220例肺癌患者胸部放療結(jié)束時的癥狀負(fù)擔(dān)和癥狀群研究*

宋麗君，劉杰，任似夢，馬雪嬌，原蘇芮，李道睿

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

肺癌是最為常見的癌癥，根據(jù)2020年最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)，全球估計(jì)有220萬例新發(fā)肺癌病例，約占癌癥發(fā)病數(shù)的11.4%[1]。我國肺癌發(fā)病率仍位居首位，每年約新發(fā)78.7萬例，5年生存率約19.7%[2-3]。胸部放射療法（Thoracic Radiotherapy，TRT）是肺癌患者重要的局部治療手段[4-6]。盡管這種方法可以取得良好的局部控制并有助于延長生存期，但疾病本身和治療毒性驅(qū)動的癥狀負(fù)擔(dān)和功能受損會對患者的生活質(zhì)量造成不利影響[7]?！鞍Y狀負(fù)擔(dān)”的概念被描述為癥狀嚴(yán)重程度和患者對其日?；顒佑绊懙目捶╗8]。癥狀群是近年來癌癥尤其是肺癌研究中的熱點(diǎn)[9-11]，學(xué)者們在不同治療階段如化學(xué)治療[12-13]、放射治療[14]、圍手術(shù)期[15]等分別探索了癥狀群特征，在中醫(yī)領(lǐng)域，癥狀群作為療效評價指標(biāo)可以較好的體現(xiàn)中醫(yī)藥對多個癥狀調(diào)節(jié)的“多效應(yīng)”作用特點(diǎn)[16-17]。對癥狀負(fù)擔(dān)以及癥狀群的了解對臨床中實(shí)施有效的癥狀管理至關(guān)重要。

國外已有研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者在胸部放療期間表達(dá)多種癥狀，例如疲勞、疼痛、食欲下降、咽痛和睡眠不安等，癥狀負(fù)擔(dān)在放療結(jié)束時達(dá)到高峰[18-19]。近期有國內(nèi)學(xué)者[20]使用MD安德森癥狀量表（MDASI）調(diào)查了肺癌患者放療開始時的癥狀群，發(fā)現(xiàn)癥狀嚴(yán)重程度前3位為睡眠不安、苦惱、氣短；發(fā)生癥狀頻率前3位為咳嗽、疲乏、苦惱；癥狀困擾嚴(yán)重程度最高的為工作（包含家務(wù)勞動）。然而，有關(guān)放療結(jié)束時癥狀負(fù)擔(dān)和癥狀群的報(bào)道仍少見[14]。因此，本文基于中醫(yī)癥狀量表調(diào)查肺癌患者TRT結(jié)束時的癥狀表達(dá)特征，重點(diǎn)呈現(xiàn)該時間節(jié)點(diǎn)患者癥狀發(fā)生率、嚴(yán)重程度和癥狀群概況。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

這項(xiàng)研究中患者報(bào)告的癥狀數(shù)據(jù)來自2014年11月-2017年9月期間在國內(nèi)20家三甲醫(yī)院收集的接受TRT的肺癌患者。研究獲得倫理委員會的批準(zhǔn)（2014EC085-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)確定為肺癌，接受常規(guī)TRT；③完全了解本研究，并自愿簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TRT總放射劑量低于50 Gy；②一般資料調(diào)查表及MDASI-TCM評分?jǐn)?shù)據(jù)缺失者。

1.2 癥狀評估工具

本研究使用MD Anderson癥狀量表中醫(yī)模塊（MDASI-TCM）[21]。MDASI-TCM量表包含25個癥狀項(xiàng)目和6個癥狀干擾項(xiàng)目，癥狀項(xiàng)目在MDASI核心項(xiàng)目之上增加了12種中醫(yī)特有的癥狀項(xiàng)目（咳嗽、咳痰、心慌、出汗、口苦、口腔潰瘍、腹瀉、便秘、煩躁、手足心熱、尿多、怕冷），所有癥狀項(xiàng)目評分范圍0（無癥狀）-10（最嚴(yán)重程度），而干擾項(xiàng)目評分從0（無干擾）-10（完全干擾）。根據(jù)6個干擾項(xiàng)的均值計(jì)算干擾綜合評分，用來表示整體癥狀困擾。分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重，對日常功能干擾越大。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)描述部分：對患者一般資料、癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度≥4分的癥狀發(fā)生率采用相對數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，將癥狀的嚴(yán)重程度定義為“中度至重度”（如果過去24 h內(nèi)癥狀的最嚴(yán)重程度≥4分）；統(tǒng)計(jì)推斷部分：探索性因子分析法提取癥狀群，主成分分析法提取特征值≥1的因子，最大方差正交旋轉(zhuǎn)法分析因子對總方差的解釋率；因子中的癥狀因子載荷＞0.6。Cronbach's alpha系數(shù)對癥狀群內(nèi)各癥狀的內(nèi)部一致性進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＞0.05。最后，根據(jù)特定因子上的癥狀，對因子即癥狀群進(jìn)行命名。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)和臨床特征

共220名患者納入分析。患者中位年齡61歲，男性174例（79%）女性患者46例（21%）；139例（63.2%）患者病理診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），77例（35.0%）確診為小細(xì)胞肺癌（SCLC）；在TRT結(jié)束時有163例（74.1%）患者具有良好的ECOG表現(xiàn)狀態(tài)（0-1），57例（25.9%）患者ECOG評分為2分及以上。總放射劑量中位數(shù)60 Gy（表1）。

2.2 癥狀負(fù)擔(dān)

TRT結(jié)束時，所有癥狀均有較高的總發(fā)生率（40.0%-93.2%），117例（53.2%）患者報(bào)告了2種及以上中度至重度癥狀，34例（15.4%）患者報(bào)告了10種及以上中重度癥狀。所有癥狀項(xiàng)目按總發(fā)生率進(jìn)行排序，排名前5位的癥狀分別為疲勞（93.2%）、咳嗽（87.7%）、氣短（82.7%）、苦惱（80.9%）和咳痰（80.0%）；≥4分癥狀發(fā)生率排名前5位的依次是疲勞（31.4%）、咳嗽（30.9%）、咳痰（24.1%）、苦惱（23.2%）和睡眠不安（22.3%）。疲勞是TRT結(jié)束時發(fā)生率最高并且最嚴(yán)重的癥狀。

癥狀干擾中總發(fā)生率最高的前3位是工作（包括家務(wù)勞動）、情緒和生活樂趣。在中重度癥狀干擾方面最突出的是生活樂趣，其次是工作（包括家務(wù)勞動）（表2）。

表2 肺癌患者在TRT結(jié)束時的癥狀負(fù)擔(dān)

2.3 TRT結(jié)束時的癥狀群

使用量表中全部25項(xiàng)癥狀進(jìn)行探索性因子分析，KMO的值為0.941，Bartlett球形檢驗(yàn)顯著（P＜0.001），符合因子分析條件。主成分分析法揭示了該患者人群中的3種癥狀群，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率是70.1%。對于Cronbach's alpha系數(shù)，內(nèi)部一致性良好，分別為0.955、0.935和0.945。因子1被命名為熱盛陰見傷-脾胃不和相關(guān)癥狀群，因子2命名為心脾兩虛相關(guān)癥狀群，因子3命名為肺氣不利相關(guān)癥狀群（表3）。

表3 三因子模型的因子矩陣（因子載荷≥0.6）

3 討論

我們在前期研究中系統(tǒng)性地綜述了肺癌疾病或治療相關(guān)的癥狀特點(diǎn)[22-23]，并圍繞癥狀評估工具進(jìn)行了分析梳理[24-25]，為本研究的開展奠定了前期基礎(chǔ)。由于含有中醫(yī)特有的一組癥狀項(xiàng)目，MDASI-TCM量表提供的量化癥狀信息能夠更好的輔助于臨床醫(yī)師的中醫(yī)辨證思路，進(jìn)而提高中醫(yī)藥臨床療效。本研究報(bào)告了接受TRT的肺癌患者在放療結(jié)束時的癥狀負(fù)擔(dān)和癥狀群特點(diǎn)。實(shí)現(xiàn)癥狀控制并改善生活質(zhì)量最能凸顯中醫(yī)藥作用優(yōu)勢[17,26]，而我們的結(jié)果為中醫(yī)藥在該時間節(jié)點(diǎn)實(shí)施有效癥狀干預(yù)提供了可靠線索。

3.1 肺癌患者TRT結(jié)束時的癥狀負(fù)擔(dān)

本研究發(fā)現(xiàn)直至TRT結(jié)束，超過50%的患者報(bào)告了2種及以上中重度癥狀，發(fā)生率較高的癥狀為疲勞、咳嗽、氣短、苦惱和咳痰；在≥4分癥狀發(fā)生率方面，疲勞、咳嗽、咳痰、苦惱和睡眠不安較常見。癥狀對工作、情緒和生活樂趣有較大影響。以上數(shù)據(jù)表明，TRT給肺癌患者帶來諸多困擾。多數(shù)流行病學(xué)研究表明由癌癥及其治療引起的疲勞比任何其他癥狀更普遍和更持久[27]，在接受同步放化療的肺癌患者中，Wang等[18]發(fā)現(xiàn)疲勞是整個治療期間最嚴(yán)重的癥狀，這與我們的研究一致，疲勞是TRT結(jié)束時最普遍并且最嚴(yán)重的癥狀，應(yīng)該給予高度關(guān)注及管理。同時還發(fā)現(xiàn)，生活樂趣是受癥狀影響最嚴(yán)重的方面，工作（包括家務(wù)勞動）和情緒的癥狀干擾水平也較高，這與Wang等[18]的研究有所不同，在其研究中最嚴(yán)重的癥狀干擾是一般活動，只有生活樂趣在同步放化療期間沒有顯著惡化，這可能反映了不同國家患者日?；顒觽?cè)重點(diǎn)的差異。本研究中，到TRT結(jié)束時約53.2%的患者經(jīng)歷了2種及以上中重度癥狀，略低于國外文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率（約63%）[18]，考慮與采用的放療劑量有關(guān)，本研究中位放射劑量60 Gy，略低于國外研究中的中位66-70 Gy總劑量[28-30]。

3.2 TRT結(jié)束時肺癌患者的癥狀群分析

最常見的識別癥狀群的方法是因子分析，它基于變量之間的相關(guān)系數(shù)矩陣來檢查多個癥狀之間的關(guān)系，可用于預(yù)測一組潛在因子，與受不同潛在因子影響的癥狀相比，由這種潛在因子引起的癥狀相互間的共變異更強(qiáng)烈。在對癥狀群進(jìn)行命名時，由于目前尚未形成癥狀群命名規(guī)則的共識或標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)情況下研究人員會根據(jù)患者樣本的臨床特征（如癌癥診斷、治療等）命名癥狀群，故本研究從中醫(yī)理論和臨床角度出發(fā)，基于中醫(yī)對肺癌病因病機(jī)以及放射線致病特點(diǎn)的認(rèn)識，應(yīng)用了具有中醫(yī)特色的命名方式，值得指出的是，由于缺乏舌、脈信息，命名的表述本質(zhì)上僅是與該證型相關(guān)的癥狀組合，并非是中醫(yī)證型。

3.2.1 熱盛陰傷-脾胃不和相關(guān)癥狀群

熱盛陰傷相關(guān)癥狀群中包含10個癥狀，諸如口腔潰瘍、口干、口苦，提示火熱灼津，中醫(yī)認(rèn)為放射治療具有熱毒致病的特點(diǎn)，可損傷人體正氣和陰血[31]；腹瀉和嘔吐考慮與同步化療有關(guān)，研究中有66%的患者接受了同步化療，化療常見消化道不良反應(yīng)并有骨髓抑制作用[32]，中醫(yī)認(rèn)為化療期間主要證候以脾胃不和、氣血虧虛和肝腎陰虛為主[33]，患者可出現(xiàn)手足心熱、麻木等陰血虧虛征象，也可伴隨怕冷、出汗、尿多等氣虛不固表現(xiàn)。針對此癥狀群，應(yīng)重在養(yǎng)陰清熱，兼顧健脾和胃，可采用百合固金湯、沙參麥冬湯、旋覆代赭湯、橘皮竹茹湯等辨證加減[33]。

3.2.2 心脾兩虛相關(guān)癥狀群

心脾兩虛相關(guān)癥狀群中加載了8個癥狀，在肺癌其他治療階段中多次報(bào)道疲勞、睡眠、苦惱癥狀存在于同一癥狀群中，表明它們之間相關(guān)性顯著[15,34]。在與肺癌放療相關(guān)的癥狀研究中，Chan等[14]調(diào)查結(jié)果顯示氣短、疲乏和焦慮構(gòu)成肺癌患者放療期間的代表性癥狀群，但該研究中使用的量表是獨(dú)立的呼吸困難、疲乏和焦慮量表。Wang等[19]基于MD Anderson癥狀量表（MDASI），在接受同步放化療的樣本中觀察到平均嚴(yán)重程度最重的一個癥狀群，包含疲勞、嗜睡和睡眠不安。此癥狀群中的主要癥狀對應(yīng)于中醫(yī)學(xué)對心脾兩虛證的描述“心悸失眠、虛煩神疲、怔忡健忘”。脾虛為中晚期肺癌患者常見病機(jī)，脾為氣血生化之源，氣虛機(jī)能活動減退，故神倦乏力；心主血藏神，心失所養(yǎng)，故衍生神志不安，失眠多夢和煩躁等癥。針對該癥狀群，應(yīng)著重益氣養(yǎng)血，補(bǔ)養(yǎng)心脾。可采用八珍湯、歸脾湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯等辨證加減[33]；同時中醫(yī)學(xué)認(rèn)為神志與五臟密切聯(lián)系，但主導(dǎo)于心肝兩臟，若肝郁氣滯，可辨證使用柴胡劑舒肝解郁[35]。

3.2.3 肺氣不利相關(guān)癥狀群

肺氣不利相關(guān)癥狀群中僅有典型肺系癥狀咳嗽和咳痰，許多肺癌癥狀研究中均報(bào)道咳嗽是患者的常見癥狀，如Molassiotis等[9]研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀在肺癌患者的癥狀經(jīng)歷中發(fā)揮核心作用，其亦是接受放射治療后易新發(fā)或加重的癥狀之一[28]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為咳嗽、咳痰多責(zé)之肺脾兩臟，脾虛失于運(yùn)化釀生痰濕，上犯于肺，肺失宣肅，氣逆而為咳；若受放射線照射傷及肺陰也可出現(xiàn)干咳少痰之癥。對于此癥狀群，助肺氣宣發(fā)和清肅兩者必不可少，宣發(fā)營養(yǎng)物質(zhì)布散全身，調(diào)節(jié)腠理，并清除一切客于肺中之邪以肅肺，使肺氣通達(dá)，宣降調(diào)暢，則咳、痰、喘等癥可緩解?？墒褂们鍤饣禍俸瞎探饻?、二陳湯等辨證加減[33]。

綜上所述，在TRT結(jié)束時，肺癌患者存在多發(fā)癥狀，突出的有疲勞、咳嗽、咳痰、苦惱和睡眠不安，并表達(dá)3個典型癥狀群。對癥狀負(fù)擔(dān)和癥狀群的描述識別使臨床醫(yī)生增加了對接受TRT的肺癌患者放療結(jié)束時間節(jié)點(diǎn)癥狀特征的認(rèn)識，從癥狀分析角度對可能相關(guān)的中醫(yī)證型進(jìn)行了深入思考，為中醫(yī)藥進(jìn)行癥狀干預(yù)提供了重要信息。本研究有一定的局限性，首先，接受癌癥治療的患者的癥狀體驗(yàn)是復(fù)雜且動態(tài)的，本研究是對TRT階段某個時間節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù)的分析，不能呈現(xiàn)癥狀負(fù)擔(dān)和癥狀群隨時間推移的變化差異，未來應(yīng)進(jìn)一步開展多個時間節(jié)點(diǎn)的縱向研究以全面了解TRT階段的癥狀發(fā)展軌跡，通過對癥狀群實(shí)證數(shù)據(jù)的不斷積累指導(dǎo)中醫(yī)干預(yù)策略的“因時制宜”。其次，鑒于缺乏對中醫(yī)舌象和脈象的客觀評價工具，對中醫(yī)舌脈的評定標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，因而本研究沒有結(jié)合患者舌象、脈象等數(shù)據(jù)進(jìn)行中醫(yī)證型分析。今后的研究中一方面可廣泛開展基于國際通用癥狀量表的癥狀群研究，通過分析癥狀群與中醫(yī)證型間的關(guān)聯(lián)規(guī)律探索癥狀群作為中醫(yī)證型判定客觀依據(jù)的科學(xué)性和可靠性，另一方面應(yīng)加強(qiáng)對中醫(yī)舌脈信息的量化收集，促進(jìn)新技術(shù)、新工具的開發(fā)驗(yàn)證，共同促進(jìn)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)化，從而更好的指導(dǎo)中醫(yī)藥臨床實(shí)踐，推進(jìn)中藥新藥研發(fā)，發(fā)揮中醫(yī)藥改善多個癥狀的“多效應(yīng)、多靶點(diǎn)”療效優(yōu)勢。