中西藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變db/db小鼠的研究進展*

何潤西，黎曉冬，張梅，謝學軍

（1.成都中醫(yī)藥大學眼科學院 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學藥學院 成都 611137；3.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 成都 610072）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是一種與糖尿病相關的致盲性眼病。由于患者視力進行性下降甚至喪失，可能加重經(jīng)濟負擔，同時影響心理健康，因此，是目前亟待解決的公共衛(wèi)生問題。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2019年全球約4.6億成人患有糖尿病，其發(fā)病率在全球范圍呈上升趨勢[1]。而我國成人DM患者約達1.2億，位居全球第一，其中2型糖尿病并發(fā)DR的患者比例高達30.1%[2]。DR被定義為高度組織特異性的神經(jīng)血管并發(fā)癥、神經(jīng)病變和膠質細胞活化是DR的主要發(fā)病機制[3-4]。目前，DR的西醫(yī)治療包括激光治療、玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等局部或全身治療，療效顯著，但存在諸多并發(fā)癥[5-6]。DR屬于中醫(yī)學的“消渴目病”范疇，基本病機為本虛標實，早期是陰虛燥熱，隨著病情發(fā)展，逐漸氣陰兩虛，最后陰陽兩虛，氣滯、痰濕、血瘀作為致病因素及病理產(chǎn)物在本病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[7]。已有大量研究證實了單味中藥提取物、中成藥以及中藥復方在防治DR發(fā)生發(fā)展的確切療效[8-10]，但具體作用機制仍需要進一步研究。

目前研究糖尿病及其并發(fā)癥的動物模型主要包括實驗性、自發(fā)性、轉基因糖尿病動物模型3類。其中，自發(fā)性疾病動物模型是在自然情況下發(fā)生的疾病，未經(jīng)人工處置或通過遺傳育種培養(yǎng)而保留，病理生理與人類某種疾病有相似之處，因此，常用于研究糖尿病的病因和發(fā)病機制，是公認的糖尿病模型。其中，ob/ob、db/db和Obese Zucker是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）糖尿病藥物研發(fā)指南所述的2型糖尿病常用動物模型，國外開發(fā)口服降糖藥及并發(fā)癥的新藥多選用此類動物。ob/ob小鼠為瘦素基因突變，4周時可發(fā)生輕度肥胖，表現(xiàn)出高胰島素血癥和糖耐量受損，但直至15周才發(fā)生嚴重的肥胖和糖尿病。由于ob/ob小鼠不具有血液高凝狀態(tài)，與人類2型糖尿病不同，因此，不能用于糖尿病腦血管和心血管并發(fā)癥方面的研究。1966年美國Jackson實驗室在C57BL/Ks小鼠中發(fā)現(xiàn)了糖尿病突變基因（db），是位于小鼠4號染色體的瘦素受體基因發(fā)生突變所致，主要表現(xiàn)為下丘腦缺陷，對飽感物質（瘦素）缺乏反應。db/db小鼠就是利用此突變基因成功造出的自發(fā)性的糖尿病動物模型，命名為db/db小鼠動物模型[11]。由于db/db小鼠遺傳背景明確、模型穩(wěn)定，其癥候特點是肥胖、持續(xù)性高血糖、胰島素抵抗和血脂異常，也可表現(xiàn)出如糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變與DR等糖尿病并發(fā)癥，與人類2型糖尿病極為相似[12]。因此，db/db小鼠是研究DR的理想動物模型。

本文整理了以db/db小鼠為模型開展的DR中西藥治療相關研究，并總結db/db小鼠DR的癥狀表現(xiàn)以及藥物干預研究，以期為今后DR的防治提供思路。

1 db/db小鼠的癥狀和病理表現(xiàn)

1.1 全身表現(xiàn)

T2DM屬中醫(yī)學肥胖、消渴等范疇，病位在五臟，以胃、脾、腎為主，實則陽明、虛則太陰是T2DM的基本病機[13]。早期以多食、多飲、多尿為主要臨床特征，隨著疾病進展，血糖升高、尿微量白蛋白排泄（UAE）增加，身體逐漸消瘦[14]。db/db小鼠在10-14天出現(xiàn)高胰島素血癥，4周左右貪食、肥胖，4-8周時因β細胞障礙，開始出現(xiàn)高血糖。在3-4個月達到血糖高峰期，并始終維持著較高的血糖和體質量水平。血清胰島素、總膽固醇和甘油三酯水平均明顯高于對照組正常小鼠[15]。與普通小鼠相比，db/db小鼠透射電鏡下腎小球基底膜增厚，足細胞數(shù)量減少，足突增寬、融合[16]。足底熱敏反應時間顯著增加，血清中白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及背根神經(jīng)節(jié)中Toll樣受體4（TLR4）、核轉錄因子-κB（NF-κB）p65等的表達水平也顯著增強[17]。

1.2 眼部表現(xiàn)

db/db小鼠角膜染色后呈點狀著色、上皮細胞形態(tài)異常、神經(jīng)密度降低及知覺減退，與糖尿病角膜病變特征相吻合[18]。db/db小鼠模型很好地復制了DR的血管改變及神經(jīng)退行性等特征，包括視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞/周細胞功能異常、神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）凋亡及膠質細胞增生[19]。

對DR視網(wǎng)膜組織形態(tài)學異常時間順序的研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，db/db小鼠的RGC數(shù)量從12周開始明顯減少，視網(wǎng)膜厚度增加，視網(wǎng)膜各層松散無序[20]。18周時內(nèi)叢狀層腫脹、毛細血管充血擴張、走向極不規(guī)則、內(nèi)皮細胞增生、微血管壁增厚、周細胞明顯減少[21]。34周時在神經(jīng)節(jié)細胞層（GCL）和內(nèi)核層（INL）中出現(xiàn)視網(wǎng)膜層級的排列紊亂，Müller細胞變形及數(shù)量明顯減少[22]；熒光素眼底血管造影顯示：28周齡db/db小鼠視網(wǎng)膜有血管反光增強（熒光素管壁著染）、靜脈串珠樣等血管病變表現(xiàn)[23]；34周時，db/db小鼠視網(wǎng)膜血管通透性增加，有熒光素滲漏現(xiàn)象，在一定程度上反映了DR的微血管病變特點[22]；光學相干斷層掃描發(fā)現(xiàn)：28周齡db/db小鼠的視網(wǎng)膜總厚度顯著降低，尤其是顳側象限顯著變薄[24]。而34周齡db/db小鼠其GCL和INL厚度顯著降低[22]，這與視網(wǎng)膜組織形態(tài)學的觀察相吻合；視網(wǎng)膜電圖檢查發(fā)現(xiàn)，db/db小鼠在第5周時b波振幅值開始降低，在第8周振蕩電位Ops總波振幅顯著降低[25]。而b波及Ops總波振幅的降低是診斷早期DR的敏感指標。表明db/db小鼠可出現(xiàn)早期DR的神經(jīng)病理改變[26]；對db/db小鼠的視覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)，22周時N1-P1峰幅差異比正常小鼠降低了3倍，28周時N1、P1和P2波振幅較正常小鼠也顯著降低[23,27]。表明db/db小鼠的RGC對光刺激的反應敏感性降低，這也是DR早期神經(jīng)病變的表現(xiàn)之一。

1.3 中醫(yī)證候

研究發(fā)現(xiàn)，陽明熱盛證是8-14周齡db/db小鼠的主要證候，兼有痰濕、氣虛證表現(xiàn)。db/db小鼠早期脾胃功能旺盛，概氣盛有余，故而善納能化、進食量不斷增加、體質量逐漸上升。脾氣虧虛、痰濕蘊阻證是14-16周齡db/db小鼠的主要證候。長期多食、飽食可損傷脾胃功能，而胃主受納，脾主運化和升清。脾失健運，胃失和降，故而納食減少。氣陰兩虛、脾腎虧虛證是16-20周齡db/db小鼠的關鍵證候，兼有腎陽虛、痰濕證。脾腎虧虛是DN的基本病機，一方面導致清濁不分，藏納失常，精微下注為濁，表現(xiàn)為UAE、ACR、Scr逐漸增加；另一方面，脾氣虧虛，納少日久，生化乏源，肌肉失養(yǎng)，陰虛之本顯現(xiàn)，故而身體逐漸消瘦[14]。

2 藥物干預研究

DR是高糖條件下多種病理因素綜合導致的致盲性眼病，其發(fā)病機制復雜且相互關聯(lián)。通過不同的西藥、中藥單體提取物及中藥復方干預db/db小鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，不同的藥物防治DR具有相同或不同的藥理分子機制與治療靶點，同一藥物也可能靶向于不同的信號通路，調(diào)控多種分子。其給藥途徑多種多樣，可分為滴眼液形式經(jīng)鞏膜途徑（局部給藥）、靜脈注射、口飼、灌胃（全身給藥）等。西藥和中藥干預db/db小鼠的藥理機制及主要治療靶點見表1。

表1 利用db/db小鼠模型研究治療DR的中藥與西藥相關藥理機制及靶點

2.1 西藥治療

2.1.1 生長抑素

神經(jīng)病變是DR的重要發(fā)病機制，因此，有效預防和治療DR神經(jīng)病變，對于延緩DR的進展具有重要意義。生長抑素是視網(wǎng)膜色素上皮合成最重要的神經(jīng)保護劑之一，對于DR狀態(tài)下小膠質細胞介導的炎性反應具有保護作用，且對DR早期電生理改變具有改善作用[28]。研究發(fā)現(xiàn)，在db/db小鼠模型中局部施用生長抑素，干預2周后，生長抑素可通過抗炎作用，預防DR視網(wǎng)膜神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)變性[29]。而生長抑素神經(jīng)元的缺失，可導致下丘腦炎癥的加重，從而使小鼠再現(xiàn)DR表型[30]。

2.1.2 胞磷膽堿

胞磷膽堿是一種內(nèi)源性化合物，在細胞膜磷脂的生物合成途徑中起重要作用，特別是磷脂酰膽堿水平，能夠增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質的水平。研究發(fā)現(xiàn)，胞磷膽堿局部給藥可通過激活神經(jīng)膠質、減少細胞凋亡、增加突觸素、下調(diào)NF-κB和TNF-α來預防糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性[31]。

2.1.3 波生坦

實驗表明，內(nèi)皮素（ET）-1是一種有效的血管收縮肽，在糖尿病微血管異常和神經(jīng)病變的發(fā)病機制中起著重要作用[3,32]。內(nèi)皮素受體阻斷可防止糖尿病和半乳糖喂養(yǎng)大鼠視網(wǎng)膜中細胞外基質成分mRNA表達增加和毛細血管基底膜增厚，而內(nèi)皮素雙受體拮抗劑可影響鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中VEGF水平的變化[33-34]。波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，Bogdanov等[35]將波生坦作用于10周齡db/db小鼠，每天給藥2次，連續(xù)給藥14天，發(fā)現(xiàn)db/db小鼠視網(wǎng)膜中ET-1及其受體A（ETA）和B（ETB）上調(diào)，糖尿病小鼠反應性神經(jīng)膠質增生顯著減少，賦形劑治療的糖尿病小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的減少和視網(wǎng)膜血管中TNF-α的上調(diào)被顯著抑制，提示波生坦可有效預防糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)變性。

2.1.4 胰高血糖素樣肽-1

慢性高血糖導致的氧化應激在DR等糖尿病并發(fā)癥中起著關鍵作用[36]。氧化應激不僅能促進糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，還會導致對血糖控制的抵抗[37]。研究表明，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）在實驗性DR中發(fā)揮著有益作用。不僅可以下調(diào)VEGF、促炎細胞因子和促凋亡信號傳導、還可以減少谷氨酸介導的興奮性毒性，并通過減少神經(jīng)細胞凋亡和膠質細胞活化來抑制神經(jīng)損傷[37-40]。GLP-1局部治療21周齡db/db小鼠3周后，發(fā)現(xiàn)GLP-1可以增加糖尿病視網(wǎng)膜中谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶和CuZnSOD和MnSOD的蛋白水平來保護免受氧化應激，從而調(diào)節(jié)糖尿病視網(wǎng)膜中的抗氧化防御系統(tǒng)，并有利于DNA的修復和保護神經(jīng)元細胞的增殖[41]。

2.1.5 C1q/TNF相關蛋白-9

C1q/TNF相關蛋白-9（CTRP9）是一種脂肪細胞因子，具有抗炎、抗氧化、血管舒張和抗動脈粥樣硬化的作用，在葡萄糖代謝和血管保護中發(fā)揮著有益作用，可降低糖尿病小鼠血糖[42]。研究發(fā)現(xiàn)，將表達CTRP9的腺病毒載體靜脈注射到12周齡的db/db小鼠中，15天后發(fā)現(xiàn)CTRP9抑制白細胞介素-1β、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1和粘附分子在db/db小鼠視網(wǎng)膜中的表達。CTRP9還能抑制db/db小鼠視網(wǎng)膜中NF-κB的激活，并防止db/db小鼠視網(wǎng)膜中BRB的分解和緊密連接蛋白的下調(diào)，定性和定量地減輕早期糖尿病視網(wǎng)膜血管滲漏，保護血視網(wǎng)膜屏障[43]。

2.1.6 非諾貝特

非諾貝特屬于貝特類，非諾貝特酸是其活性代謝物，是過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）的激動劑[44]。PPARs可調(diào)節(jié)脂質代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，為視網(wǎng)膜脂質代謝和神經(jīng)元存活所必需[45]。將非諾貝特喂食于8周齡db/db小鼠12周，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)食物喂養(yǎng)的db/db小鼠相比，非諾貝特喂養(yǎng)小鼠視網(wǎng)膜數(shù)量下降得到緩解，視網(wǎng)膜線粒體呼吸率降低，糖酵解減少，并對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生PPARα依賴性的保護作用[46]。

2.1.7 羥苯磺酸鈣

羥苯磺酸鈣一水合物（CaD）具有全身抗炎和抗氧化作用，常用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。在預防DR早期進展方面效果明顯，但其在DR中的作用機制仍有待闡明[47]。對db/db小鼠進行每天口服CaD（200 mg·kg-1）或賦形劑治療15天，免疫組織化學分析檢測視網(wǎng)膜中氧化應激（二氫乙錠、丙二醛）、NF-κB和促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1）水平。結果 發(fā)現(xiàn)，CaD顯著降低了db/db小鼠視網(wǎng)膜中氧化應激生物標志物，并通過抑制HRECs中IKKB-α的磷酸化來抑制IL-1β誘導的NF-κB的激活，并劑量依賴性地減少TNF-α誘導的IL-6和IL-18的上調(diào)[48]。

2.1.8 葉酸

葉酸（FA）即維生素B9，參與一碳代謝，DNA合成、DNA修復、甲基化和氨基酸代謝等多種生物過程均需要FA的參與。機體無法合成FA，因此必須從飲食中補充[49]。Lei等[50]將FA作用于db/db小鼠。結果 表明，雖然FA無法改善db/db小鼠高血糖癥狀，但FA在其DR早期對視網(wǎng)膜變薄起到保護作用。此外，與鹽水治療的對照組相比，F(xiàn)A治療的db/db小鼠視網(wǎng)膜血管生成（CD31和VEGFR）、炎癥（IL-1β和NLRP3）和氧化應激（3-NT、4-HNE、Vav2和NOX4）的表達水平以及對應指標的血清水平顯著下調(diào)，血清同型半胱氨酸水平也顯著降低。FA通過對血管生成、炎癥和氧化應激的潛在抑制作用，針對DR發(fā)展中多個級聯(lián)的潛在信號來改善DR的視網(wǎng)膜病變。

2.1.9 氟苯尼酮

DR是導致視力下降的疾病之一，約75%的糖尿病患者在發(fā)病后15年內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的臨床癥狀[51]。DR由血管變化引起的缺血性和炎性疾病的惡化引起，白斑病的發(fā)展、基底膜的增厚、視網(wǎng)膜新血管形成和玻璃體視網(wǎng)膜界面處的纖維血管組織形成，是成人視力喪失的最主要原因[52]。Xiong等[53]將5周齡db/db小鼠用每日劑量的氟苯尼酮或安慰劑進行治療，持續(xù)治療18周。結果 發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病對照組相比，轉錄因子Islet-1和VEGF在db/db小鼠視網(wǎng)膜中的表達上調(diào)，視網(wǎng)膜血管滲漏增加和緊密連接蛋白水平降低。氟苯尼酮治療后，Islet-1和VEGF在視網(wǎng)膜中的表達下調(diào)。表明氟非尼酮系統(tǒng)給藥可恢復db/db視網(wǎng)膜組織中閉鎖蛋白的表達，保護視網(wǎng)膜緊密連接并減少視網(wǎng)膜血管滲漏。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 小檗堿

小檗堿是從黃連、黃柏等根莖提純出來的異喹啉類生物堿，是一種廣譜抗菌藥物，具有抗氧化、抗菌及抗炎等多重功效[54]?！秱摗分杏涊d：“傷寒胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛，欲嘔吐者，黃連湯主之”，“熱利下重者，白頭翁湯主之”，因此其被長期應用于多種細菌引起的消化系統(tǒng)疾病[55]。Yin等[56]將小檗堿灌胃給藥db/db小鼠10周，發(fā)現(xiàn)小鼠空腹血糖、總膽固醇和甘油三酯水平降低。同時，小鼠視網(wǎng)膜中TNF-α和IL-1β的含量降低，VEGF、VEGF受體2、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）和NF-κB p65蛋白表達下調(diào)。表明小檗堿可通過調(diào)節(jié)糖脂代謝和抑制HIF-1α/VEGF/NF-κB通路改善糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

2.2.2 人參皂苷

人參皂苷Rg1（GRg1）是一種甾體皂苷，在人參、三七和西洋參中含量豐富，其滋陰補腎、補氣養(yǎng)血，具有很強的抗氧化、降血糖和抗凋亡活性。Gao等[57]將GRg1口服給藥22周齡db/db小鼠2個月，發(fā)現(xiàn)GRg1可降低血糖、血脂和HbA1c水平，改善糖尿病誘導的視網(wǎng)膜通透性，防止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層（GCL）和內(nèi)核層（INL）損傷，減少視網(wǎng)膜GCL和INL細胞凋亡。

2.2.3 三七皂苷

三七皂苷R1（NGR1）是從五加科植物三七的根莖中提取的有效成分，其活血祛瘀、通脈活絡，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等特性[58]，可治療糖尿病性腦病和改善微循環(huán)障礙。Zhou等[59]將5月齡db/db小鼠通過管飼法給藥12周后，發(fā)現(xiàn)db/db小鼠的視網(wǎng)膜血管變性、視網(wǎng)膜厚度減少和視網(wǎng)膜功能受損顯著減弱。而NGR1預處理的高葡萄糖（HG）的大鼠視網(wǎng)膜Müller細胞（rMC-1）和db/db小鼠的視網(wǎng)膜凋亡、VEGF表達以及氧化應激和炎癥反應顯著下調(diào)，PEDF表達顯著增加。表明NGR1可通過降低細胞凋亡預防DR的進展。

2.2.4 紅芪多糖

紅芪為豆科植物多序巖黃芪的干燥根，紅芪多糖是紅芪的主要活性成分，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，紅芪多糖具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、降血糖、抗腫瘤等作用[60-61]。VEGF在DR的發(fā)生發(fā)展過程作用重大，其機制涉及內(nèi)皮細胞增殖、血管通透性增高和細胞外基質改變等諸多方面。汝亞琴等[62]對11周齡db/db小鼠給予紅芪多糖治療8周后發(fā)現(xiàn)，紅芪多糖可有效抑制db/db小鼠視網(wǎng)膜VEGF基因表達和蛋白合成，從而改善DR的發(fā)展。

2.2.5 糖寧通絡膠囊

糖寧通絡膠囊主要由科夭羅曲、車前草、仙鶴草和山銀花組成。主治生津止渴，活血通絡，清熱瀉火，用于氣陰兩虛所致的消渴病。以往研究表明，糖寧通絡膠囊可通過減少1型糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中炎癥巨噬細胞釋放MIP1γ，導致內(nèi)皮細胞失活，是適用于糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的潛在新型抗炎藥物[63]。盧珊等[64]采用不同劑量糖寧通絡膠囊灌胃治療8周齡db/db小鼠，給藥20周后，發(fā)現(xiàn)其空腹血糖值顯著下降，糖耐量明顯提高，糖化血紅蛋白水平明顯降低，視網(wǎng)膜微血管瘤的數(shù)量顯著減少。

2.2.6 渴絡欣膠囊

渴絡欣膠囊（KLX）是國內(nèi)臨床用于糖尿病腎?。ㄎ⒀懿∽儯┲委煹膹头街兴幹苿哂幸鏆怵B(yǎng)陰、活血化瘀的功效[65]。羅云等[23]將低、中、高劑量渴絡欣膠囊灌胃治療db/db小鼠，連續(xù)給藥20周后，發(fā)現(xiàn)渴絡欣膠囊低、中劑量組能顯著改善神經(jīng)節(jié)細胞層和內(nèi)網(wǎng)狀層厚度，且顯著優(yōu)于陽性藥羥苯磺酸鈣。并可改善db/db小鼠視網(wǎng)膜早期微血管病變和視網(wǎng)膜功能。

3 小結

DR是2型糖尿病中嚴重的視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元并發(fā)癥，也是當前致成年人失明主要的眼底疾病。當非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Non proliferative diabetic retinopathy，NPDR）進展為增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Proliferative diabetic retinopathy，PDR），治療方法有限且不理想，患者多接受反復治療（如激光光凝或玻璃體腔注射抗VEGF藥物等），造成沉重的社會經(jīng)濟負擔[66]。因此，新藥研發(fā)對于防治DR的發(fā)生發(fā)展非常關鍵。動物模型是藥物研發(fā)的有力工具，db/db小鼠作為瘦素受體基因db突變引起的T2DM小鼠，其在不同生長時期的臨床表現(xiàn)以及出現(xiàn)的嚴重的高血糖及腎損傷進展與人體極為相似，因此成為當前T2DM研究中應用較為廣泛的動物模型。

西藥治療db/db小鼠DR常作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)、血管以及小膠質細胞，通過下調(diào)視網(wǎng)膜ET受體、抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)變性和VEGF表達、阻止視網(wǎng)膜細胞凋亡、抗氧化、減少糖酵解以及逆轉緊密連接來延緩DR進程。中藥治療db/db小鼠DR常通過抑制氧化應激、炎癥反應、增強線粒體自噬、調(diào)節(jié)糖脂代謝、降低血管通透性、保護視網(wǎng)膜微血管功能、增加糖耐量、降低神經(jīng)元細胞損傷、改善神經(jīng)傳導、改善微循環(huán)來改善DR。中西藥治療DR方法多樣，療效顯著，既有不同治療機制，但其亦有共同的治療靶點。同時發(fā)現(xiàn)，隨著db/db小鼠癥候的演變，其病機在不同階段亦有所不同。然而，目前對其治療研究僅著眼于指標變化，未結合其中醫(yī)癥候進行深入探討。因此，結合其癥候，深入探討不同藥物對同一癥候，以及相同藥物對不同癥候的療效，得到更精準的結果，將是今后db/db小鼠DR治療的研究方向之一。

綜上所述，db/db小鼠作為研究DR發(fā)病機制及新藥研發(fā)的動物模型優(yōu)勢明顯，但目前該模型主要用于NPDR階段的研究[67]。西醫(yī)和中醫(yī)在DR的治療中各有側重，但亦有共同治療靶點。本文在概述糖尿病動物模型db/db小鼠主要特點以及病變評估的基礎上，對其在DR的發(fā)病機制及藥理研究方面的相關中西藥治療進展進行總結，以期為中西醫(yī)結合防治早期DR提供一定的參考依據(jù)。