逍遙片對(duì)復(fù)方中藥歐盟傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)安全性評(píng)價(jià)的借鑒與啟示

王 瓊，何 毅，高勝寒，孫 巍，張萬(wàn)良，張文生，張 磊，于 彤，楊文靜，葉正良，章順楠*，陳永法

·藥事管理·

逍遙片對(duì)復(fù)方中藥歐盟傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)安全性評(píng)價(jià)的借鑒與啟示

王 瓊1, 2, 3，何 毅1, 2#，高勝寒1, 2，孫 巍1, 2，張萬(wàn)良1, 2，張文生1, 2，張 磊1, 2，于 彤1, 2，楊文靜1, 2，葉正良1, 2，章順楠1, 2*，陳永法3*

1. 天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，天津 300410 2. 現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300410 3. 中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198

中藥國(guó)際注冊(cè)作為國(guó)際化的重要標(biāo)志，是中醫(yī)藥被世界主流醫(yī)學(xué)認(rèn)可，進(jìn)入國(guó)外醫(yī)藥市場(chǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前僅有5個(gè)中藥產(chǎn)品獲得歐盟成員國(guó)傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)批準(zhǔn)，其中逍遙片是首個(gè)在歐盟成員國(guó)注冊(cè)的復(fù)方中藥。如何基于傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)充分證明產(chǎn)品的安全性，是復(fù)方中藥在傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)過(guò)程中的難點(diǎn)。根據(jù)逍遙片的注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)歐盟法規(guī)對(duì)草藥產(chǎn)品傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)評(píng)價(jià)要求，論述從傳統(tǒng)應(yīng)用、非臨床和臨床對(duì)復(fù)方中藥產(chǎn)品的安全性評(píng)估，為中藥歐盟注冊(cè)提供借鑒和參考，助力優(yōu)秀中藥品種進(jìn)入歐盟市場(chǎng)，共同推動(dòng)中藥國(guó)際化進(jìn)程。

逍遙片；復(fù)方中藥；傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)；安全性；適應(yīng)證；歐盟法規(guī)

經(jīng)過(guò)數(shù)千年經(jīng)驗(yàn)積累和實(shí)踐總結(jié)，中醫(yī)藥已發(fā)展為系統(tǒng)化并獨(dú)具特色的診療體系，因效果明確、安全性高等優(yōu)勢(shì)受到世界各國(guó)的關(guān)注，逐漸成為西方國(guó)家補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)的重要組成部分[1-2]。近年來(lái)世界各國(guó)對(duì)中醫(yī)藥產(chǎn)品需求日趨上升，但因法規(guī)要求和技術(shù)壁壘等限制，目前中藥產(chǎn)品主要以藥材、提取物、保健品形式出口，未能充分發(fā)揮中藥產(chǎn)品在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的藥用價(jià)值。因此中藥產(chǎn)品以藥品身份實(shí)現(xiàn)國(guó)際注冊(cè)是中醫(yī)藥被世界主流醫(yī)學(xué)認(rèn)可，進(jìn)入國(guó)外醫(yī)藥市場(chǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3-4]。

草藥產(chǎn)品在歐洲應(yīng)用歷史悠久，受眾廣泛，市場(chǎng)潛力巨大，2004年頒布的《歐盟傳統(tǒng)草藥指令》（2004/24/EC）為中藥“走出去”提供了重要機(jī)遇[5-6]。至今歐盟已批準(zhǔn)2000多個(gè)傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品（traditional herbal medicinal products，THMPs），我國(guó)僅有地奧心血康、丹參膠囊、板藍(lán)根顆粒、愈風(fēng)寧心片和逍遙片獲得歐盟成員國(guó)批準(zhǔn)，其中逍遙片是我國(guó)首個(gè)且唯一成功注冊(cè)的復(fù)方中藥產(chǎn)品。逍遙片采用傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)（traditional use registration，TUR）途徑，按照成員國(guó)程序在荷蘭申請(qǐng)上市。2019年12月產(chǎn)品注冊(cè)資料遞交至荷蘭藥品評(píng)價(jià)委員會(huì)（college ter beoordeling van geneesmiddelen，CBG），2021年9月獲批上市，用于緩解精神壓力和疲勞等癥狀，如情緒低落和食欲減退。

如何基于傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)充分證明產(chǎn)品的安全性，是逍遙片作為復(fù)方中藥在TUR過(guò)程中的難點(diǎn)之一。因此本文根據(jù)逍遙片的注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)歐盟法規(guī)對(duì)草藥產(chǎn)品傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)評(píng)價(jià)要求，論述從傳統(tǒng)應(yīng)用歷史、非臨床和臨床對(duì)復(fù)方中藥產(chǎn)品的安全性評(píng)估，見(jiàn)圖1，為中藥歐盟注冊(cè)提供借鑒和參考，推動(dòng)中藥國(guó)際化進(jìn)程。

圖1 逍遙片產(chǎn)品TUR安全性評(píng)價(jià)

1 傳統(tǒng)應(yīng)用歷史

根據(jù)歐盟2004/24/EC指令，采用TUR途徑的產(chǎn)品需要具備歐盟外30年（包括歐盟內(nèi)至少15年）的使用歷史，長(zhǎng)期應(yīng)用可作為產(chǎn)品在擬定適應(yīng)證下安全性及合理有效性的證明。

傳統(tǒng)應(yīng)用歷史來(lái)源包括古籍、藥典、醫(yī)書(shū)和文獻(xiàn)記載等。逍遙片源于古代經(jīng)典名方逍遙方，最早收錄于《太平惠民和劑局方》，此后在《藥品化義》《醫(yī)方集解》《醫(yī)宗金鑒》《醫(yī)林纂要探源》《蘭臺(tái)軌范》《醫(yī)方論》《成方便讀》等均有記載。其中《醫(yī)方論》中提到：“逍遙散，于調(diào)營(yíng)扶土之中，用條達(dá)肝木、宣通膽氣之法，最為解郁之善劑”。此外逍遙方于1963年收錄于《中國(guó)藥典》，之后在各版《中國(guó)藥典》中均有記載。因此逍遙方在疏肝解郁方面具有廣泛的使用記錄，滿(mǎn)足歐盟外30年藥用歷史，以此支持歐盟外傳統(tǒng)應(yīng)用。

通常情況下，歐盟內(nèi)使用歷史年限不足、不連續(xù)或證據(jù)不充分，是阻礙復(fù)方中藥在歐盟開(kāi)展TUR的根本原因。盡管在申報(bào)過(guò)程中對(duì)相關(guān)證據(jù)進(jìn)行了充分的檢索收集，逍遙片在第1輪審評(píng)過(guò)程中仍遇到了歐盟內(nèi)傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)不足的挑戰(zhàn)。因此從以下3方面開(kāi)展資料補(bǔ)充及分析：（1）歐盟內(nèi)15年持續(xù)銷(xiāo)售證據(jù)（包括進(jìn)出口單據(jù)和銷(xiāo)售數(shù)據(jù)）；（2）歐盟內(nèi)在線銷(xiāo)售網(wǎng)站（包括線上銷(xiāo)售記錄和產(chǎn)品介紹）；（3）從業(yè)者使用聲明（醫(yī)生證明等）。在提供傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)的同時(shí)，申請(qǐng)人不僅需要關(guān)注使用時(shí)間和證據(jù)的連續(xù)性，還應(yīng)充分考慮擬申報(bào)產(chǎn)品適應(yīng)證、有效成分、規(guī)格、劑量和服用方式與傳統(tǒng)應(yīng)用的一致性[7]。

2 非臨床安全性

根據(jù)2004/24/EC指令，TUR非臨床評(píng)價(jià)以綜述形式提供，包括專(zhuān)家報(bào)告、文獻(xiàn)資料及主管當(dāng)局要求的藥品安全性評(píng)估數(shù)據(jù)。非臨床綜述需要從藥材、制劑和成分出發(fā)，進(jìn)行藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)研究。其中藥效學(xué)評(píng)價(jià)包括主要藥效學(xué)、次要藥效學(xué)、安全藥理學(xué)和藥效學(xué)相互作用。在逍遙片申報(bào)過(guò)程中，進(jìn)行了逍遙片及其主要特征成分（芍藥苷、甘草酸、柴胡皂苷B2、阿魏酸、白術(shù)內(nèi)酯III、藁本內(nèi)酯和甘草苷）的安全藥理學(xué)和次要藥效學(xué)評(píng)價(jià)。安全藥理學(xué)評(píng)估中，未見(jiàn)逍遙片及其主要特征成分在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)的非臨床文獻(xiàn)報(bào)告，同時(shí)次要藥效學(xué)評(píng)價(jià)中，沒(méi)有在目標(biāo)患者群體中引起潛在不良反應(yīng)的報(bào)告。

根據(jù)草藥藥品委員會(huì)（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC）《傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品上市許可/注冊(cè)申請(qǐng)的非臨床資料指南》（EMEA/HMPC/ 32116/2005）[8]，如果有充分的人用數(shù)據(jù)，THMPs無(wú)需開(kāi)展單次/重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)、免疫毒性和局部耐受性試驗(yàn)。同時(shí)《草藥藥材/制劑遺傳毒性評(píng)估指南》（EMEA/HMPC/107079/2007）[9]提示，若細(xì)菌回復(fù)突變（Ames）試驗(yàn)結(jié)果為陰性，則無(wú)需繼續(xù)開(kāi)展遺傳毒性試驗(yàn)，若為陽(yáng)性將開(kāi)展小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)試驗(yàn)。因此在滿(mǎn)足長(zhǎng)期人用歷史的基礎(chǔ)上盡早開(kāi)展Ames試驗(yàn)，評(píng)估是否有致突變等遺傳毒性，為開(kāi)展其他毒理研究提供依據(jù)。

3 臨床安全性

臨床評(píng)價(jià)將根據(jù)專(zhuān)家報(bào)告和文獻(xiàn)資料通過(guò)臨床綜述形式提供，以證明擬申報(bào)產(chǎn)品的臨床安全性。根據(jù)歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）《良好應(yīng)用和傳統(tǒng)應(yīng)用的歐盟草藥專(zhuān)論臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)指南》（EMA/HMPC/104613/ 2005 Rev.1）[10]及逍遙片產(chǎn)品審評(píng)要點(diǎn)，臨床安全性將從藥物相互作用、藥材安全性和復(fù)方安全性3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。

3.1 藥物相互作用

草藥產(chǎn)品相互作用通常是基于科學(xué)文獻(xiàn)，并將其轉(zhuǎn)化為臨床建議，但1種草藥藥品的潛在相互作用無(wú)法外推至具有相同來(lái)源的其他產(chǎn)品[11]。根據(jù)EMA《藥物相互作用指南》（CPMP/EWP/560/95）[12]，新的草藥藥品需要研究潛在的相互作用，并闡述已有臨床報(bào)道的相互作用。

在申報(bào)過(guò)程中，逍遙片從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)方面進(jìn)行潛在藥物相互作用分析。首先通過(guò)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)，總結(jié)典型藥物的作用機(jī)制，若和逍遙片具有相似的作用機(jī)制，合用可能具有協(xié)同的臨床獲益，則需要進(jìn)一步討論；如果作用機(jī)制不同，且沒(méi)有藥物相互作用的公開(kāi)數(shù)據(jù)，將不繼續(xù)開(kāi)展分析。由于單胺氧化酶抑制劑作用于大腦并影響神經(jīng)遞質(zhì)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，出于臨床安全性考慮，不建議逍遙片與單胺氧化酶抑制劑合用。其次通過(guò)開(kāi)展體外酶抑制試驗(yàn)，考察草藥制劑/成分是否引起臨床相關(guān)的藥物相互作用，結(jié)果表明逍遙片對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶活性沒(méi)有明顯的抑制作用[7]。

3.2 藥材安全性評(píng)價(jià)

3.2.1 藥材臨床安全性 復(fù)方藥物申報(bào)過(guò)程中，不僅需要評(píng)估復(fù)方的安全性，同時(shí)還需要對(duì)單味藥材安全性進(jìn)行論述[13]。以逍遙片為例，由于柴胡長(zhǎng)期使用可能引起肝損傷[14]，甘草長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致低鉀血癥、高血壓及心律失常[15]，因此從劑量和使用周期2方面開(kāi)展單味藥材的安全性評(píng)價(jià)，相關(guān)內(nèi)容滿(mǎn)足荷蘭藥品評(píng)價(jià)委員會(huì)的審評(píng)要求。

在柴胡臨床安全性評(píng)價(jià)中，逍遙片中柴胡用量是《中國(guó)藥典》2020年版最高劑量的12.5%。文獻(xiàn)報(bào)道的肝損傷病例服用周期約為30 d，劑量約為《中國(guó)藥典》2020年版最高劑量的2倍，同時(shí)Lee等[16]和Teo等[17]分析指出由于病例數(shù)較少及存在干擾因子，無(wú)法建立柴胡與肝毒性間的關(guān)系。鑒于未有逍遙片對(duì)應(yīng)產(chǎn)品引起肝毒性的相關(guān)報(bào)道，及逍遙片中柴胡劑量低、服用周期短（2周），因此幾乎沒(méi)有肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。

在甘草臨床安全性評(píng)價(jià)中，根據(jù)EMA評(píng)估報(bào)告，長(zhǎng)期大劑量使用會(huì)出現(xiàn)低鉀血癥和高血壓，短期使用（不超過(guò)4～6周）具有安全性[18]。通過(guò)比較，逍遙片服用周期（2周）在安全使用范圍內(nèi)。與此同時(shí)，對(duì)于易感人群，長(zhǎng)期低劑量攝入甘草（相當(dāng)于甘草酸80～100 mg/d）可能引起嚴(yán)重高血壓，而逍遙片中甘草含量為以上劑量的1/4～1/3。由于較低的甘草酸含量和較短的服用周期，逍遙片在臨床實(shí)踐中具有安全性。

3.2.2 藥材風(fēng)險(xiǎn)控制 對(duì)于重點(diǎn)關(guān)注的藥材及成分，EMA共發(fā)布14份公開(kāi)聲明和3份意見(jiàn)書(shū)。其中公開(kāi)聲明包括大豆和花生類(lèi)產(chǎn)品的致敏性[19]，辣椒素[20]、洋甘菊[21]、細(xì)辛腦[22]、草蒿腦[23]、甲基丁香酚[24]、黑升麻[25]、馬兜鈴屬[26]、側(cè)柏酮[27]、胡薄荷酮和薄荷呋喃[28]、吡咯里西啶生物堿（pyrrolizidine alkaloids，PAs）[29-30]、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[31]及高風(fēng)險(xiǎn)的草藥清單[32]。意見(jiàn)書(shū)包括兒童草藥制品中乙醇含量[33]、草藥制品中多環(huán)芳烴含量[34]、當(dāng)歸制品中呋喃香豆素[35]。依據(jù)歐盟法規(guī)、指南及2輪審評(píng)溝通，CBG認(rèn)為潛在的PAs污染、炮制藥材引起的多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）污染及當(dāng)歸制品中呋喃香豆素風(fēng)險(xiǎn)需要引起關(guān)注，并進(jìn)行質(zhì)量控制。

（1）PAs：PAs是一種天然存在于植物中的含氮化合物，含有PAs的雜草會(huì)污染生產(chǎn)食品和草藥產(chǎn)品的起始物料，產(chǎn)生急性毒性、遺傳毒性和致癌性[36]。鑒于以上風(fēng)險(xiǎn)，CBG要求對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品可能存在PAs污染的情況進(jìn)行探討。經(jīng)過(guò)分析，首先將嚴(yán)格執(zhí)行植物源起始物料種植和采集質(zhì)量管理規(guī)范[37]，分別從種植、繁殖、栽培、采收和加工進(jìn)行控制；其次基于綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和成本分析，在制劑階段對(duì)指南要求的至少28種PAs進(jìn)行控制[29]，通過(guò)建立全產(chǎn)業(yè)鏈PAs控制策略以保證安全性。

（2）PAHs：PAHs是一類(lèi)由2個(gè)或多個(gè)碳?xì)湓咏M成的稠環(huán)芳香化合物，食品加工、家庭烹飪及藥用植物炮制均會(huì)增加PAHs污染。由于起始物料中含有麩炒白術(shù)和蜜炙甘草，CBG要求對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品可能存在PAHs污染的情況進(jìn)行探討?；陲L(fēng)險(xiǎn)分析，在逍遙片提取物中進(jìn)行質(zhì)量控制以確保成品安全性，同時(shí)依據(jù)《草藥產(chǎn)品/傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品多環(huán)芳烴意見(jiàn)書(shū)》（EMA/HMPC/300551/2015）[34]，分別設(shè)定限值為苯并（a）芘≤10 μg/kg，苯并（a）芘、苯并（a）蒽、苯并（b）熒蒽和?≤10 μg/kg。通過(guò)對(duì)6批次提取物進(jìn)行PAHs檢測(cè)，并未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。

（3）呋喃香豆素：根據(jù)《當(dāng)歸屬歐白芷制劑中呋喃香豆素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告》（EMEA/HMPC/ 317913/2006）[35]，呋喃香豆素可能引起光遺傳毒性和光致癌性風(fēng)險(xiǎn)，因此開(kāi)展了文獻(xiàn)研究及當(dāng)歸藥材/提取物含量檢測(cè)。根據(jù)文獻(xiàn)研究，逍遙片所用當(dāng)歸不含呋喃香豆素；同時(shí)藥材和提取物中未檢測(cè)到補(bǔ)骨脂素、8-甲氧基補(bǔ)骨脂素（8-methoxypsoralen，8?MOP）和5-MOP具有代表性的3種呋喃香豆素；根據(jù)最低檢測(cè)限計(jì)算的日最高攝入量遠(yuǎn)低于指南要求[38]。通過(guò)綜合分析及風(fēng)險(xiǎn)控制，逍遙片中所含當(dāng)歸不會(huì)引起呋喃香豆素風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)此研究對(duì)具有相同當(dāng)歸基原的產(chǎn)品也具有參考價(jià)值。

以上審評(píng)意見(jiàn)代表了荷蘭藥品評(píng)價(jià)委員會(huì)對(duì)藥材安全性的關(guān)注，同時(shí)逍遙片所采取的分析方法和控制策略也可為其他草藥產(chǎn)品提供參考?；趶?fù)方中藥的復(fù)雜性，通過(guò)對(duì)重點(diǎn)關(guān)注藥材及成分進(jìn)行分析并采取安全指標(biāo)控制策略，以保證草藥藥品的質(zhì)量和安全性。

3.3 復(fù)方安全性評(píng)價(jià)

在長(zhǎng)期廣泛的應(yīng)用中無(wú)顯著安全性問(wèn)題，是THMPs安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素。復(fù)方中藥在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，相關(guān)薈萃分析對(duì)傳統(tǒng)應(yīng)用及不良反應(yīng)也進(jìn)行了科學(xué)評(píng)價(jià)。根據(jù)2004/24/ EC article 16（c），對(duì)應(yīng)產(chǎn)品（corresponding product）與擬申請(qǐng)藥品具有相同的活性成分（不考慮賦形劑）、相同或相似的使用目的、同等強(qiáng)度和劑量、及相同或相似的給藥途徑。因此在復(fù)方安全性評(píng)價(jià)中，進(jìn)行了逍遙片對(duì)應(yīng)產(chǎn)品的相關(guān)文獻(xiàn)檢索及分析。其中26項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（共1837例受試者）分析結(jié)果表明，逍遙片對(duì)應(yīng)產(chǎn)品在漢密爾頓抑郁量表評(píng)分方面優(yōu)于抗抑郁藥，且無(wú)不良反應(yīng)報(bào)告[39]。同時(shí)7項(xiàng)臨床試驗(yàn)（共607例受試者）薈萃分析結(jié)果表明，逍遙片對(duì)應(yīng)產(chǎn)品在癥狀改善方面具有臨床獲益，未有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告[40]。因此在薈萃分析的基礎(chǔ)上，逍遙片對(duì)擬定適應(yīng)證下相關(guān)文獻(xiàn)的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，同時(shí)分析結(jié)論應(yīng)體現(xiàn)在產(chǎn)品特性概要的不良反應(yīng)章節(jié)[41]。

4 對(duì)復(fù)方中藥產(chǎn)品開(kāi)展TUR的啟示

盡管歐盟于2004年建立了THMP框架，但目前對(duì)于非歐盟THMPs（如中國(guó)中藥、日本漢方、印度阿育吠陀等）審批經(jīng)驗(yàn)仍然有限[42]，同時(shí)相比于歐洲常見(jiàn)的組方產(chǎn)品，復(fù)方中藥包含更多的藥味和成分[43]，因此復(fù)方中藥TUR是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要各個(gè)環(huán)節(jié)的精密配合。本文通過(guò)逍遙片的注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)準(zhǔn)備資料及注意事項(xiàng)進(jìn)行總結(jié)，希望為中藥在歐盟注冊(cè)提供借鑒和參考，以提高效率和成功概率，更好的促進(jìn)中醫(yī)藥進(jìn)入國(guó)際醫(yī)療體系。

4.1 準(zhǔn)確進(jìn)行品種和適應(yīng)證選擇

品種選擇主要基于傳統(tǒng)應(yīng)用歷史證據(jù)的充分性及擬申報(bào)適應(yīng)證的適用性。截至2016年12月歐盟共有1719個(gè)TUR產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，包括1089個(gè)單方藥物和630個(gè)復(fù)方藥物，其中復(fù)方藥味以2～4味居多。常見(jiàn)的TUR產(chǎn)品適應(yīng)證包括胃腸道疾病、精神壓力和情緒障礙、咳嗽和感冒等[44]。此外指南明確規(guī)定涉及以下疾病的適應(yīng)證，包括精神障礙、癌癥、心衰等心血管疾病、糖尿病等代謝性疾病、肝炎或流感等傳染性疾病，不能以THMPs身份進(jìn)行注冊(cè)[10]。針對(duì)在歐盟有多年銷(xiāo)售證據(jù)的中成藥開(kāi)展TUR，首先應(yīng)關(guān)注此產(chǎn)品或?qū)?yīng)產(chǎn)品在歐盟內(nèi)外的傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)，基于長(zhǎng)期應(yīng)用而證明產(chǎn)品在特定使用下的安全性是TUR的基礎(chǔ)。其次復(fù)方產(chǎn)品組方不能過(guò)大，必要時(shí)在符合中醫(yī)藥理論和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行減方。最后需要將傳統(tǒng)功能主治轉(zhuǎn)換為適合TUR適應(yīng)證的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，以滿(mǎn)足藥政法規(guī)和市場(chǎng)需求。

通常情況下傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品基于長(zhǎng)期人用經(jīng)驗(yàn)，功能主治范圍更加廣泛，僅有部分產(chǎn)品或某個(gè)產(chǎn)品的部分適應(yīng)證滿(mǎn)足自我診療的要求，因此需要在擬申報(bào)產(chǎn)品傳統(tǒng)功能主治基礎(chǔ)上進(jìn)一步篩選出適合的適應(yīng)證。此外使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)和概念將傳統(tǒng)功能主治轉(zhuǎn)換為現(xiàn)代適應(yīng)證的語(yǔ)言描述。以逍遙片為例，根據(jù)中醫(yī)臨床實(shí)踐，逍遙片對(duì)應(yīng)產(chǎn)品主要用于治療“郁證”，在《中國(guó)藥典》2020年版中功能主治為“疏肝健脾，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，用于肝郁脾虛所致的郁悶不舒、胸脅脹痛、頭暈?zāi)垦?、食欲減退、月經(jīng)不調(diào)”[45]。同時(shí)由于逍遙片存在處方化裁，根據(jù)《良好應(yīng)用和傳統(tǒng)應(yīng)用的歐盟草藥專(zhuān)論臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)指南》[10]，開(kāi)展了有效性/藥理一致性實(shí)驗(yàn)[46]。在充分評(píng)估傳統(tǒng)應(yīng)用，及逍遙片緩解精神壓力的功效和藥理作用后，將申報(bào)適應(yīng)證聚焦在緩解精神壓力和疲勞等癥狀，以滿(mǎn)足藥政法規(guī)和市場(chǎng)需求。

4.2 構(gòu)建完整的安全性評(píng)價(jià)方法

THMPs將從傳統(tǒng)應(yīng)用、非臨床安全性、臨床安全性3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。（1）傳統(tǒng)應(yīng)用來(lái)源包括古籍、藥典、醫(yī)書(shū)和文獻(xiàn)記載等，此外歐盟內(nèi)15年的持續(xù)銷(xiāo)售證據(jù)、歐盟內(nèi)在線銷(xiāo)售網(wǎng)站及從業(yè)者使用聲明，也可作為傳統(tǒng)應(yīng)用的支持。（2）非臨床安全性評(píng)價(jià)中，根據(jù)指南要求在進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，通?？梢郧爸孟嚓P(guān)試驗(yàn)（如Ames試驗(yàn)）。若Ames試驗(yàn)結(jié)果若為陰性，則不再進(jìn)行遺傳毒性考察；若非陰性，則需要開(kāi)展進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)試驗(yàn)。通過(guò)前置試驗(yàn)，可以節(jié)省申報(bào)時(shí)間，提高同藥政機(jī)構(gòu)的有效溝通。（3）臨床安全性評(píng)價(jià)中，草藥通常由多種活性成分組成，由于藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，將會(huì)增加潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。因此從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)出發(fā)考察潛在的藥物相互作用，并對(duì)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。在進(jìn)行復(fù)方制劑評(píng)估的基礎(chǔ)上，還需要基于劑量和使用周期對(duì)復(fù)方中每味藥材進(jìn)行評(píng)價(jià)。復(fù)方中藥產(chǎn)品TUR注冊(cè)需要完整、全面的梳理安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和技術(shù)要點(diǎn)，進(jìn)行中藥安全性的深入分析和控制，以促進(jìn)中藥在歐盟的順利注冊(cè)。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥國(guó)際化是國(guó)家戰(zhàn)略導(dǎo)向，是全球范圍疾病治療新選擇，同時(shí)也是中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展方向，因此中藥國(guó)際化是中藥發(fā)展的必然趨勢(shì)。本文借助逍遙片的注冊(cè)實(shí)例進(jìn)行深入剖析，總結(jié)歐盟法規(guī)對(duì)草藥產(chǎn)品傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)評(píng)價(jià)要求，論述從傳統(tǒng)應(yīng)用、非臨床和臨床對(duì)復(fù)方中藥產(chǎn)品的安全性評(píng)估。通過(guò)以上內(nèi)容總結(jié)，希望更多中藥品種，憑借確切的療效、安全性和質(zhì)量控制進(jìn)入歐盟市場(chǎng)。同時(shí)通過(guò)不斷擴(kuò)大注冊(cè)產(chǎn)品基數(shù)，以提高認(rèn)可度，促進(jìn)中藥產(chǎn)品市場(chǎng)推廣等中藥國(guó)際化過(guò)程中的痛點(diǎn)，通過(guò)國(guó)家、政府、藥監(jiān)部門(mén)等多層次加強(qiáng)對(duì)話和信息交流，共同助力中藥國(guó)際化進(jìn)程。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Reference and enlightenment of Xiaoyao Tablets for safety evaluation of traditional use registeration of compound traditional Chinese medicine in European Union

WANG Qiong1, 2, 3, HE Yi1, 2, GAO Sheng-han1, 2, SUN Wei1, 2, ZHANG Wan-liang1, 2, ZHANG Wen?sheng1, 2, ZHANG Lei1, 2, YU Tong1, 2, YANG Wen-jing1, 2, YE Zheng-liang1, 2, ZHANG Shun-nan1, 2, CHEN Yong-fa3

1. Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd., Tianjin 300410, China 2. National Key Laboratory of Chinese Medicine Modernization, Tianjin 300410, China 3. School of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

As an important symbol of internationalization, the international registration of traditional Chinese medicine (TCM) is a key link for Chinese medicine to be recognized by mainstream medicine around the world and enter the foreign pharmaceutical market. Currently, only five TCM products have so far been successfully registered in the European Union as traditional herbal medicinal products (THMPs). Xiaoyao Tablets (逍遙片) is the first compound THMP from China to be successfully registered in European Union. A challenging point in the traditional use registration (TUR) is the safety justification of proposed products on account of traditional use. Based on Xiaoyao Tablets’ register experience, this paper summarizes the requirements of European Union guidelines on the traditional use evidence. Moreover, it also discusses the safety evaluation of compound THMPs from traditional use, non-clinical, and clinical perspective. It is anticipated that this paper will serve as a reference for the European Union registration of TCM, help excellent TCM varieties enter the EU market and jointly promote the globalization of TCM.

Xiaoyao Tablets; combination traditional Chinese medicine; traditional use registration; safety evaluation; indication; European Union regulation

R288

A

0253 - 2670(2023)21 - 7273 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.035

2023-01-10

科技部“重大新藥創(chuàng)制”重大專(zhuān)項(xiàng)資助項(xiàng)目（2018ZX09303024）

王 瓊，高級(jí)工程師，博士研究生，研究方向?yàn)橹兴巼?guó)際化。E-mail: tsl-wangqiong@tasly.com

通信作者：陳永法，教授，博士，從事國(guó)內(nèi)外藥事法規(guī)研究。E-mail: cyf990@163.com

章順楠，研究員，從事中藥國(guó)際化與智能制造研究。E-mail: zsn@tasly.com

何 毅，研究員，博士，從事創(chuàng)新中藥研發(fā)與國(guó)際化工作。E-mail: heyi@tasly.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]