銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病療效和安全性的Meta分析

于婧雯,何欣然,王玲,曾仁瓊,郭姝坊

作者單位： 610500 成都市,成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)(于婧雯、何欣然、郭姝坊),臨床醫(yī)學(xué)(王玲) 635200 四川省達(dá)州市渠縣海云醫(yī)院(曾仁瓊)

阿爾茨海默病(AD)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病,患者主要臨床表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知障礙、行為異常和社交障礙等[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),2019年全球有5 000多萬AD患者,2050年預(yù)計(jì)將增至1.52億人[2]。隨著AD病情進(jìn)展,患者記憶、思維與語言等功能嚴(yán)重受累,其情感和性格也會(huì)發(fā)生變化,不僅嚴(yán)重影響患者的生活,還會(huì)增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān),因此有效控制患者病情惡化具有重要的臨床意義[3]。目前臨床治療AD尚無特效藥物[2],僅可通過藥物延緩病程。既往臨床治療AD以西藥治療為主,膽堿酯酶抑制劑—多奈哌齊主要用于治療輕中度AD患者,但存在一定的不良反應(yīng)。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展,許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊可有效治療AD。本研究采用Meta分析法,分析銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊治療AD的療效及安全性,以期為AD治療提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺及PubMed、the Cochrane Library、Web of Science上公開發(fā)表的銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊治療AD的療效及安全性的文獻(xiàn),檢索時(shí)間為建庫至2022-09-01,中文檢索詞包括“阿爾茲海默病”“老年性癡呆”“老年癡呆”“癡呆”“阿爾茨海默氏癡呆”“多奈哌齊”“安理申”“膽堿酯酶抑制劑”“乙酰膽堿酯酶抑制劑”“銀杏葉片提取物”“銀杏”“銀杏葉”“銀杏葉片”“銀杏葉制劑”“銀杏黃酮”“銀杏內(nèi)酯”等。英文檢索詞包括“Alzheimer disease”“AD”“Donepezil”“Ginkgo biloba”“Ginkgo biloba extract”“ginkbilobin protein,Ginkgo biloba”“Ginkgo leaf extract”等。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方法。

1.2 文獻(xiàn)納入與排出標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn);(2)研究對象:患者符合AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),不限性別、年齡及疾病輕重程度;(3)干預(yù)措施:觀察組采用銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊治療,對照組僅采用多奈哌齊治療,不限劑型、劑量、服藥時(shí)間;(4)結(jié)局指標(biāo):臨床總有效率、簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分、14項(xiàng)日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評分、阿爾茨海默病認(rèn)知部分評定量表(ADAS-Cog)評分、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)綜述、病例報(bào)告、會(huì)議征文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及系統(tǒng)評價(jià);(3)無有效數(shù)據(jù)或無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);(4)非病例對照的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2位研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索文獻(xiàn),在閱讀題目、關(guān)鍵詞、摘要及全文后篩選文獻(xiàn),之后進(jìn)行交叉核對,如遇分歧則與第3位研究者商討決定。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 通過Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量,評價(jià)內(nèi)容包括以下方面:(1)是否采用隨機(jī)序列法;(2)是否分配隱藏;(3)是否采用盲法;(4)研究結(jié)果數(shù)據(jù)是否齊全,是否存在選擇性報(bào)告;(5)其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示,二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示。采用I2評估異質(zhì)性大小。以P≥0.10且I2<50%為各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;P<0.10或I2≥50%為各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制漏斗圖評估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出文獻(xiàn)666篇,剔除一系列不相關(guān)和不適宜的文獻(xiàn),最終納入18篇文獻(xiàn)[4-21],其中英文文獻(xiàn)1篇[4]、中文文獻(xiàn)17篇[5-21],共包含1 431例患者,其中觀察組716例,對照組715例,文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1,文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 15篇文獻(xiàn)[4-5,7-10,13-21]說明了具體的隨機(jī)分組法,1篇[4]文獻(xiàn)采用了雙盲法,其他文獻(xiàn)未描述盲法,2篇文獻(xiàn)[4,10]報(bào)告了人員的失訪和退出情況,納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)Cochrance風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率:6篇文獻(xiàn)[5,7,12-13,16,19]比較了銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊單藥治療AD患者的臨床總有效率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.98),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示觀察組臨床總有效率高于對照組[RR=1.25,95%CI(1.14,1.38),P<0.001],見圖3。

圖3 對照組與觀察組臨床總有效率比較的森林圖

2.3.2 MMSE評分:16篇文獻(xiàn)[5-13,15-21]比較了銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊單藥治療AD患者的MMSE評分,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=33%,P=0.10),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,觀察組MMSE評分高于對照組[MD=2.98,95%CI(2.51,3.46),P<0.001],見圖4。

2.3.3 ADL評分:10篇文獻(xiàn)[4-5,7,9,11-12,16,19-21]比較了銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊單藥治療AD患者的ADL評分,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.93),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,觀察組ADL評分低于對照組[MD=-4.29,95%CI(-5.34,-3.24),P<0.001],見圖5。

圖5 對照組與觀察組ADL評分比較的森林圖

2.3.4 ADAS-Cog評分:2篇文獻(xiàn)[6-7]比較了銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊單藥治療AD患者的ADAS-Cog評分,文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.44),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示觀察組ADAS-Cog評分低于對照組[MD=-5.10,95%CI(-6.86,-3.34),P<0.001],見圖6。

圖6 對照組與觀察組ADAS-Cog評分比較的森林圖

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率:8篇文獻(xiàn)[4,6-7,14,16-18,21]比較了銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊單藥治療AD患者的不良反應(yīng)發(fā)生率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.93),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94,95%CI(0.67,1.32),P=0.73],見圖7。

圖7 對照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖結(jié)果顯示,報(bào)道MMSE評分、ADL評分的文獻(xiàn)散點(diǎn)左右分布基本對稱,見圖8、9,提示不存在發(fā)表偏倚。

圖8 報(bào)道MMSE評分的漏斗圖

圖9 報(bào)道ADL評分的文獻(xiàn)漏斗圖

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,AD屬“呆病”“健忘”等范疇[19],血流阻滯是其主要原因。銀杏葉提取物(特別是銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯)不僅可清除體內(nèi)自由基、抑制細(xì)胞凋亡,還具有抗血小板、抗血栓、擴(kuò)張腦血管、改善腦代謝與促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)的功效[16],有利于改善神經(jīng)功能。

本研究結(jié)果顯示,觀察組臨床總有效率、MMSE評分高于對照組,ADL評分低于對照組,表明銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊治療AD的療效優(yōu)于多奈哌齊單藥治療,能有效改善患者的認(rèn)知功能,提高日常生活活動(dòng)能力;此外,觀察組ADAS-Cog評分低于對照組,表明銀杏葉提取物與多奈哌齊聯(lián)用治療AD可有效改善患者的認(rèn)知功能。在安全性方面,文獻(xiàn)收集的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、失眠、胃腸道反應(yīng)、皮疹、乏力、關(guān)節(jié)疼痛、心動(dòng)過緩等,其中頭暈、頭痛及胃腸道反應(yīng)較常見。本Meta分析結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異,表明銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊片治療AD不會(huì)增加不良反應(yīng)。

但本Meta分析存在一定局限性:首先,納入研究均為公開發(fā)表的研究,存在納入不全的缺陷;其次,使用藥物的劑型、劑量、服藥時(shí)間、生產(chǎn)廠家不完全相同,可能影響系統(tǒng)評價(jià)的準(zhǔn)確性;再次,納入文獻(xiàn)干預(yù)療程不完全一致,還有待高質(zhì)量、大樣本、多中心、長期隨訪的研究進(jìn)一步驗(yàn)證銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊片治療AD的療效與安全性。

根據(jù)當(dāng)前證據(jù)表明,銀杏葉提取物聯(lián)合多奈哌齊治療AD具有較好的臨床效果,可有效改善患者的認(rèn)知功能,提高日常生活活動(dòng)能力,且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

作者貢獻(xiàn)：于婧雯、何欣然進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析,進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,并進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文;于婧雯、何欣然、王玲、曾仁瓊、郭姝坊進(jìn)行論文及英文的修訂,負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校;郭姝坊對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。