功能衰竭[2]。中醫(yī)認(rèn)為，COPD合并PH（COPD-PH）的發(fā)展符合氣虛致瘀的基本病變過(guò)程，臨床以益氣溫陽(yáng)活血為基本治法收到了良好效果[3]。補(bǔ)肺活血膠囊作為第1個(gè)被國(guó)家醫(yī)保目錄納入“滋補(bǔ)心肺類”的治療性藥物[4]，組成為黃芪、赤芍、補(bǔ)骨脂，具有補(bǔ)肺納腎、活血益氣之效。因本方藥味精簡(jiǎn)、補(bǔ)瀉兼施、氣血同調(diào)，可廣泛應(yīng)用于肺系疾病[5-6]。目前少有補(bǔ)肺活血膠囊治療COPD-PH的相關(guān)研究，基于此，本研究探討了補(bǔ)肺活血膠囊治療COPD-PH的臨床效果。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年1月—2023年6月在山西省中醫(yī)院、山西省人民醫(yī)院、山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的COPD-PH氣虛血瘀證患者82例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。本研究所有患者和家屬均知情同意，經(jīng)山西省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案（SZYLY2020KY-1204）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[7]。COPD的診斷主要依據(jù)危險(xiǎn)因素暴露史、癥狀、體征及肺功能檢查等臨床資料，并排除可引起類似癥狀和持續(xù)氣流受限的其他疾病，綜合分析確定。肺功能檢查表現(xiàn)為持續(xù)氣流受限是確診COPD的必備條件，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜70%，即明確存在持續(xù)的氣流受限。COPD患者的氣流受限的肺功能分級(jí)分為4級(jí)[8]，Ⅰ級(jí)（輕度）：FEV1≥80%預(yù)計(jì)值，Ⅱ級(jí)（中度）：50%預(yù)計(jì)值≤FEV1＜80%預(yù)計(jì)值，Ⅲ級(jí)（重度）：30%預(yù)計(jì)值≤FEV1＜50%預(yù)計(jì)值，Ⅳ級(jí)（非常嚴(yán)重）：FEV1＜30%預(yù)計(jì)值。

PH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2021年《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）》[9]。PH評(píng)估方法：指海平面、靜息狀態(tài)下，測(cè)定的肺動(dòng)脈均壓≥25 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》[10]中氣虛血瘀證：氣虛運(yùn)血無(wú)力，血行瘀滯，以面淡而晦暗，身倦乏力，少氣懶言，疼痛如刺，痛處不移，舌質(zhì)淡紫，或有紫斑，脈沉澀等為常見(jiàn)癥狀的證候。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合PH診斷標(biāo)準(zhǔn)；③慢性阻塞性肺疾病臨床嚴(yán)重程度分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；④辨證分型屬于氣虛血瘀證；⑤年齡50～80歲；⑥簽署知情同意書(shū)，能夠配合進(jìn)行本課題相關(guān)的檢查。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者；②合并肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、胸廓畸形、支氣管擴(kuò)張、囊性肺纖維化等限制性肺疾病患者；③合并應(yīng)用其他補(bǔ)肺活血中藥及中成藥的患者；④合并氣胸及有出血傾向者；⑤合并心、腦、肺、肝、腎及造血等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病，以及精神病患者；⑥對(duì)試驗(yàn)用藥中藥物成分過(guò)敏者；⑦在篩選前1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)知情同意篩查并有資格參加隨機(jī)試驗(yàn)但因故未完成方案規(guī)定的治療過(guò)程和觀察期的受試者視為脫落病例。

1.6 治療方法

1.6.1 隨機(jī)化 采用SAS 9.4軟件進(jìn)行隨機(jī)化[11]。各試驗(yàn)中心按甲、乙、丙排序，分別對(duì)應(yīng)隨機(jī)程序產(chǎn)生的center項(xiàng)下的隨機(jī)數(shù)字，即得各中心的隨機(jī)編碼。試驗(yàn)病例分為2個(gè)處理組，SAS隨機(jī)程序產(chǎn)生的“試驗(yàn)病例隨機(jī)數(shù)字”rand項(xiàng)下1和2為A組，3為B組。“試驗(yàn)病例隨機(jī)數(shù)字”按block和rand順序縱向排列，即得“試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼”，試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼與試驗(yàn)藥物隨機(jī)編碼相同。SAS隨機(jī)程序產(chǎn)生的“處理組隨機(jī)數(shù)字”group項(xiàng)下隨機(jī)數(shù)字按順序分別對(duì)應(yīng)A、B組，按大小分別對(duì)應(yīng)試驗(yàn)組、對(duì)照組。各中心指定專人負(fù)責(zé)分發(fā)試驗(yàn)藥物，按受試者簽署知情同意書(shū)的順序和試驗(yàn)藥物編碼從小到大順序逐例發(fā)藥。

1.6.2 常規(guī)治療 COPD患者常規(guī)治療的藥物不予干預(yù)，因入組受試者COPD臨床嚴(yán)重程度分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，均使用布地格福吸入氣霧劑（Astrazeneca Dunkerque Production，國(guó)藥準(zhǔn)字H20190062）2次/d，每次2撳。規(guī)格：每瓶120撳，每撳含布地奈德160 μg、格隆銨7.2 μg和富馬酸福莫特羅4.8 μg。

1.6.3 干預(yù)治療 本研究采用的干預(yù)藥物為廣東雷允上藥業(yè)有限公司提供的補(bǔ)肺活血膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030063，批號(hào)0120148，檢驗(yàn)編號(hào)CBF0120148）及補(bǔ)肺活血膠囊安慰劑（批號(hào)0120149，檢驗(yàn)編號(hào)CBF0120149，依據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版及安慰劑成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑成品操作規(guī)程QCF-QC-MS-018），規(guī)格0.35 g/粒，密封貯存。

對(duì)照組口服補(bǔ)肺活血膠囊安慰劑，從0～12周，3次/d，每次4粒。試驗(yàn)組口服補(bǔ)肺活血膠囊，從0～12周，3次/d，每次4粒。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP） 通過(guò)心悅IE33心臟彩超機(jī)（荷蘭皇家PHILIPS公司）進(jìn)行檢測(cè)，探頭頻率為S5-1，測(cè)量方法參照美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)心腔定量指南[12]。

PASP＝4×(三尖瓣反流速)2＋右房壓

1.7.2 肺功能 通過(guò)MasterScreen PFT System肺功能儀（德國(guó)Jaeger公司）進(jìn)行肺功能檢測(cè)，錄入性別、年齡、身高和體質(zhì)量，要求受試者至少獲得3次可接受的測(cè)試，且2次最佳肺活量之間變異率＜5%或差值＜150 mL，呼氣時(shí)間＞3 s或大于預(yù)計(jì)呼氣時(shí)間。記錄患者最佳1次動(dòng)態(tài)肺通氣功能相關(guān)指標(biāo)：FVC、FEV1、FEV1/FVC值；根據(jù)單次呼吸法一氧化碳彌散量（diffusion capacity of the lung for carbon monoxide-single breath，DLCO-sb）操作規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)[13]，記錄肺彌散功能指標(biāo)：肺總量（total lung capacity，TLC）（實(shí)際值/預(yù)計(jì)值）、一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）（實(shí)際值/預(yù)計(jì)值）。

1.7.3 免疫功能指標(biāo) 試驗(yàn)前后抽取患者5 mL靜脈血，采用Guava easyCyte 8HT型微流式細(xì)胞分析儀（美國(guó)Merck Millipore公司）檢測(cè)靜脈血中T淋巴細(xì)胞亞群的CD4+百分率、CD8+百分率，計(jì)算CD4+/CD8+。

1.7.4 6 min步行試驗(yàn)（6 min walk test，6MWT） 按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)制定的《6分鐘步行試驗(yàn)臨床應(yīng)用指南》[14]，在平坦的地面劃出一段長(zhǎng)30.5 m（100英尺）的直線距離，兩端各置一椅作為標(biāo)志。患者在其間往返走動(dòng)，步履緩急由患者根據(jù)自己的體能決定。在旁監(jiān)測(cè)的人員每2分鐘報(bào)時(shí)1次，并記錄患者可能發(fā)生的氣促、胸痛等不適。如患者體力難支可暫時(shí)休息或中止試驗(yàn)。6 min后試驗(yàn)結(jié)束，監(jiān)測(cè)人員統(tǒng)計(jì)患者步行距離進(jìn)行評(píng)估。

1.7.5 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》對(duì)受試者進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局制定的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)家中醫(yī)藥管理局?jǐn)M定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。評(píng)分中主癥包括咳嗽、咯痰、喘促氣短3項(xiàng)，每項(xiàng)0～9分；次癥包括胸悶、納呆、乏力、易感冒4項(xiàng)，每項(xiàng)0～6分?？偡?～51分，總分越高表示癥狀表現(xiàn)越重。

1.7.6 COPD評(píng)估量表（COPD assessment test scale，CAT）評(píng)分 包括咳嗽程度、咳痰量、平息狀態(tài)下胸悶程度、活動(dòng)狀態(tài)下胸悶程度、是否可以外出等8項(xiàng)，每項(xiàng)0～5分，總分0～40分，總分越高表示生活質(zhì)量越差[15]。

1.7.7 WHO功能分級(jí) WHO功能分級(jí)用于評(píng)價(jià)PH患者功能狀態(tài)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其分級(jí)原則與紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)相似，但增加了暈厥癥狀的描述，Ⅰ/Ⅱ級(jí)患者的生存期顯著高于Ⅲ/Ⅳ級(jí)患者，功能分級(jí)惡化是疾病進(jìn)展的重要警示指標(biāo)[16]。治療前后的WHO功能分級(jí)變化是評(píng)估療效的主要指標(biāo)[17]。Ⅰ級(jí)：日常體力活動(dòng)沒(méi)有癥狀；Ⅱ級(jí)：在靜息時(shí)是舒適的，但進(jìn)行一般體力活動(dòng)出現(xiàn)癥狀，日?；顒?dòng)輕微受限；Ⅲ級(jí)：在靜息時(shí)可以無(wú)癥狀，但輕微活動(dòng)后出現(xiàn)癥狀，日常活動(dòng)明顯受限；Ⅳ級(jí)：肺動(dòng)脈高壓使患者不能承受任何體力活動(dòng)，有右心衰竭的體征，休息時(shí)可能有呼吸困難和/或疲乏，任何體力活動(dòng)都會(huì)使癥狀加重。

1.7.8 不良反應(yīng) 在干預(yù)過(guò)程中對(duì)于不良事件（血氧飽和度下降、胃腸道癥狀、肝腎功能損傷、白細(xì)胞下降）的出現(xiàn)時(shí)間、發(fā)病癥狀、嚴(yán)重程度、應(yīng)急處理方法、消失時(shí)間等進(jìn)行及時(shí)記錄。若受試者發(fā)生不良事件，在經(jīng)處理后，也應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行定期隨訪，以保證受試者的安全。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[7]進(jìn)行臨床療效評(píng)估：臨床癥狀、體征明顯減輕，肺功能指標(biāo)改善明顯或趨于正常，生活質(zhì)量顯著改善，肺動(dòng)脈壓降低＞15%，為顯效；臨床癥狀、體征有所減輕，肺功能指標(biāo)和生活質(zhì)量改善，肺動(dòng)脈壓降低5%～15%，為有效；臨床癥狀、體征，肺功能指標(biāo)和生活質(zhì)量沒(méi)有改善，肺動(dòng)脈壓降低＜5%，為無(wú)效。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總病例數(shù)

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

入組的82例患者在研究途中脫落4例（隨兒女去外地生活1例，失聯(lián)2例，明確拒絕復(fù)查1例），最終納入分析的病例為78例，試驗(yàn)組和對(duì)照組各39例。兩組患者的性別、年齡、COPD病程、吸煙史的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 肺功能指標(biāo)

2.2.1 肺通氣功能 治療前，兩組患者肺通氣功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于治療前，且試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。試驗(yàn)組治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC的差值均高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2.2 肺彌散功能指標(biāo) 治療前，兩組患者肺彌散功能指標(biāo)TLC、DLCO比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者TLC、DLCO均高于治療前，且試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。試驗(yàn)組治療前后TLC、DLCO的差值均高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 PASP

治療前，兩組患者的PASP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者PASP水平低于治療前，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。試驗(yàn)組患者PASP治療前后差值高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表4。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者肺通氣功能指標(biāo)比較(，n＝39)

與同組治療前比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*＜0.05

#< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

表3 兩組患者肺彌散功能指標(biāo)比較(，n＝39)

與同組治療前比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*＜0.05

#< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

表4 兩組患者PASP比較(，n＝39)

與同組治療前比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*＜0.05

#< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

2.4 T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)

治療前，兩組患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組的CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯升高，CD8+水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。試驗(yàn)組治療前后CD4+和CD4+/CD8+水平的差值均高于對(duì)照組，CD8+水平的差值低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較(，n＝39)

與同組治療前比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*＜0.05

#< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

2.5 6MWT

治療前，兩組患者的6MWT距離比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者6MWT距離大于治療前，且試驗(yàn)組6MWT距離顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。試驗(yàn)組治療前后患者6MWT距離差值高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組患者6MWT距離比較(，n＝39)

與同組治療前比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*＜0.05

#< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

2.6 WHO功能分級(jí)

治療前，兩組患者WHO功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組WHO功能分級(jí)得到改善，其中Ⅲ級(jí)治療后改變?yōu)棰蚣?jí)的較為顯著，且與對(duì)照組比較更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表7。

2.7 CAT評(píng)分

治療前，兩組患者CAT評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者CAT評(píng)分均低于治療前，試驗(yàn)組改善更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。試驗(yàn)組治療前后CAT評(píng)分的差值低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表8。

2.8 中醫(yī)證候積分

治療前，兩組患者中醫(yī)證候積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分均低于治療前，試驗(yàn)組改善更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。試驗(yàn)組治療前后中醫(yī)證候積分的差值低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表9。

表7 兩組患者WHO功能分級(jí)比較(，n＝39)

與同組治療前同級(jí)別比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后同級(jí)別比較：*＜0.05

#< 0.05same classification in same group before treatment;*< 0.05same classification in control group after treatment

表8 兩組患者治療前后CAT評(píng)分比較(，n＝39)

與同組治療前比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*＜0.05

#< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

2.9 臨床療效

試驗(yàn)組患者的總有效率為69.23%，顯著高于對(duì)照組的10.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.001），見(jiàn)表10。

2.10 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均為7.69%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表11。

表9 兩組患者中醫(yī)證候積分比較(，n＝39)

與同組治療前比較：#＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*＜0.05

#< 0.05same group before treatment;*< 0.05control group after treatment

3 討論

COPD患病率高、死亡率高、致殘率高、疾病負(fù)擔(dān)重，已成為嚴(yán)重危害公眾健康的重大慢性疾病[18]。與僅患有COPD的患者相比，COPD-PH患者死亡率大幅增加[19]。減少COPD急性加重次數(shù)，改善肺動(dòng)脈壓力，延緩COPD發(fā)展成為肺心病就顯得尤為重要[20]。關(guān)于COPD已經(jīng)有相對(duì)完善的治療方案，而COPD-PH的治療目前尚無(wú)滿意的治療方案，主要目的仍是緩解氣道炎癥、降低血管阻力等。

表10 兩組患者臨床療效比較

與對(duì)照組比較：*＜0.05

*< 0.05control group

表11 兩組患者不良反應(yīng)率比較

中醫(yī)無(wú)肺動(dòng)脈高壓記載，但早期大多數(shù)是源于肺的宣發(fā)和肅降障礙，也就是肺的通氣換氣功能障礙，而且常常是代償性的改變[21]。諸多醫(yī)家認(rèn)為COPD-PH屬中醫(yī)“肺脹”范疇，肺脹的病機(jī)多屬“本虛標(biāo)實(shí)、飲瘀互結(jié)”。因久病肺氣不足，陽(yáng)絡(luò)無(wú)以布津，血絡(luò)無(wú)以行血，累及脾腎，其人多見(jiàn)肺脾氣虛、肺腎陽(yáng)虛，復(fù)感外邪，氣虛痰凝，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)，該病以肺虛為本，以痰濁、瘀血、水飲為標(biāo)。痰瘀既成，則浸漬受損絡(luò)脈之內(nèi)，成痰瘀伏絡(luò)之象。

補(bǔ)肺活血膠囊在藥物組成方面，補(bǔ)骨脂助腎納氣，補(bǔ)腎陽(yáng)；赤芍活血，通利血脈；黃芪補(bǔ)肺益脾，入腎經(jīng)，其配伍組方具有補(bǔ)肺納腎、活血益氣之效。而補(bǔ)骨脂、黃芪、赤芍作為中醫(yī)常用藥，在現(xiàn)代藥理中也有相關(guān)研究，黃芪味甘、性微溫，作為補(bǔ)益肺氣的良藥，通過(guò)多種活性組分抑制炎性細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子的鏈級(jí)反應(yīng)[22]；赤芍作為著名的活血化瘀藥，可用于治療血瘀所致的心血管疾病[23]，赤芍注射液能改善呼吸窘迫綜合征狀態(tài)下的心肌功能，其機(jī)制可能與其能擴(kuò)張血管和保護(hù)缺血性心肌有關(guān)[24]。Hao等[25]研究表明補(bǔ)骨脂能夠介導(dǎo)肺癌患者細(xì)胞活性氧的生成，使腫瘤細(xì)胞自噬性死亡。研究證明補(bǔ)肺活血膠囊可顯著提高單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和白細(xì)胞的吞噬功能，加強(qiáng)細(xì)胞免疫功能[26]，同時(shí)通過(guò)活血化瘀功能降低血液黏度，提高血氧含量[27]，這與中醫(yī)的益氣溫陽(yáng)活血相契合，能夠達(dá)到治病求本的目的。

在本研究中，試驗(yàn)組患者的總有效率（69.23%）明顯高于對(duì)照組（10.26%），表明補(bǔ)肺活血膠囊可明顯提高COPD-PH患者的臨床療效。T淋巴細(xì)胞維持機(jī)體免疫功能，CD3+為T(mén)淋巴細(xì)胞的標(biāo)志，分為CD4+T淋巴細(xì)胞亞群和CD8+T淋巴細(xì)胞亞群，二者間互相協(xié)調(diào)[28]，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值通常作為機(jī)體免疫平衡的評(píng)價(jià)指標(biāo)[29]。COPD所引起的長(zhǎng)期低氧狀態(tài)可影響大鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群，導(dǎo)致免疫功能異常，促進(jìn)細(xì)胞炎性因子大量釋放，嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞功能[30]。在本研究中試驗(yàn)組患者治療后的CD4+和CD4+/CD8+水平與治療前比較均明顯升高，對(duì)照組治療前后無(wú)明顯差異。表明補(bǔ)肺活血膠囊可有效提高患者的免疫功能，這可能與黃芪能減輕氣道炎癥，有效降低氧自由基對(duì)呼吸道黏膜的損傷程度[31]有關(guān)。FEV1、FVC、FEV1/FVC、TLC、DLCO是COPD患者評(píng)估病情程度的常用指標(biāo)，本研究中試驗(yàn)組患者治療后的肺通氣功能指標(biāo)FEV1、FVC和FEV1/FVC水平，肺彌散功能指標(biāo)TLC、DLCO水平均升高，對(duì)照組無(wú)明顯差異。表明補(bǔ)肺活血膠囊可以更有效地改善COPD-PH患者的肺功能，有研究證明補(bǔ)肺活血膠囊可顯著改善COPD患者肺功能，降低患者炎癥反應(yīng)狀態(tài)[32]，可通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵炎癥因子的釋放，緩解細(xì)顆粒物所致的炎癥反應(yīng)，從而減弱損傷修復(fù)所致的肺組織結(jié)構(gòu)變化[33]，本研究更加證實(shí)了這一點(diǎn)。兩組患者治療后的PASP水平均降低，且試驗(yàn)組患者明顯低于對(duì)照組，表明補(bǔ)肺活血膠囊可有效降低肺動(dòng)脈的血壓，可能與赤芍可通血脈、化瘀血，行血中之滯有關(guān)，其有效成分具有抗血小板聚集、抗血栓的作用[34]。本研究的6MWT是能反映運(yùn)動(dòng)耐量的評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)組治療后6MWT距離得到提高，表明補(bǔ)肺活血膠囊能夠提高患者運(yùn)動(dòng)耐量。本研究還采用WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、CAT評(píng)分和中醫(yī)證侯積分分別評(píng)估患者的預(yù)后、生活質(zhì)量和中醫(yī)證候改善程度，結(jié)果顯示治療后試驗(yàn)組WHO Ⅲ級(jí)改變?yōu)棰蚣?jí)較為顯著，試驗(yàn)組改善程度大于對(duì)照組；兩組治療后的CAT評(píng)分和中醫(yī)證侯積分均降低，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，表明補(bǔ)肺活血膠囊可有效提高COPD-PH患者的生活質(zhì)量，提高預(yù)后，同時(shí)改善患者氣虛血瘀的證侯表現(xiàn)。觀察兩組用藥安全性可知，補(bǔ)肺活血膠囊的治療不會(huì)增加不良發(fā)應(yīng)，具有較好的安全性。

綜上所述，補(bǔ)肺活血膠囊治療COPD-PH可有效改善患者肺功能，降低肺動(dòng)脈壓力，并能提高免疫功能、改善患者生活質(zhì)量和中醫(yī)證侯表現(xiàn)，臨床治療效果顯著。這與中醫(yī)的益氣溫陽(yáng)活血相契合，能夠達(dá)到治病求本的目的，踐行葉天士“大凡絡(luò)虛，通補(bǔ)最宜”之旨。但因本研究受試者病情較重導(dǎo)致依從性較低，樣本量相對(duì)較小，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，本研究結(jié)論仍有待進(jìn)一步的大樣本、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1]Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2022 report [EB/OL]. (2021-11-15) [2023-05-27]. https:// goldcopd.org/gold-reports/.

[2]Hayes D J, Tumin D, Budev M M,. Adverse outcomes associated with pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease after bilateral lung transplantation [J]., 2017, 128: 102-108.

[3]賀夢(mèng)雪. 補(bǔ)肺活血膠囊對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期氣虛血瘀證患者急性加重的影響及服用方法的探討 [D]. 天津: 天津中醫(yī)藥大學(xué), 2021.

[4]李全, 任慧, 郭盛, 等. UHPLC法分析補(bǔ)肺活血膠囊中12種指標(biāo)成分 [J]. 中草藥, 2022, 53(13): 3991-3996.

[5]陳申達(dá), 張立山, 弓雪峰, 等. 基于“異病同治”理論淺談補(bǔ)肺活血膠囊的臨床應(yīng)用 [J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志, 2021, 49(3): 370-372.

[6]楊秀青, 王利民, 吳桂玲, 等. 補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合沙丁胺醇治療緩解期慢性肺心病的臨床研究[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2023, 38(4): 853-857.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組, 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)慢性阻塞性肺疾病工作委員會(huì), 陳榮昌, 等. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版) [J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2021, 44(3): 170-205.

[8]柳濤, 蔡柏薔. 慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版) 介紹 [J]. 中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2012, 11(1): 1-12.

[9]楊媛華. 《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南(2021版)》解讀: 肺動(dòng)脈高壓的診斷 [J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2021(8): 696-699.

[10]中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)疾病部分 [J]. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 27(3): 62-63.

[11]李雪峰, 吳艷喬, 周小軻, 等. 多適應(yīng)證、多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化方案及SAS程序 [J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2009, 28(8): 637-640.

[12]Lang R M, Badano L P, Mor-Avi V,. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: An update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging [J]., 2015, 28(1): e14.

[13]MacIntyre N, Crapo R O, Viegi G,. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung [J]., 2005, 26(4): 720-735.

[14]ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: Guidelines for the six-minute walk test [J]., 2002, 166(1): 111-117.

[15]Wiklund I, Berry P, Lu K X,. The Chinese translation of COPD assessment test (CAT) provides A valid and reliable measurement of COPD health status in Chinese COPD patients [A]//[M]. New York: American Thoracic Society, 2010: A3575.

[16]Henriques-Forsythe M, Annangi S, Farber H W. Prevalence and hospital discharge status of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension in the United States [J]., 2015, 5(3): 506-512.

[17]Barst R J, Chung L, Zamanian R T,. Functional class improvement and 3-year survival outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension in the REVEAL Registry [J]., 2013, 144(1): 160-168.

[18]李建生. 國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南慢性阻塞性肺疾病 [J]. 世界中醫(yī)藥, 2020, 15(7): 1084-1092.

[19]Wang C, Xu J Y, Yang L,. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH]study): A national cross-sectional study [J]., 2018, 391(10131): 1706-1717.

[20]朱亞琴, 戚徐斌. 補(bǔ)肺溫腎活血方治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期合并肺動(dòng)脈高壓的臨床研究 [J]. 中醫(yī)藥臨床雜志, 2020, 32(11): 2150-2152.

[21]遲相林, 于超, 苘紅好. 從中西醫(yī)結(jié)合視角芻議高血壓的五行辨治: 肺經(jīng)篇 [J]. 中華高血壓雜志, 2017, 25(12): 1138-1139.

[22]俞茹云, 胡瑤, 陳寶華, 等. 黃芪對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者細(xì)胞因子的影響 [J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2018, 47(28): 3713-3714.

[23]何澤源, 張妍妍, 林楠, 等. 赤芍化學(xué)成分和藥理作用及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析 [J]. 中藥材, 2020, 43(12): 3074-3079.

[24]黃志勇, 余金甫, 熊桂先. 赤芍對(duì)油酸致成人呼吸窘迫綜合征治療作用的觀察 [J]. 中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué), 1995(5): 257-260.

[25]Hao W H, Zhang X N, Zhao W W,. Psoralidin induces autophagy through ROS generation which inhibits the proliferation of human lung cancer A549 cells [J]., 2014, 2: e555.

[26]黃震, 郜啟全, 顧蘇靜, 等. 補(bǔ)肺活血膠囊合鹽酸氨溴索對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者肺功能、睡眠質(zhì)量及免疫功能的影響 [J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2022, 22(13): 2555-2558.

[27]楊波, 孟林敏, 路浩, 等. 補(bǔ)肺活血膠囊治療慢性肺原性心臟病120例 [J]. 中國(guó)新藥雜志, 2005, 14(9): 1192-1195.

[28]Jamwal D R, Marati R V, Harrison C A,. Total CD3 T cells are necessary and sufficient to induce colitis in immunodeficient mice with dendritic cell-specific deletion of TGFbR2: A novel IBD model to study CD4 and CD8 T-cell interaction [J]., 2020, 26(2): 229-241.

[29]Bruno G, Saracino A, Monno L,. The revival of an old marker: CD4/CD8 ratio [J]., 2017, 19(2): 81-88.

[30]咼恒娟, 李津娜, 陳寶元, 等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征模式間歇低氧對(duì)大鼠淋巴細(xì)胞亞群凋亡的研究 [J]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2014, 7(6): 617-620.

[31]冷建春. 慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺部耐藥細(xì)菌感染的中醫(yī)藥治療探討 [J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2020, 23(27): 3457-3459.

[32]郭潔, 武蕾, 田振峰, 等. 補(bǔ)肺活血膠囊治療COPD穩(wěn)定期患者療效觀察 [J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2015, 24(4): 373-374.

[33]閆守霞, 許石鐘, 關(guān)愛(ài)閣. 補(bǔ)肺活血膠囊對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清GM-CSF、NF-κB、LT-B4的影響 [J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2020, 16(2): 140-142.

[34]倪紅燕, 楊文林, 王海峰. 補(bǔ)肺活血膠囊治療緩解期慢性肺源性心臟病的臨床療效及對(duì)免疫球蛋白水平的影響 [J]. 中國(guó)藥物與臨床, 2022, 22(7): 622-625.

Clinical effect of Bufei Huoxue Capsules on chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary arterial hypertension and its effect on T lymphocyte subsets

ZHANG Ye1, 2, XUE Xiao-ming1, WU Yu-zhi3, BAI Li4,MENG Li-hong1, LI Dian5, QIAO Wen-xiao1, WANG Jin-yun5

1. Shanxi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Taiyuan 030012, China 2. Liyang Hospital of Chinese Medicine, Changzhou 213300, China 3. Shanxi People’s Hospital, Taiyuan 030012, China 4. Shanxi Integrated Traditional Chinese Medicine and West Medicine Hospital, Taiyuan 030009, China 5. Shanxi University of Traditional Chinese Medicine, Taiyuan 030002, China

To investigate the effect of Bufei Huoxue Capsules (補(bǔ)肺活血膠囊) on chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary arterial hypertension and its effect on T lymphocyte subsets.From January 2021 to June 2023, 82 patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary arterial hypertension admitted to Shanxi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanxi People's Hospital and Shanxi Provincial Integrated TCM and WM Hospital were randomly divided into experimental group and control group. Patients in the experimental group were treated with oral Bufei Huoxue Capsules and patients in the control group were treated with oral Bufei Huoxue Capsules placebo. The clinical efficacy of the two groups was observed, and the immune function indexes, pulmonary ventilation index levels and total lung capacity (TLC), carbon monoxide diffusing capacity (DLCO), pulmonary artery systolic pressure (PASP), TCM syndrome scores were compared between the two groups before and after treatment. Exercise tolerance was evaluated by 6-minute walking test (6MWT), quality of life of patients was assessed using the chronic obstructive pulmonary disease assessment scale (CAT), survival ability was predicted by WHO functional classification.A total of 82 cases were included, four cases fell off and 78 cases were included. The total effective rate of the experimental group (69.23%) was significantly higher than that of the control group (10.26%) (< 0.001) The levels of CD4+, CD4+/CD8+, forced expiratory volume in the first second (FEV1), forced vital capacity (FVC), FEV1/FVC, TLC and DLCO in the experimental group were significantly higher than those in the control group after treatment (< 0.05). After treatment, the levels of CD8+and PASP in the experimental group were lower than those in the control group, and the improvement degree was significantly lower than that in the control group (< 0.05). After treatment, 6MWT distance, WHO functional classification, CAT scores and TCM syndrome scores in both groups were decreased, and the improvement degree in the experimental group was higher than that in the control group (< 0.05).Bufei Huoxue Capsules can effectively improve pulmonary function, reduce pulmonary artery pressure, improve immune function, improve quality of life and TCM syndromes in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary arterial hypertension.

chronic obstructive pulmonary disease; pulmonary arterial hypertension; Bufei Huoxue Capsule; T lymphocyte subsets; forced vital capacity; forced expiratory volume in the first second

R285.64

A

0253 - 2670(2023)21 - 7111 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.020

2023-08-10

山西省中醫(yī)藥研究院院級(jí)課題創(chuàng)新骨干人才專項(xiàng)（2021CXGG-01）

張 曄（1994—），住院醫(yī)師，從事中醫(yī)藥治療呼吸系統(tǒng)疾病研究。E-mail: Zhangye_2965@163.com Tel: 16654151016

通信作者：薛曉明（1979—），主任醫(yī)師，從事中醫(yī)藥治療呼吸系統(tǒng)疾病研究。E-mail: 291412883@qq.com Tel: 13453449506

[責(zé)任編輯 潘明佳]