橙皮苷藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

楊 萍，黃清杰，李喜香，宋 薇，王雪梅

橙皮苷藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

楊 萍，黃清杰，李喜香，宋 薇，王雪梅

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

橙皮苷廣泛存在于柑橘屬、蕓香科、茜草科、唇形科、十字花科植物果實(shí)或根莖中，是一種二氫黃酮類化合物，也是中藥陳皮、枳實(shí)、枳殼、款冬花等的主要藥效成分，屬于維生素P類藥，可增強(qiáng)毛細(xì)血管的韌性、縮短出血時(shí)間，臨床多用于心血管系統(tǒng)疾病的輔助治療，在食品工業(yè)中可用作天然抗氧化劑，也可用于化妝品行業(yè)。現(xiàn)代藥理研究表明橙皮苷具有抗炎、抗氧化、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗糖尿病并發(fā)癥、抗菌、抗腫瘤、提升免疫力、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等多種生物學(xué)活性，因此，通過(guò)對(duì)橙皮苷的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用及藥物開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

橙皮苷；抗炎；抗氧化；心血管系統(tǒng)；抗菌；抗腫瘤

橙皮苷別名陳皮苷、橘皮苷、川陳皮素等，是一種天然酚類化合物，為二氫黃酮衍生物，具有雙氫黃酮氧苷結(jié)構(gòu)，呈弱酸性，為白色針狀結(jié)晶，是中藥陳皮、枳實(shí)、枳殼、款冬花等的主要有效成分，由于其溶解度低，極大地限制了其在醫(yī)學(xué)、食品領(lǐng)域中的應(yīng)用[1]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)橙皮苷在提高人體免疫力、抗炎、抗菌、抗病毒、保護(hù)心血管系統(tǒng)等方面具有重要作用[2]，已成為一種新的潛在治療劑。目前，橙皮苷在醫(yī)藥食品行業(yè)有一定的應(yīng)用，但效果并不顯著，這主要與其難溶于水，不溶于脂溶性溶劑的特性有關(guān)[3]，口服后需經(jīng)腸道微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化為單糖苷或苷元等成分發(fā)揮藥效，存在生物利用度低等問(wèn)題[4]，因此，通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)橙皮苷的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行梳理總結(jié)，為其后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 抗炎

炎癥在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，包括慢性炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、過(guò)敏和哮喘，此外，還涉及心血管疾病、代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知能力下降[5]。橙皮苷可減少關(guān)節(jié)炎大鼠足趾腫脹和關(guān)節(jié)炎評(píng)分，改善紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白和血細(xì)胞的比值，顯著降低血清γ干擾素和白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）水平[6]。Heo等[7]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg可減少脊髓損傷大鼠神經(jīng)病理學(xué)變化及促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β表達(dá)，可能通過(guò)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1通路發(fā)揮抗炎作用。Xiao等[8]發(fā)現(xiàn)橙皮苷改善人間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）的自我更新能力和軟骨形成，調(diào)節(jié)炎癥因子γ干擾素、IL-2、IL-4和IL-10分泌，表明橙皮苷可作為治療劑通過(guò)抑制炎癥促進(jìn)軟骨組織修復(fù)來(lái)有效促進(jìn)MSC的軟骨形成。橙皮苷可減輕炎癥細(xì)胞向氣道的募集，減少二氯甲烷和IL-12的產(chǎn)生，可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)機(jī)械通氣小鼠的肺部[9]。Adefegha等[10]發(fā)現(xiàn)橙皮苷40、80 mg/kg可減輕關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥，降低血漿髓過(guò)氧化酶（myeloperoxidase，MPO）活性及血清硝酸鹽、亞硝酸鹽水平，調(diào)節(jié)血小板外泌酶活性和血清嘌呤水平，減輕細(xì)胞內(nèi)活性氧，調(diào)節(jié)腺苷核苷酸和核苷水解酶表達(dá)，減弱細(xì)胞凋亡過(guò)程并激活細(xì)胞周期阻滯，表明橙皮苷可能是一種天然抗炎化合物，可用于治療關(guān)節(jié)炎。橙皮苷20 mg/kg可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)基因表達(dá)，緩解抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，降低成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP3）、MMP9和MMP13水平，并抑制巨噬細(xì)胞向M1的極化，表明橙皮苷具有顯著的抗炎活性，可能通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[11]。綜上，橙皮苷抗炎作用顯著，其作用機(jī)制可能是抑制促炎因子分泌，減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎癥信號(hào)通路等。

2 抗氧化

自由基與有機(jī)底物如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)氧化破壞這些分子，擾亂其正常功能，因此可能導(dǎo)致各種疾病[12]。橙皮苷顯著提高應(yīng)激劑H2O2或百草枯處理的釀酒酵母超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）及其缺陷菌株的真核細(xì)胞中自由基1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）水平，其功效與奎諾二甲基丙烯酸酯（trolox）相似，可提供強(qiáng)大的細(xì)胞抗氧化保護(hù)作用[13]。Elavarasan等[14]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg可增強(qiáng)老年大鼠SOD、CAT、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽還原酶（gluathione reductase，GR）和6-磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenease，G6PD）活性，恢復(fù)心臟中的非酶抗氧化劑（谷胱甘肽、抗壞血酸、α-生育酚）水平，降低過(guò)氧化脂質(zhì)（lipid peroxidation，LPO）及蛋白質(zhì)羰基化合物水平，上調(diào)心肌組織SOD、CAT及Nrf2表達(dá)，下調(diào)Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）表達(dá)，表明橙皮苷可用于保護(hù)心肌細(xì)胞免受Nrf2上調(diào)介導(dǎo)的與年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激增加，提高細(xì)胞抗氧化狀態(tài)。橙皮苷10 μg/mL表現(xiàn)出比抗壞血酸和trolox等更大的自由基清除活性，不同濃度H2O2處理后發(fā)現(xiàn)橙皮苷2.5 mmol/L可將pBR322 DNA的開(kāi)放環(huán)狀形式（oc）轉(zhuǎn)化為超卷曲（ccc）形式，10 μg/mL可防止膜損傷，表明橙皮苷是一種有價(jià)值的抗氧化劑，可保護(hù)pBR322 DNA和紅細(xì)胞膜免受自由基誘導(dǎo)的氧化損傷[15]。Ali等[16]發(fā)現(xiàn)橙皮苷10 mg/kg可顯著減輕紫杉醇引起的雄性Wistar大鼠氧化應(yīng)激，降低腎臟和心臟脂質(zhì)過(guò)氧化水平，增加谷胱甘肽含量及SOD和GSH-Px活性，表明橙皮苷可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和增強(qiáng)抗氧化防御來(lái)對(duì)抗腎臟和心臟功能障礙及組織病理學(xué)變化。橙皮苷200 mg/kg可減弱CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝臟和腎臟脂質(zhì)過(guò)氧化水平，顯著改善谷胱甘肽消耗，提高SOD及CAT水平，表明橙皮苷對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝臟和腎臟氧化應(yīng)激的保護(hù)作用與其直接的抗氧化作用有關(guān)[17]。綜上，橙皮苷抗氧化機(jī)制可能為上調(diào)SOD、CAT、GSH-Px、GR、DPPH水平，減輕氧化應(yīng)激，增強(qiáng)抗氧化防御等。

3 對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

心血管疾病是世界上首位死亡原因，約占全世界所有死亡人數(shù)的31%[18]。其病因復(fù)雜且涉及遺傳、疾病狀況和生活方式等因素[19]。橙皮苷在心血管疾病模型中顯示出預(yù)防血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的作用，在高血壓模型中顯示出抗高血壓和抗氧化作用[20]，然其臨床報(bào)道資料較少，仍需進(jìn)一步完善。

3.1 降血壓

高血壓以動(dòng)脈壓升高為特征，主要表現(xiàn)為肌層增厚和內(nèi)膜增生，并伴有動(dòng)脈壁的透明質(zhì)狀樣改變和彈性層增生[21]。給予雄性高血壓大鼠橙皮苷20、40 mg/kg 4周，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可呈劑量相關(guān)性降低血壓，下調(diào)主動(dòng)脈組織中受體蛋白表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激標(biāo)志物和酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX），恢復(fù)血漿一氧化氮代謝物水平，其抗高血壓作用可能與減少腎素-血管緊張素系統(tǒng)級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)的NOX2過(guò)度表達(dá)和交感神經(jīng)興奮有關(guān)[22]。給予自發(fā)性高血壓大鼠橙皮苷8周可顯著預(yù)防高血壓并抑制主動(dòng)脈中NOX亞基和血栓烷A2合酶mRNA表達(dá)，其代謝物橙皮素可減少主動(dòng)脈中血栓素B2的釋放，表明橙皮苷可通過(guò)調(diào)節(jié)與血管張力相關(guān)的基因表達(dá)來(lái)預(yù)防高血壓[23]。橙皮苷可通過(guò)抗氧化作用調(diào)節(jié)一氧化氮的失活，保護(hù)內(nèi)皮功能免受活性氧的影響，顯著抑制自發(fā)性高血壓大鼠的血壓升高，表明橙皮苷可能通過(guò)增加一氧化氮的生物利用度改善內(nèi)皮功能防治高血壓[24]。橙皮苷可抑制-硝基--精氨酸甲酯鹽酸鹽誘導(dǎo)的大鼠高血壓和血管障礙，降低血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性和血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平，可能與抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，減少氧化應(yīng)激有關(guān)[25]。綜上，橙皮苷可能通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力，減輕氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活防治高血壓。

3.2 調(diào)節(jié)血脂

高脂血癥直接影響心臟的收縮功能和心臟電生理反應(yīng)，是AS和心血管疾病的主要原因之一[26]。Kumar等[27]給予高脂血癥模型大鼠橙皮苷100 mg/kg，持續(xù)30 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脂應(yīng)激和氧化還原失衡減輕，表明橙皮苷對(duì)高血脂大鼠具有保護(hù)作用。橙皮苷可顯著增加正常血脂大鼠和高脂血癥大鼠高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）含量，下調(diào)血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、總脂質(zhì)和三酰甘油（triglyceride，TG）水平，具有調(diào)節(jié)血脂活性的作用[28]。橙皮苷50 mg/kg可顯著恢復(fù)大鼠體內(nèi)升高的膽固醇/磷脂的值，改善高膽固醇血癥，其機(jī)制可能與穩(wěn)定高膽固醇血癥大鼠肝臟中的溶酶體有關(guān)[29]。綜上，橙皮苷對(duì)正常血脂及高脂血癥均有調(diào)節(jié)血脂作用，其作用機(jī)制可能為減輕氧化應(yīng)激，調(diào)控DL、TC、總脂質(zhì)及TG水平等。

3.3 抗AS

AS是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高的主要原因。脂蛋白水平的變化，尤其是LDL或其變體，及炎癥標(biāo)志物的變化是AS的危險(xiǎn)因素[30]。橙皮苷改善高脂飲食引起的體質(zhì)量增加和胰島素抵抗及高脂血癥，抑制肝脂肪變性、AS斑塊面積和巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成，下調(diào)乙酰輔酶A羧化酶α（acetyl CoA carboxylase，ACCα）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）表達(dá)，上調(diào)肝ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G8（ATP binding cassette transporter G8，ABCG8）、巨噬細(xì)胞ABCA1和ABCG1表達(dá)，調(diào)控抗氧化酶活性和炎癥因子表達(dá)，表明橙皮苷通過(guò)改善胰島素抵抗及脂質(zhì)分布、抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成、抗氧化、抗炎減少AS[31]。Koga等[32]指出橙皮苷抑制伐尼克蘭對(duì)載脂蛋白E敲除小鼠的整個(gè)主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和主動(dòng)脈根部的加重作用，通過(guò)上調(diào)小鼠單核巨噬RAW264.7細(xì)胞中ABCA1和ABCG1膽固醇流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，下調(diào)清道夫受體CD36和血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1）表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞中氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，oxLDL）凈攝取，表明橙皮苷通過(guò)下調(diào)oxLDL阻斷AS斑塊形成。綜上，橙皮苷抗AS機(jī)制可能為抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成、抗氧化、抗炎、下調(diào)巨噬細(xì)胞中oxLDL等。

4 抗糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是一種代謝性疾病，以高血糖為特征，可導(dǎo)致多種并發(fā)癥[33]。Visnagri等[34]發(fā)現(xiàn)橙皮苷50、100 mg/kg與胰島素聯(lián)合使用，可減輕實(shí)驗(yàn)性糖尿病性神經(jīng)病變，通過(guò)控制高血糖和高脂血癥下調(diào)自由基的產(chǎn)生、促炎因子的釋放及膜結(jié)合酶的升高，從而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛。Syed等[35]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg顯著緩解實(shí)驗(yàn)性糖尿病性神經(jīng)病變大鼠的葡萄糖和胰島素抵抗，通過(guò)上調(diào)沉默調(diào)節(jié)蛋白1來(lái)抑制NOX4介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥，具有抗糖尿病和神經(jīng)保護(hù)作用。何偉等[36]通過(guò)研究橙皮苷對(duì)鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可抑制糖尿病腎病大鼠腎組織中Wnt4和β-catenin表達(dá)，進(jìn)而改善腎功能，減輕蛋白尿，最終起到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。Kandemir等[37]指出橙皮苷可降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠血清尿素、肌酐和丙二醛水平，升高抗氧化酶活性，減少TGF-β1表達(dá)及DNA氧化損傷，減輕腎組織病理組織學(xué)改變。Shi等[38]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100、200 mg/kg顯著抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血-視網(wǎng)膜屏障分解并增加視網(wǎng)膜厚度、降低血糖、醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性和視網(wǎng)膜TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IL-1β和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）水平，降低血漿丙二醛含量并增加SOD活性，表明橙皮苷通過(guò)抗血管生成、抗炎和抗氧化作用及對(duì)多元醇途徑和AGEs積累的抑制作用減輕視網(wǎng)膜和血漿異常。Shehata等[39]發(fā)現(xiàn)橙皮苷200 mg/kg與胰島素聯(lián)合使用可顯著改善糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥，減輕糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織形態(tài)學(xué)變化，降低丙二醛和升高血清抗氧化標(biāo)志物，減少GSH-Px表達(dá)。綜上，橙皮苷可防治糖尿病并發(fā)癥，作用機(jī)制可能為改善胰島素抵抗，調(diào)控葡萄糖代謝相關(guān)酶及基因表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷，下調(diào)炎癥因子表達(dá)等。

因此，橙皮苷保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗糖尿病并發(fā)癥均與其抗炎、抗氧化作用密切相關(guān)，可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)、減輕氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮防治心血管疾病及糖尿病并發(fā)癥的作用，見(jiàn)圖1。

“↑”升高 “↓”降低，下圖同

5 抗菌

致病菌引起的感染嚴(yán)重者可危及生命，通過(guò)對(duì)細(xì)菌毒力的作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)大多數(shù)抗生素具有耐藥性，遏制細(xì)菌耐藥性是目前亟待解決的問(wèn)題，其中來(lái)源于植物的抗菌劑引起了研究者的廣泛關(guān)注[40]。Vijayakumar等[41]發(fā)現(xiàn)橙皮苷可顯著抑制脂肪酶、溶血素、自溶素、自聚集和葡萄黃素的產(chǎn)生，增加耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對(duì)H2O2氧化應(yīng)激條件的易感性，下調(diào)生物膜相關(guān)基因、多糖細(xì)胞內(nèi)黏附基因、自溶素、纖連蛋白結(jié)合蛋白和葡萄黃素生成，抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生物膜形成及毒力。橙皮苷對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用高于對(duì)革蘭陰性菌的抗菌作用，能有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，對(duì)金黃色葡萄球菌、蠟樣芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的最小抑菌濃度分別為1000、2000、2000、2000 μg/mL，最低殺菌濃度大于2000 μg/mL[42]。Pyrzynska[43]發(fā)現(xiàn)橙皮苷可直接抑制細(xì)菌生長(zhǎng)或通過(guò)調(diào)節(jié)毒力因子的表達(dá)間接起作用，這2種方式都降低了微生物的致病性。體內(nèi)外研究結(jié)果表明橙皮苷對(duì)嗜水氣單胞菌具有抗菌活性，顯著增加抗脂多糖免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平，并將抗脂多糖和抗嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白IgA水平降低至正常值，具有抗鼠類嗜水氣單胞菌感染的抗菌活性[44]。張啟煥等[45]發(fā)現(xiàn)0.15%～0.50%的橙皮苷對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均具有較好抑菌效果，能夠作為一種廣譜抗菌藥物開(kāi)發(fā)。綜上，橙皮苷的抗菌機(jī)制可能為下調(diào)細(xì)菌生物膜相關(guān)基因、多糖細(xì)胞內(nèi)黏附基因、自溶素、纖連蛋白結(jié)合蛋白和葡萄黃素生成，抑制細(xì)菌毒力及生長(zhǎng)等，見(jiàn)圖2。

圖2 橙皮苷抗菌作用機(jī)制

6 抗腫瘤

橙皮苷被認(rèn)為是一種抗癌劑，在多種類型癌細(xì)胞中表現(xiàn)出促細(xì)胞凋亡和抗增殖作用，然而其誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞凋亡的潛在機(jī)制尚不清楚[46]。橙皮苷的抗癌作用與其抗氧化和抗炎活性有關(guān)，通過(guò)與細(xì)胞靶標(biāo)相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯抑制癌細(xì)胞增殖，具有抑制腫瘤細(xì)胞遷移和血管生成的潛在作用，還可逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的耐藥性，這使其成為與現(xiàn)有抗癌藥物聯(lián)用的候選藥物之一[47]。Xia等[48]發(fā)現(xiàn)橙皮苷通過(guò)介導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/ CXC趨化因子受體4（stromal cell-derived factor-1/ CXC chemokine receptor 4，SDF-1/CXCR4）信號(hào)級(jí)聯(lián)抑制人肺癌A549細(xì)胞的遷移和侵襲能力，是一種安全、有效的抗癌藥物。橙皮苷可呈劑量和時(shí)間相關(guān)性抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖，促進(jìn)活性氧形成、細(xì)胞內(nèi)Ca2+激活及線粒體膜電位損失，增加細(xì)胞色素C和線粒體凋亡誘導(dǎo)因子釋放，并促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）激活，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、cyclin E1和Cyclin依賴性激酶2表達(dá)，使HeLa細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期的G0/G1期，表明橙皮苷通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯抑制HeLa細(xì)胞增殖[49]。橙皮苷通過(guò)核因子抑制蛋白信號(hào)通路抑制人肝癌細(xì)胞中核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）易位進(jìn)入細(xì)胞核及抑制p38激酶磷酸化和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信號(hào)通路下調(diào)激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）表達(dá)，減少M(fèi)MP9轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移，是一種有效的抗侵襲劑[50]。橙皮苷通過(guò)抑制人口腔癌HN6和HN15細(xì)胞中磷酸化轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和STAT3顯著下調(diào)γ干擾素誘導(dǎo)的程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)，降低這2種細(xì)胞系的活力、增殖、遷移和侵襲[51]。王振東等[52]研究表明橙皮苷對(duì)人胃癌AGS細(xì)胞具有良好的殺傷作用，并通過(guò)提高AGS細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，進(jìn)而調(diào)控MAPK信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)AGS細(xì)胞發(fā)生線粒體依賴性凋亡。綜上，橙皮苷抗腫瘤作用廣泛，可抗肺癌、宮頸癌、肝癌、口腔癌、胃癌等，作用機(jī)制可能為抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，阻滯細(xì)胞周期，介導(dǎo)凋亡信號(hào)通路等，見(jiàn)圖3。

7 提升免疫力

免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御外來(lái)病原體（如細(xì)菌、病毒和真菌等致病性病原微生物）侵襲的第1道固有防線[53]。橙皮苷對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制大鼠具有保護(hù)作用，增加體液抗體產(chǎn)生、定量溶血、巨噬細(xì)胞吞噬作用、脾淋巴細(xì)胞增殖、抗氧化標(biāo)記物和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性水平，降低促炎因子水平，減少脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物及肝臟、脾臟和骨髓中的組織損傷，表明橙皮苷可通過(guò)增強(qiáng)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)來(lái)降低環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用[54]。Ruiz-Iglesias等[55]發(fā)現(xiàn)橙皮苷200 mg/kg可增強(qiáng)疲勞大鼠自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性和吞噬單核細(xì)胞比例，減少巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，防止疲勞引起的白細(xì)胞增多，增加胸腺、血液和脾臟中T輔助細(xì)胞（CD4+）比例，表明橙皮苷可防止疲勞運(yùn)動(dòng)引起的免疫改變。橙皮苷可提高免疫低下小鼠的臟器指數(shù)、碳廓清指數(shù)K和吞噬指數(shù)α，改善脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，恢復(fù)小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，提高CD4+、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+）細(xì)胞數(shù)，對(duì)特異性血清溶血素IgM、IgG和脾溶血空斑形成細(xì)胞無(wú)影響，表明橙皮苷對(duì)小鼠的非特異性免疫和特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)均有促進(jìn)作用，對(duì)特異性體液免疫反應(yīng)無(wú)影響[56]。Camps-Bossacoma等[57]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100、200 mg/kg可改變腹膜內(nèi)免疫大鼠的腸系膜淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞組成，增加T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）αβ+細(xì)胞百分比，并降低B淋巴細(xì)胞比例，0.5%的橙皮苷可改變口服致敏模型大鼠腸上皮細(xì)胞和固有層中的淋巴細(xì)胞組成。綜上，橙皮苷提升免疫力機(jī)制可能為增強(qiáng)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性和吞噬單核細(xì)胞比例，提高碳廓清指數(shù)K和吞噬指數(shù)α，改善脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，恢復(fù)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，提高CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)，改變淋巴細(xì)胞組成等，見(jiàn)圖4。

圖4 橙皮苷提升免疫力作用機(jī)制

8 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用

常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括神經(jīng)退行性疾病、精神障礙、脫髓鞘疾病、缺血再灌注損傷和神經(jīng)炎癥，大量研究表明橙皮苷會(huì)阻礙神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展[58]。在各種臨床前研究中，橙皮苷對(duì)阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、抑郁癥、神經(jīng)性疼痛等多種腦部疾病具有顯著的保護(hù)作用，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化防御活動(dòng)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子、減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)炎癥通路來(lái)介導(dǎo)的[59]。Chang等[60]發(fā)現(xiàn)橙皮苷10、50 mg/kg可減弱紅藻氨酸誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元死亡，可能通過(guò)螯合細(xì)胞外Ca2+并阻斷N型和P/Q型通道或蛋白激酶C的活性抑制谷氨酸釋放和由4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）誘發(fā)的細(xì)胞游離Ca2+濃度升高，但不改變4-AP介導(dǎo)的去極化，表明橙皮苷具有神經(jīng)保護(hù)作用。Welbat等[61]采用甲氨蝶呤誘導(dǎo)成年大鼠，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可減少海馬齒狀回亞顆粒區(qū)的p21陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，上調(diào)海馬雙皮質(zhì)素（doublecortin，DCX）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、Nrf2、SOD、GSH-Px和CAT表達(dá)，下調(diào)海馬體和前額皮質(zhì)中的丙二醛水平，可能通過(guò)減少氧化應(yīng)激和增強(qiáng)海馬體的神經(jīng)發(fā)生來(lái)預(yù)防甲氨蝶呤的神經(jīng)毒性，從而保護(hù)神經(jīng)。橙皮苷可恢復(fù)七氟醚誘導(dǎo)大鼠的認(rèn)知功能損害，降低IL-1β、S100β、剪切型Caspase-3（cleaved Caspase-3）、Bax、高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）、NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、cleaved-Caspase-1表達(dá)，上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)，增加神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量，降低細(xì)胞凋亡率，使用NLRP3激活劑Nigericin發(fā)現(xiàn)橙皮苷對(duì)新生大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用明顯減弱，表明橙皮苷可能通過(guò)抑制HMGB1/NLRP3軸發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[62]。綜上，橙皮苷保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制可能為調(diào)節(jié)抗氧化防御活動(dòng)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子、抑制細(xì)胞凋亡和神經(jīng)炎癥通路，減少氧化應(yīng)激，減輕海馬組織損傷，降低促炎因子表達(dá)，提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)等，見(jiàn)圖5。

9 其他

研究表明橙皮苷具有抗破骨作用，抑制破骨細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，增加前成骨細(xì)胞的成骨潛能并誘導(dǎo)成骨標(biāo)記物的過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)骨缺損的再生，減少骨質(zhì)流失并增加骨礦物質(zhì)密度[63]。Li等[64]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg可部分減輕十溴二苯醚（PBDE-209）誘導(dǎo)的小鼠睪丸組織病理學(xué)損傷和細(xì)胞凋亡，表明橙皮苷可部分保護(hù)青春期小鼠免受PBDE誘導(dǎo)的生殖毒性。Han等[65]發(fā)現(xiàn)橙皮苷可減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，下調(diào)衰老標(biāo)記蛋白p53、p21和p16表達(dá)及肌成纖維細(xì)胞標(biāo)記物α-SMA，減少衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，可能通過(guò)介導(dǎo)IL-6/STAT3信號(hào)通路抑制肺成纖維細(xì)胞衰老發(fā)揮抗肺纖維化作用。橙皮苷增加結(jié)腸組織中5-羥色胺受體4的熒光強(qiáng)度和細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子，增強(qiáng)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A通路相關(guān)蛋白和p-cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白表達(dá)，顯著改善洛哌丁胺誘導(dǎo)的慢傳輸便秘模型大鼠的胃腸傳輸功能[66]。綜上，橙皮苷藥理作用廣泛，對(duì)多種疾病均有治療作用，然其發(fā)揮作用的機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。

圖5 橙皮苷保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制

10 結(jié)語(yǔ)與展望

橙皮苷來(lái)源廣泛，在柑橘屬、蕓香科、茜草科、唇形科等藥用植物中普遍存在，是多種中藥的藥效成分，在保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、提升免疫力、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等方面藥理作用顯著，具有很強(qiáng)的生物活性，已開(kāi)展的動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對(duì)其有效靶點(diǎn)和通路進(jìn)行了深入研究，文獻(xiàn)資料報(bào)道詳實(shí)，具有開(kāi)發(fā)成新藥的潛力。

橙皮苷在水中溶解度僅為（6.32±0.12）μg/mL，脂溶性也較差，在體內(nèi)容易受到各種代謝酶、腸道菌群等影響，口服吸收生物利用度僅為3.51%[67]，因此，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改良以增加藥物溶解度，促進(jìn)藥物吸收，提高臨床療效具有重要意義。目前，對(duì)橙皮苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)改良應(yīng)用的制劑新技術(shù)主要有脂質(zhì)體[68-69]、納米混懸劑[70]、納米乳液[71]、微丸[72]、固體分散體[73-74]、包合物[75]、自微乳[76]等，從而改善橙皮苷口服吸收差、生物利用度低的問(wèn)題。

橙皮苷在骨代謝、抗生殖毒性、改善便秘等方面也具有顯著活性，但其具體作用機(jī)制尚不完善，需在今后的研究中加強(qiáng)，為充分發(fā)揮橙皮苷的臨床療效及其新藥開(kāi)發(fā)提供更加有利的證據(jù)。綜上，橙皮苷在多種疾病模型中均表現(xiàn)出顯著活性，具有廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景，采用現(xiàn)代制劑技術(shù)對(duì)其提取分離純化并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改良，有望成為治療心血管疾病及腫瘤等相關(guān)疾病的候選藥物。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological action and mechanism of hesperidin

YANG Ping, HUANG Qing-jie, LI Xi-xiang, SONG Wei, WANG Xue-mei

Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China

Hesperidin is widely found in the fruits or roots of, Rutaceae, Rubiaceae, Labiaceae and Cruciferae plants. It is a dihydroflavonoid compound, and it is also the main pharmacodynamic component of Chenpi (), Zhishi (), Zhiqiao () and Kuandonghua (). It belongs to the class of vitamin P drugs, which can enhance the toughness of capillaries and shorten the bleeding time. It is often used in the auxiliary treatment of cardiovascular system diseases. It can be used as a natural antioxidant in the food industry and also in the cosmetics industry. Modern pharmacological studies have shown that hesperidin has many biological activities such as anti-inflammatory, antioxidant, protection of cardiovascular system, anti-diabetic complications, antibacterial, antitumor, enhancement of immunity, protection of nervous system, etc. Therefore, the summarization of the pharmacological effects and mechanisms of hesperidin provide a basis for its clinical application and drug development.

hesperidin; anti-inflammation; anti-oxidation; cardiovascular system; antibacterial; antitumor

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7222 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.031

2023-04-25

蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目資助（2022-3-35）；中醫(yī)藥人才培養(yǎng)重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目（2022）

楊 萍（1989—），女，碩士，主管中藥師，從事中藥復(fù)方及配伍藥效機(jī)制研究。E-mail: yangping151@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]