從苦味覺受體在呼吸道疾病中的研究進(jìn)展分析肺系疾病苦味藥物應(yīng)用的物質(zhì)基礎(chǔ)*

崔鈺偉，臧凝子，戰(zhàn)麗彬，李品，呂曉東

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院 沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 沈陽(yáng) 110032；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 沈陽(yáng) 110847；4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)機(jī)關(guān) 沈陽(yáng) 110847）

苦味藥是中藥藥性的重要特性之一，能夠降泄肺氣、燥濕泄熱，在肺部疾病治療中具有重要作用?？辔队X受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，能夠表達(dá)于人體包括氣道平滑肌在內(nèi)等多個(gè)部位，且通過苦味物質(zhì)刺激作用可以舒張平滑肌、擴(kuò)張支氣管，還能降低炎癥反應(yīng)等。支氣管痙攣、炎癥反應(yīng)是多種肺部疾病的病理表現(xiàn)，支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）和慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary desease，COPD）是其中的兩種常見病，目前臨床治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的藥物有β受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素等，但都有一定的不良反應(yīng)，且有耐藥性，故尋找新的有效治療藥物是現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)。

通過前期對(duì)苦味中藥和苦味覺受體的作用以及作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，筆者認(rèn)為苦味中藥“降泄肺氣、燥濕泄熱”的作用與苦味覺受體舒張支氣管、減少氣道阻力、抑制炎性因子、減少粘液分泌的認(rèn)識(shí)頗相一致，并且有研究已經(jīng)表明苦味中藥的提取物可以通過作用于苦味覺受體來發(fā)揮作用，可能對(duì)哮喘、COPD等肺部疾病起到治療作用。因此，本文基于中醫(yī)藥在治療慢性疾病中的優(yōu)勢(shì)，通過對(duì)苦味覺受體的作用機(jī)制、苦味中藥對(duì)苦味覺受體的作用的研究，為臨床研究肺部疾病治療藥物提供了新的研究思路。

1 苦味覺受體的生物學(xué)特征

苦味，是人類最基本味覺（酸、苦、甜、咸）之一?？辔段镔|(zhì)在生活中很常見，如植物中的生物堿、糖苷類，動(dòng)物中的膽汁等等?？辔队X在生活中具有重要作用，由于一些苦味物質(zhì)常存在于變質(zhì)的食物或有毒物質(zhì)中，當(dāng)機(jī)體攝入苦味覺物質(zhì)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一種不愉快或厭惡的感覺，從而在機(jī)體形成一種防御機(jī)制，選擇拒絕這些物質(zhì)的攝入。

苦味覺受體（Bitter taste receptors，T2Rs）是一種由一條多肽鏈所形成G蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)過7次跨膜，由大約30個(gè)高度分化的G蛋白偶聯(lián)受體家族（G-protein coupled receptors，GPCRs）基因所介導(dǎo)[1]，在其細(xì)胞外具有一個(gè)短的N-末端結(jié)構(gòu)域，可以通過結(jié)合很多苦味化合物從而對(duì)其做出反應(yīng)。T2Rs在不同的組織中可以表現(xiàn)出不同的生物學(xué)特征，其最先被發(fā)現(xiàn)可以選擇性表達(dá)于舌和腭上皮細(xì)胞[2-3]，后來研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)T2Rs還可以表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)等多個(gè)部位[4-5]，且不同部位的苦味受體具有其特殊的作用。盡管苦味覺受體在多種系統(tǒng)的具體作用機(jī)制還未明確，但目前研究已經(jīng)證實(shí)T2Rs可以作用于氣道平滑肌細(xì)胞和纖毛上皮細(xì)胞[6]，對(duì)緩解氣道阻塞，治療慢性阻塞性肺疾病、哮喘等肺部疾病具有重要指導(dǎo)意義。

2 苦味覺受體的信號(hào)傳導(dǎo)

苦味物質(zhì)在苦味覺受體細(xì)胞中的傳導(dǎo)通路共有兩條（圖1），分別由α-亞基和β-γ亞基來介導(dǎo)，其中味導(dǎo)素以及Ca2+和三磷酸肌醇（Inositol triphosphate，IP3）也在傳導(dǎo)過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[7-8]。第一條通路是當(dāng)苦味物質(zhì)作用于T2Rs時(shí)，能夠激活G-蛋白味導(dǎo)素中的α-亞基，進(jìn)而激活磷酸二酯酶，通過水解作用降低了細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphates，cAMP）的水平，而cAMP對(duì)離子通道具有調(diào)節(jié)作用，故離子通道的抑制作用解除，Ca2+大量釋放濃度增高，從而引起細(xì)胞膜去極化、神經(jīng)遞質(zhì)釋放[9]。第二條通路是通過苦味物質(zhì)的作用激活G-蛋白味導(dǎo)素中的β-γ亞基，刺激磷脂酶（Phospholipase C isoform β2，PLCβ2）的合成，使三磷酸肌醇（IP3）升高，IP3能夠與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合從而引起Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，開放細(xì)胞內(nèi)的一種瞬時(shí)感應(yīng)通道TRPM5（Transient receptor potential cation channel subfamily M member 5），進(jìn)而引起苦味受體細(xì)胞去極化，刺激釋放神經(jīng)遞質(zhì)[8]。由于苦味物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)有很多，所以其傳導(dǎo)通路可能不局限于這兩條，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)苦味物質(zhì)也可以被不存在G-蛋白味導(dǎo)素基因的小鼠所感受，說明苦味物質(zhì)可以直接作用于T2Rs來開放離子通道發(fā)生進(jìn)一步的反應(yīng)。但無論信號(hào)傳導(dǎo)的通路有幾條，都不會(huì)是獨(dú)立的通路，彼此之間一定是有聯(lián)系的。

圖1 T2Rs信號(hào)傳導(dǎo)圖

3 苦味覺受體在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)常見的兩種疾病，發(fā)病率和死亡率均在逐年上升，世界衛(wèi)生組織所發(fā)布的疾病中的四大頑疾，哮喘就是其中一個(gè)，并且在所有肺部疾病中，慢性阻塞性肺疾病被稱為是最為“不動(dòng)聲色”的殺手。

3.1 支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病理特征的慢性氣道炎癥。哮喘可由氣道平滑肌的收縮、氣道炎癥和重塑、粘液高分泌等引起管腔狹窄、氣流阻塞，主要的臨床表現(xiàn)包括喘息、胸悶、咳嗽等。目前全球哮喘患者已經(jīng)達(dá)到了三億人，且數(shù)量在持續(xù)增加，而超過一半的哮喘患者病情無法通過目前已有的藥物得到有效地控制，同時(shí)治療藥物成本高，無法使所有患者受益，故尋找新的有效治療藥物意義重大。

研究已經(jīng)證明苦味受體激動(dòng)劑具有舒張氣道平滑肌、擴(kuò)張支氣管的作用，GPCRs是調(diào)節(jié)氣道平滑肌（Airway smooth muscle，ASM）收縮和舒張的主要受體信號(hào)家族，當(dāng)苦味受體激動(dòng)劑奎寧等作用于ASM的T2Rs時(shí)，可以激活產(chǎn)生PLC的G蛋白以及BK離子通道，使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+瞬變，從而引起細(xì)胞膜的超極化，起到松弛ASM的作用，并且其作用的強(qiáng)度是β受體激動(dòng)劑的三倍[10]。ASM質(zhì)量的顯著增加可以在哮喘樣本中被觀察到，同時(shí)ASM的質(zhì)量變化也被認(rèn)為是COPD的致病機(jī)制，苦味受體激動(dòng)劑能夠上調(diào)線粒體中BNIP3、DLP1的表達(dá)，從而引起線粒體的斷裂以及ASM細(xì)胞的死亡，進(jìn)而抑制如胎牛血清、血小板源性生長(zhǎng)因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal growth factor，EGF）等有絲分裂原所誘導(dǎo)的ASM增殖，減少ASM質(zhì)量的增加[11]。不僅如此，表達(dá)于氣道上皮細(xì)胞的T2Rs還可以檢測(cè)出分泌的細(xì)菌產(chǎn)物等有害的化合物[12]，并且具有增加纖毛擺動(dòng)頻率的作用，可以有效地防御有害物質(zhì)的侵襲[13]，還可以加快粘液的清除。哮喘是一種炎癥性疾病，IL-13、IL-4、IL-5、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等炎性因子在哮喘中發(fā)揮重要作用，苦味受體激動(dòng)劑可以有效地抑制這些炎性因子的釋放，從而改善哮喘[14]。粘液的高分泌在哮喘和COPD中也充當(dāng)了重要的角色，會(huì)引起氣道阻塞，而Muc5ac是氣道分泌的主要的黏蛋白，研究表明，苦味物質(zhì)可以通過激活苦味信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制來抑制Muc5ac黏蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，減少粘液的分泌，還可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡，從而降低炎癥反應(yīng)，減少肺組織的損傷[15]。

3.2 慢性阻塞性肺疾病

慢性氣道炎癥在慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義，臨床常會(huì)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等表現(xiàn)，其發(fā)病率在逐年升高，并且預(yù)計(jì)到2030年會(huì)成為人類第三大死亡原因。

上文所述苦味受體激動(dòng)劑對(duì)ASM的舒張作用在緩解COPD氣道痙攣引起的氣流受限中也具有重要意義，同時(shí)，還有研究表明苦味受體激動(dòng)劑也可以減少炎癥因子的釋放。COPD的急性加重期會(huì)伴有大量炎性因子的釋放，如TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-13等，且與COPD的病情發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，研究表明肺部T2Rs的激活可以明顯減少TNF-α和IL-13等炎性因子的釋放，減少白細(xì)胞的聚集，從而減輕COPD患者的炎癥反應(yīng)，抑制炎癥應(yīng)答，緩解病情[16]。運(yùn)動(dòng)纖毛的喪失是慢性阻塞性肺病的特征之一，苦味受體激動(dòng)劑可以作用于氣道中的纖毛，增加其跳動(dòng)的頻率并殺死細(xì)菌[17-18]。目前臨床對(duì)苦味受體與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)研究較少，但COPD的發(fā)病機(jī)理與支氣管哮喘具有很多相似的地方，故上文論述苦味受體對(duì)哮喘的作用也可以聯(lián)想到COPD，這同時(shí)也為臨床研究治療COPD提供了一個(gè)新思路和方向。

4 中醫(yī)苦味的研究

中醫(yī)將藥物的藥味分為五種：“酸、苦、甘、辛、咸”，統(tǒng)稱為“五味”。“五味”的理論首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣?！敝筮@一理論在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中得到了進(jìn)一步的完善和發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中共有33章涉及到“五味”，而論述到苦味的篇章有10章；在《神農(nóng)本草經(jīng)》中收錄的365種中藥中，苦味藥占比高達(dá)131種；2020版《中華人民共和國(guó)藥典》所收載的中藥總數(shù)中，苦味藥共占了37.44%[19]；可見苦味是中藥的重要屬性之一。除了苦味藥物在臨床應(yīng)用廣泛外，苦味的相關(guān)理論在臨床治療中也發(fā)揮重要指導(dǎo)作用?？辔兜墓πё钤缫娪凇端貑枴罚骸翱鄨?jiān)”，后在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出“肺苦氣上逆，急食苦以泄之”，之后吳儀洛在《本草從新》中記載：“苦者能瀉能燥能堅(jiān)……此五味之用也”，隨著對(duì)苦味的不斷研究和發(fā)展，后世醫(yī)家的補(bǔ)充，總結(jié)苦味具有“能燥、能泄、能堅(jiān)”的作用，能夠燥濕、泄火、堅(jiān)陰和降氣。鑒于苦味的上述各種特性，故其被廣泛配伍應(yīng)用于臨床各種疾病治療中。簡(jiǎn)而言之，苦味藥物以及苦味相關(guān)理論在中醫(yī)臨床治療中意義重大。

肺主氣且為嬌臟，“氣常則順，氣變則逆”，故肺臟多易感受邪氣導(dǎo)致肺氣宣降失調(diào)從而引發(fā)咳、喘等問題，而苦味具有降泄的作用，善降肺氣，故能夠轉(zhuǎn)逆為順。支氣管痙攣、氣道狹窄等也會(huì)引起咳嗽、喘息、呼吸困難等表現(xiàn)，苦味中藥能夠通過其降泄肺氣的作用緩解治療咳喘等病癥，減少氣道阻力，故認(rèn)為“降氣”這一作用特點(diǎn)與“苦味覺受體能夠解痙、松弛平滑肌、擴(kuò)張支氣管”的生物學(xué)作用相一致。炎性因子在肺部疾病中也充當(dāng)了重要角色，通過炎癥反應(yīng)能夠引起氣道水腫進(jìn)而使氣道狹窄，常會(huì)出現(xiàn)紅、腫、熱等表現(xiàn)，而苦味藥具有泄熱、瀉火的的功效，能夠消炎，故其符合“苦味覺受體抑制炎性因子”的作用特點(diǎn)。除此之外，苦味覺受體還可以減少粘液的分泌，由于臟腑功能失調(diào)常會(huì)引起水濕內(nèi)聚為痰，并藏于肺，故肺部疾病中常會(huì)出現(xiàn)痰濕，苦味中藥能燥，具有燥濕化痰的作用，故其作用結(jié)果與“苦味覺受體減少粘液高分泌”高度相關(guān)。同時(shí)根據(jù)藥物的歸經(jīng)以及五行的生克制化關(guān)系，辛味入肺，能夠宣散肺氣，酸主收斂固澀，能夠收斂肺氣，苦味降肺、辛味宣肺、酸味斂肺，三種性味的藥物根據(jù)病情變化來組方配伍，使治療疾病的效果達(dá)到最佳。

5 苦味中藥對(duì)苦味覺受體的作用

人們對(duì)苦味物質(zhì)的感知，主要是通過分布于口腔中的苦味覺受體所介導(dǎo)[20]。并且隨著對(duì)中醫(yī)藥的不斷研究和發(fā)展，已經(jīng)證明了很多苦味中藥（如苦丁茶、黃芩、陳皮、黃連、苦參、白果、苦杏仁等）的提取物可以作用于T2Rs來發(fā)揮其作用（見表1）?？喽≡碥帐菑目喽〔柚蟹蛛x出來的一種高效苦味覺受體激動(dòng)劑，研究發(fā)現(xiàn)其能夠有效地緩解哮喘以及COPD的氣道阻力，并且能夠改善肺部炎癥以及氣道重塑的問題[21]。黃芩苷是中藥黃芩的主要苦味成分，能夠通過激活T2Rs的作用通路來減少炎癥因子、黏蛋白Muc5ac的釋放和表達(dá)，從而降低炎癥反應(yīng)，緩解哮喘[15]。苦味中藥陳皮的主要成分檸檬苦素可以激活肺內(nèi)T2Rs的蛋白表達(dá)，減少TNF-α、IL-13等炎癥因子的水平，從而對(duì)COPD的氣道慢性炎癥起到干預(yù)作用[16]。黃連的有效成分小檗堿可以與T2Rs結(jié)合來對(duì)胃腸道起到調(diào)節(jié)作用[22]。苦參堿是從苦參中提取出來的有效成分，可以結(jié)合苦味覺受體，激活其信號(hào)傳導(dǎo)通路，升高Ca2+水平，引起細(xì)胞去極化，從而對(duì)疾病的治療起到相應(yīng)的作用[23]。中藥白果提取出的單體化合物奎寧和蘆丁能夠激動(dòng)苦味覺受體細(xì)胞，擴(kuò)張支氣管、舒張氣道平滑肌[24]。除此之外，苦杏仁中的主要成分苦杏仁苷也能夠作用于T2Rs，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平發(fā)生變化[25]?？偨Y(jié)來說，苦味中藥對(duì)T2Rs具體的作用機(jī)制可能還有待研究，但不可否認(rèn)的是，苦味中藥可以作用于苦味覺受體，并且對(duì)哮喘、COPD等肺部疾病起到治療作用。

表1 苦味中藥藥物成分作用于T2Rs的位置、疾病和作用機(jī)制

6 小結(jié)

綜上，苦味覺受體T2Rs在肺部疾病治療的作用機(jī)制中具有重要作用，盡管目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此的研究還不是很多，但目前已有的研究均揭示了中醫(yī)苦味藥可以通過對(duì)苦味覺受體T2Rs的作用來發(fā)揮其藥效，苦味覺受體T2Rs可以作為肺部疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等新的治療靶點(diǎn)。同時(shí)中藥治療疾病的研究和發(fā)展是現(xiàn)在備受關(guān)注的熱點(diǎn)以及難點(diǎn)課題，苦味藥在中藥總數(shù)中比例很高，在臨床治療中意義重大，因此苦味藥通過作用于T2Rs來治療肺系疾病將會(huì)成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。總之，全文通過介紹苦味覺受體的生理、病理，挖掘苦味覺受體在肺病中的中醫(yī)應(yīng)用，綜述苦味中藥在肺病治療中的作用，基于苦味中藥與苦味覺受體作用的相關(guān)性，為未來苦味藥治療肺病提供更加廣泛的研究思路，有助于推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的步伐，同時(shí)也會(huì)為肺部疾病患者的治療帶來新的曙光。