胸腺素β4 在治療缺血性腦卒中的作用機制及進展

代青海，舒凌峰，李航，朱鵬程，吳濤

1.河南中醫(yī)藥大學，河南鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院介入科，河南鄭州 450099

缺血性腦卒中是指腦血管因狹窄或梗塞等原 因引起的腦組織缺氧、缺血和神經(jīng)細胞死亡，是導致人類殘疾和死亡的主要原因之一，在所有腦卒中類型病例中占85%[1-2]。缺血性卒腦中如不得到有效的控制和治療會導致神經(jīng)炎癥、氧化應激，進而引起不可逆的神經(jīng)肌肉功能障礙[3]。缺血性腦卒中發(fā)生后，機體由于缺氧和缺血引起免疫應激，產(chǎn)生大量的自由基和活性氧（reactive oxygenspecies,ROS）引起氧化損傷，并進一步引起神經(jīng)細胞死亡。同時，缺血還會引起內(nèi)皮細胞和巨噬細胞釋放出炎性因子，誘導神經(jīng)細胞死亡。這些細胞還會產(chǎn)生各種炎癥分子，使得血管新生和神經(jīng)細胞再生過程受到抑制。目前，缺血性卒中的常規(guī)治療策略包括溶栓治療[4]、手術(shù)治療[5]和藥物治療[6]。相較于溶栓治療嚴格窗口期的限制和手術(shù)治療風險大的難題，藥物治療中使用神經(jīng)保護劑具有保護神經(jīng)細胞、降低神經(jīng)毒性的特定效果，且在治療卒中患者時，沒有出現(xiàn)明顯的不良反應[7-9]。在既往實驗中發(fā)現(xiàn)胸腺素β4 具有保護神經(jīng)細胞[10]、降低氧化應激[11]、促進血管新生等[12-13]等多種生物學功能，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中表現(xiàn)出顯著的保護作用。未來胸腺素β4可能成為新的神經(jīng)保護藥物用于治療缺血性腦卒中?，F(xiàn)將胸腺素β4 治療缺血性腦卒中作用機制的研究進展綜述如下。

1 胸腺素β4 概述

胸腺素（thymosin）是由胸腺分泌的一類多肽物質(zhì)，廣泛存在于人體細胞中，并發(fā)揮著重要生物學功能[14]。根據(jù)分子量和蛋白結(jié)構(gòu)的不同，可分為多種類型，包括α、β、γ、δ、ε、η、θ 和ι 等。其中，胸腺素β4（thymosin β4, Tβ4）是最為常見的一種，由43個氨基酸組成，具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性。在研究中發(fā)現(xiàn)，Tβ4 在心腦血管疾病[15-16]、肌肉損傷、皮膚創(chuàng)傷愈合[12]等多種疾病中都有良好的應用效果，可以促進修復、減輕炎癥和提高免疫功能。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦缺血[17]、脊髓損傷[18]、帕金森病[15]、阿爾茨海默病[19]等疾病中，Tβ4 也發(fā)揮重要作用。

2 Tβ4 治療缺血性腦卒中的作用機制

2.1 血管重建

Tβ4 可通過多種信號分子通路促進血管新生，Li Y 等[16]利用大鼠腦缺血模型，向大鼠腦缺血區(qū)域注射Tβ4 和生理鹽水進行對比，結(jié)果顯示T4 的處理組中的大鼠缺血區(qū)血管新生密度增加。進一步發(fā)現(xiàn)T4 通過增加ERK 信號通路的激活，并上調(diào)下游血管生成相關(guān)基因及效應分子，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和堿性成纖維生長因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）bFGF 的表達，增強了VEGF/VEGFR 信號分子通路，從而刺激內(nèi)皮細胞增值和遷移，進而調(diào)節(jié)血管新生的過程[20-21]。Tβ4 可以促進Wnt/β-catenin信號傳導并增加血管新生的數(shù)量和大小[22]。在內(nèi)皮細胞中，Wnt 信號通路被激活，促進β-catenin 的核轉(zhuǎn)位并增強其依賴性轉(zhuǎn)錄因子的基因表達。Tβ4可以通過多種機制影響FGF-2 信號傳導，從而促進血管新生。例如，Tβ4 可以增強FGF-2 的生物活性，通過促進其受體的磷酸化來增強內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。

2.2 促進神經(jīng)細胞再生

Tβ4 能夠減輕腦缺血再灌注損傷，并通過調(diào)節(jié)多種分子途徑來保護和保持神經(jīng)細胞功能，促進神經(jīng)細胞再生。在缺血性腦卒中后，神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元受到了明顯的損害，這些受損細胞的再生對神經(jīng)系統(tǒng)恢復具有關(guān)鍵意義。研究表明，當神經(jīng)元受到損傷時，Tβ4 能夠提高細胞內(nèi)多種有聚集作用的蛋白表達，如G-蛋白偶聯(lián)受體激活劑的調(diào)節(jié)因子（Gαq）和蛋白激酶C-α（protein kinase C-α, PKCα），提高細胞內(nèi)動力學平衡[23]。此外，Tβ4 能夠抑制炎性細胞介導的神經(jīng)元凋亡，通過促進神經(jīng)干細胞、神經(jīng)前體細胞的發(fā)育和成熟，調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)生并支持神經(jīng)繁殖作用的發(fā)揮。實驗證明，Tβ4 具有促進神經(jīng)元存活、防止神經(jīng)元死亡的效果[8]。有大鼠腦損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，使用Tβ4 能夠減少神經(jīng)元死亡，促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化，從而導致神經(jīng)細胞再生增加。

2.3 降低神經(jīng)炎癥反應

炎性反應是缺血性卒中的主要病理過程之一。研究發(fā)現(xiàn)，Tβ4 可以減少炎性損傷，通過抑制輕微炎癥反應和細胞因子的釋放來達到治療缺血性卒中的目的。對大鼠腦缺血再灌注（ischemia-reperfusion injury, I/R）模型注射Tβ4 后發(fā)現(xiàn)，Tβ4 可以降低炎癥反應介質(zhì)TNF-α 和IL-1β 的水平，并降低神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生[23]。進一步的實驗表明，Tβ4 可以通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 和抑制p38MAPK 和JNK 等絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路的磷酸化來抑制炎癥[24]。這表明Tβ4 通過抑制炎癥反應來保護神經(jīng)細胞。

2.4 抑制氧化應激

Tβ4 可以通過多種機制降低腦血管疾病中的氧化應激。最主要的機制包括抑制自由基的產(chǎn)生、增加抗化物質(zhì)的生成。一項研究Tβ4 用于小鼠大腦皮質(zhì)的保護作用的研究中發(fā)現(xiàn)，Tβ4 可以通過抑制自由基的產(chǎn)生，減少腦損傷區(qū)域的氧化應激指標和腦功能損害[25]。Tβ4 也可以提高缺血性腦損傷組織的過氧氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，增加抗氧化物質(zhì)生成，并顯著降低腦損傷程度[26]。

2.5 降低血腦屏障通透性

缺血性腦卒中也伴隨著血腦屏障通透性的增加，而Tβ4 在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中發(fā)現(xiàn)可以通過影響調(diào)節(jié)血腦屏障間質(zhì)細胞增殖、血管基底膜中基質(zhì)蛋白的轉(zhuǎn)變、細胞粘附分子表達、導致小血管產(chǎn)生微環(huán)境減壓，減少血腦屏障的通透性及其后續(xù)的腦水腫損傷。具體而言，Tβ4 處理能夠減少血腦屏障通透性，降低腦水腫程度，并且增強血管基底膜的完整性，減少神經(jīng)炎性細胞浸潤和腦組織壞死[27-28]。該研究同時還發(fā)現(xiàn)Tβ4 可以抑制炎癥反應和神經(jīng)細胞凋亡，進一步證實了Tβ4 在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制。

3 Tβ4 在臨床應用中的前景

Tβ4 在心血管疾病中通過調(diào)節(jié)巨噬細胞活性，減輕移植物排斥反應。其還可以促進新冠狀動脈和血管的形成以維持心肌血液供應，減輕心肌梗死后的心肌損傷。Tβ4 在肌肉損傷和修復的試驗中已證明可縮短創(chuàng)傷愈合時間，并促進肌肉纖維的增生和分化。為促進干細胞分化和血管生成。Tβ4在皮膚創(chuàng)傷愈合領(lǐng)域也廣泛研究，可維持毛囊和角質(zhì)形成、促進創(chuàng)口愈合和血管生成等方面具有保護作用[29]。研究發(fā)現(xiàn)Tβ4 的表達與不同腫瘤的分期、預后及生存率也存在密切聯(lián)系，且可能作為預測腫瘤的相關(guān)指標進行監(jiān)測[30-34]。Tβ4 在消化系統(tǒng)中具有多個重要的作用。①Tβ4 被發(fā)現(xiàn)在胃黏膜細胞中高表達，可以促進胃黏膜的修復和保護胃黏膜。當胃黏膜受到損傷時，Tβ4 可以通過促進細胞遷移、增強上皮細胞的粘附能力以及減少炎癥反應來加快傷口愈合[35]。②Tβ4 還在腸道中發(fā)揮重要作用，可以促進腸道創(chuàng)面的上皮細胞遷移和再生，加速腸黏膜修復和愈合過程。當腸黏膜受到損傷時，Tβ4 可以增加腸道上皮細胞的存活，抑制細胞凋亡并促進腸道干細胞的分化。這些作用有助于維持腸道屏障功能，減少微生物和有害物質(zhì)的滲透，防止炎癥反應和感染[36]。③Tβ4 還被發(fā)現(xiàn)在胰腺中存在，并參與胰島的生物學過程。研究表明，Tβ4 可以促進胰島細胞的增殖和分泌功能，有助于維持血糖的正常水平。④Tβ4 還可以減少胰島細胞的凋亡，保護胰島功能不受損傷[37]。

但是，Tβ4 的臨床應用劑量是否安全有效，還需進一步評估。在動物實驗中，將Tβ4 的劑量設置為0.01～10 mg/kg，結(jié)果顯示組合給藥下，將劑量控制在0.5 mg/kg，無明顯中毒癥狀及其他不良反應，安全性也比較好[38]。Tβ4 可通過多種途徑在臨床上進行應用，如腦室注射、鼻注射、靜脈注射等。一些前期臨床實驗也探究了Tβ4 作為治療劑的安全性和有效性。然而，這些實驗的結(jié)果各異，在大數(shù)據(jù)和多中心隨機雙盲臨床試驗中尚未展示其治療的符合性，臨床應用尚未被完全證明，有待大規(guī)模、多中心的進一步研究[39-40]。

4 討論

Tβ4 作為一種神經(jīng)保護劑，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有廣泛的研究和應用前景。其通過多種神經(jīng)保護機制，如減輕炎癥反應、降低氧化應激、提升神經(jīng)細胞存活率等，來保護神經(jīng)元，增加新生血管密度，減輕梗死面積促進缺血性腦卒中愈后恢復。然而，目前的結(jié)果還有待大規(guī)模、高質(zhì)量的多中心臨床研究進一步驗證其療效和安全性；同時，也需要完善其藥物特性,如劑量、給藥方式及給藥時間窗等，以期更好地推動Tβ4 在缺血性腦卒中的臨床應用。