二甲雙胍與屈螺酮炔雌醇治療多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展

閆婉,郝陽

作者單位： 550003 貴陽市婦幼保健院

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種內(nèi)分泌代謝性疾病,以卵巢多囊改變?yōu)橹饕R床特征。近年來,受多種因素的影響,PCOS患病率呈逐年增長趨勢,嚴(yán)重影響女性患者的日常生活與生殖健康。如何提高PCOS治療效果、恢復(fù)女性生殖功能已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。研究表明,屈螺酮炔雌醇片治療PCOS具有較高的治療效果,可提高妊娠成功率[1]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物,將其用于治療PCOS同樣具有較高的臨床療效[2]。多項(xiàng)研究表明,屈螺酮炔雌醇片聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS可提高疾病治療效果,改善預(yù)后,提高妊娠成功率[3-4]。本文對二甲雙胍、屈螺酮炔雌醇及其聯(lián)合治療PCOS的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床治療提供參考。

1 二甲雙胍在PCOS治療中的應(yīng)用進(jìn)展

PCOS的發(fā)生與胰島素抵抗相關(guān)的代謝異常有關(guān)。胰島素抵抗相關(guān)的代謝異?？蓪?dǎo)致體內(nèi)糖脂代謝紊亂,促進(jìn)PCOS的發(fā)生與發(fā)展。二甲雙胍屬于降糖藥物,在PCOS患者治療中應(yīng)用二甲雙胍可對排卵功能、性激素、妊娠成功率產(chǎn)生影響。

1.1 二甲雙胍對PCOS患者排卵功能的影響 PCOS與卵子質(zhì)量無相關(guān)性,PCOS患者多伴有月經(jīng)稀發(fā)、排卵功能障礙等癥狀,這是因?yàn)辄S體生成素(LH)異常與高雄激素血癥共同作用導(dǎo)致的內(nèi)分泌障礙,致使卵巢存在增厚的白膜,導(dǎo)致排卵障礙。因此,需通過改善機(jī)體性激素水平治療PCOS。二甲雙胍可通過抑制葡萄糖合成、提高胰島素敏感性,改善性激素水平,促進(jìn)排卵,提高卵子質(zhì)量。

徐怡等[5]對PCOS患者采用二甲雙胍進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)單獨(dú)采用炔雌醇環(huán)丙孕酮治療患者的總有效率低于二甲雙胍治療者,表明二甲雙胍能夠通過改善性激素水平促進(jìn)排卵功能恢復(fù),提高妊娠成功率。郭麗娜等[6]研究表明,二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合治療肥胖型PCOS能夠促進(jìn)患者排卵,提高卵泡成熟度,改善患者的卵巢功能。梁新新等[7]研究發(fā)現(xiàn),在PCOS患者治療中應(yīng)用二甲雙胍能夠明顯降低空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)水平、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI),減小子宮內(nèi)膜厚度,進(jìn)而增多卵泡成熟數(shù)目,提高患者妊娠成功率,提示二甲雙胍可有效促進(jìn)患者排卵,提高成熟卵泡數(shù)目,并進(jìn)一步提高妊娠成功率,滿足患者的生育需求。

綜上,二甲雙胍可用于PCOS患者的治療,有助于改善機(jī)體卵巢功能,未來可能成為臨床應(yīng)用前景廣闊的治療方案。

1.2 二甲雙胍對PCOS患者性激素的影響 POCS的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,可能是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。POCS患者體內(nèi)激素水平會發(fā)生明顯改變,而激素改變則會進(jìn)一步影響卵巢功能。高雄激素水平是導(dǎo)致PCOS發(fā)生的主要原因之一,如人體雄激素水平較高,則可導(dǎo)致卵巢無法產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)卵泡,導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào),也會影響正常妊娠。部分存在胰島素抵抗的患者,因胰島素抵抗而導(dǎo)致體內(nèi)游離的雄激素水平較高,導(dǎo)致卵泡成熟與排出障礙,造成不孕[8]。因此,在PCOS治療中,需通過調(diào)節(jié)患者性激素水平促進(jìn)排卵,最終達(dá)到治療的目的。二甲雙胍能夠在一定程度上改善患者周圍組織對胰島素的敏感性,并減小胰島素對卵巢的刺激,降低雄激素生成,對由于雄激素過多導(dǎo)致的PCOS具有較好的治療效果。此外,二甲雙胍還可改善PCOS患者內(nèi)分泌與代謝障礙,增加子宮內(nèi)膜組織對葡萄糖的利用度,改善子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力,提高子宮動脈血流速度與內(nèi)膜血管形成,誘導(dǎo)排卵,并降低雄激素水平。

睪酮(T)水平是臨床診斷女性PCOS的參考指標(biāo)之一,部分PCOS患者體內(nèi)T水平升高。卵泡刺激素(FSH)屬于促排卵激素,是垂體分泌的一種調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育、排卵、性激素分泌和月經(jīng)周期的重要促性腺激素,其釋放受下丘腦促性腺激素釋放激素的調(diào)控,自身也呈脈沖式分泌,受卵巢分泌的性激素反饋調(diào)節(jié),對卵泡顆粒細(xì)胞刺激卵泡生長、發(fā)育、成熟具有重要作用,其在高水平狀態(tài)下會導(dǎo)致卵泡不能順利發(fā)育成熟,影響排卵功能,導(dǎo)致妊娠失敗。LH通常不會對卵泡質(zhì)量造成不良影響,其是由腺垂體分泌的一種糖蛋白,可促進(jìn)卵巢間質(zhì)細(xì)胞排卵,生成黃體,并分泌雌孕激素,調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。正常情況下,FSH可在卵泡成熟期間達(dá)到最高峰,但在卵泡成熟過程中如FSH水平較低,則可導(dǎo)致大腦無法接收FSH的刺激,不能正常排卵,導(dǎo)致不孕,若FSH生成過高也會影響卵泡發(fā)育。馬海英等[9]研究顯示,對患者采取二甲雙胍治療可明顯改善PCOS患者的T、LH、FSH等水平,與炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合治療可通過改善血清性激素水平促進(jìn)排卵,提高治療有效性。游育東等[10]研究分析了PCOS患者采取利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療的效果,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療可改善患者LH、T等性激素水平,優(yōu)化各項(xiàng)臨床指標(biāo),進(jìn)而達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)。朱寶賢[11]研究表明,二甲雙胍可改善PCOS患者血清LH、FSH等激素水平,還可改善糖脂代謝,對促進(jìn)疾病康復(fù)有重要作用。

綜上,二甲雙胍治療PCOS可通過調(diào)節(jié)患者的性激素水平而達(dá)到治療目的。

1.3 二甲雙胍對PCOS患者妊娠成功率的影響 二甲雙胍可促進(jìn)排卵,有助于提高妊娠成功率,還可改善卵巢血供,延長排卵周期,減少非胎兒異常導(dǎo)致的流產(chǎn)率。劉曉旭[12]研究表明,二甲雙胍可抑制肝糖異生,提高外周組織對胰島素的敏感性,進(jìn)而改善體內(nèi)脂質(zhì)水平,恢復(fù)正常的月經(jīng)周期,并提高排卵率及妊娠成功率,因此將其用于治療PCOS可明顯改善患者妊娠結(jié)局。更有研究表明,二甲雙胍作為胰島素增敏劑,用于PCOS治療中能夠明顯改善患者胰島素抵抗程度,胰島素的敏感性相對更高,進(jìn)一步影響LH等性激素的生成,降低體內(nèi)高雄激素狀態(tài),與其他藥物聯(lián)合治療可增強(qiáng)其促排卵效果,以達(dá)到預(yù)期治療目的[13]。

2 屈螺酮炔雌醇在PCOS治療中的應(yīng)用進(jìn)展

屈螺酮炔雌醇是一種由屈螺酮和炔雌醇組成的復(fù)方口服避孕藥物,具有抗鹽皮質(zhì)激素活性,可對抗與雄激素相關(guān)的鈉潴留,具有抗雄激素活性作用,但屈螺酮并不會影響與炔雌醇相關(guān)的性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平增高,而炔雌醇可與內(nèi)源性雄激素結(jié)合并使其失活。隨著臨床研究的不斷深入,屈螺酮炔雌醇廣泛用于PCOS的治療,并獲得了良好的應(yīng)用價值,其具體作用機(jī)制如下。

2.1 屈螺酮炔雌醇對PCOS患者性激素的影響 在PCOS治療中采用屈螺酮炔雌醇能夠有效降低女性雄激素水平,減輕體內(nèi)高雄激素對女性生殖健康的影響,同時也可有效調(diào)節(jié)月經(jīng)周期,減少子宮異常出血發(fā)生風(fēng)險。一般情況下,PCOS患者存在雌激素與孕激素紊亂,而屈螺酮炔雌醇作為人工合成的雌激素,能有效抑制患者體內(nèi)雄激素分泌,并調(diào)節(jié)雄激素水平,進(jìn)而緩解高雄激素狀態(tài)引起的臨床癥狀[14]。梁志超等[15]研究發(fā)現(xiàn),屈螺酮炔雌醇內(nèi)少量的孕激素可抑制LH分泌和子宮內(nèi)膜過度增生,減少卵巢分泌雄激素,并可促進(jìn)SHBG表達(dá),從而降低游離T水平,最終改善高雄激素癥狀,但在治療中需注意,屈螺酮炔雌醇可能會引起早孕反應(yīng)、閉經(jīng)、皮膚改變等不良反應(yīng)。黃慧敏等[16]采用屈螺酮炔雌醇聯(lián)合中藥治療PCOS患者,發(fā)現(xiàn)患者性激素水平得到明顯改善,如FSH、T等水平明顯降低,這可能是由于屈螺酮可降低雄激素活性,減少其分泌,還可作為孕激素降低卵泡雌激素水平,同時能保護(hù)心腦血管,還可通過刺激肝臟補(bǔ)充雌激素不足,降低游離T水平。

2.2 屈螺酮炔雌醇對PCOS患者糖脂代謝的影響 糖脂代謝異常是PCOS患者最常見的代謝紊亂癥狀,主要表現(xiàn)為總膽固醇(TC)水平升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)中屈螺酮是17-α螺內(nèi)酯衍生物,藥理特性與天然孕酮相似,能夠直接作用于卵巢改善卵巢功能,并能抑制5-α還原酶活性,直接減少皮脂分泌,有效調(diào)節(jié)糖脂代謝,且不良反應(yīng)較炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮更少[17]。曹清等[18]研究表明,屈螺酮炔雌醇能夠減少腺垂體分泌,降低雄激素水平,同時抑制LH生成,對胰島素抵抗并無明顯影響,因此能改善機(jī)體糖脂代謝,在一定程度上促進(jìn)排卵,提高妊娠成功率,具有較高的安全性。陳玲玲[19]認(rèn)為,多數(shù)PCOS患者雄激素水平異常升高,此時胰島素抵抗現(xiàn)象較明顯,可導(dǎo)致體內(nèi)脂肪組織堆積,影響血脂代謝,屈螺酮炔雌醇能夠有效調(diào)節(jié)血脂平衡,降低肝臟脂肪酶活性,同時加快相關(guān)脂質(zhì)代謝,促進(jìn)蛋白合成,避免疾病惡化。

3 屈螺酮炔雌醇聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的研究進(jìn)展

PCOS指患者卵泡發(fā)育異常后導(dǎo)致卵泡無法正常排出,堆積于體內(nèi),從而引起內(nèi)分泌紊亂、脂代謝異常,導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力明顯下降,致使自由基逐漸大量堆積于體內(nèi),出現(xiàn)胰島素抵抗等現(xiàn)象。屈螺酮炔雌醇可抑制肝合成激素,調(diào)整體內(nèi)激素水平以降低血液中游離的T活性;二甲雙胍治療則能改善人體對胰島素的敏感程度,并減少肝糖原異生等,因此,2種藥物合用能更有效地降低機(jī)體性激素水平及糖脂代謝指標(biāo),調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌紊亂及代謝異常,促進(jìn)疾病康復(fù)[20]。高明娟[21]研究表明,二甲雙胍聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療PCOS能夠有效改善患者的糖脂代謝,減輕其臨床癥狀。屈螺酮具有抗雄激素、抗鹽皮質(zhì)激素的作用,炔雌醇可抑制促性腺激素分泌,二者聯(lián)合可改善PCOS患者高雄激素血癥和下丘腦—垂體—卵巢軸功能。方艷等[22]研究表明,屈螺酮炔雌醇輔助二甲雙胍治療PCOS可增強(qiáng)療效。屈螺酮炔雌醇可通過對抗與雌激素相關(guān)鈉潴留,具有良好的耐受性,并可調(diào)理經(jīng)前期綜合征;二甲雙胍可通過抑制腸道對糖的吸收、減少肝糖原異生,同時增加機(jī)體組織攝取糖的能力,增加機(jī)體對胰島素的敏感性,從而起到降低血糖但不導(dǎo)致低血糖的作用。另有多項(xiàng)研究表明,屈螺酮炔雌醇聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS可優(yōu)勢互補(bǔ),提高治療效果,且不會增加不良反應(yīng)[18,23]。

4 小 結(jié)

二甲雙胍與屈螺酮炔雌醇均可改善PCOS患者性激素及糖脂代謝,通過改善激素促進(jìn)排卵,提高妊娠成功率,但目前臨床對屈螺酮炔雌醇聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的具體作用機(jī)制還需深入探究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。