鐵死亡相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的概述及中醫(yī)藥干預(yù)進(jìn)展

董 佩，袁普衛(wèi), *，康武林，高亞麗，白元帥，姚 彬，王振凱，劉 揚(yáng)

·綜 述·

鐵死亡相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的概述及中醫(yī)藥干預(yù)進(jìn)展

董 佩1，袁普衛(wèi)1, 2*，康武林2，高亞麗1，白元帥1，姚 彬1，王振凱1，劉 揚(yáng)1

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000 2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712046

鐵死亡是一種新型的細(xì)胞死亡形式，與鐵過(guò)載和脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)，在許多疾病的發(fā)展中具有重要作用。骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨肉瘤、脊髓損傷、肌少癥等肌肉骨骼系統(tǒng)疾病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，已成為全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)的主要負(fù)擔(dān)。鐵死亡與上述肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，表明鐵死亡可能成為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的治療的新靶點(diǎn)。中醫(yī)藥在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已有大量研究證實(shí)中醫(yī)藥通過(guò)鐵死亡途徑參與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)，顯示出良好的研究前景。通過(guò)探討鐵死亡與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)，總結(jié)中醫(yī)藥通過(guò)介導(dǎo)鐵死亡防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展，為開(kāi)發(fā)新的治療策略及中醫(yī)藥更好的治療肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療提供思路。

鐵死亡；骨質(zhì)疏松癥；骨關(guān)節(jié)炎；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；脊髓損傷；骨肉瘤；肌少癥

細(xì)胞死亡模式分為程序性和非程序性細(xì)胞死亡2類(lèi)[1]。自溶或異溶是非程序性細(xì)胞死亡的主要形式；程序性細(xì)胞死亡是一個(gè)活躍有序的過(guò)程，在生物體的進(jìn)化、內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定性和多系統(tǒng)的發(fā)展中具有重要作用，包括細(xì)胞凋亡、自噬、鐵死亡和焦亡等[2]。鐵死亡與其他程序性細(xì)胞死亡不同，是細(xì)胞死亡的一種非凋亡模式，主要特征是鐵過(guò)載和脂質(zhì)活性氧積累導(dǎo)致的細(xì)胞死亡[3]。骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨肉瘤、脊髓損傷、肌少癥等肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與鐵過(guò)載、脂質(zhì)過(guò)氧化密切相關(guān)，鐵死亡有望成為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療新的研究方向。中藥具有資源豐富、安全性高、多靶點(diǎn)、多途徑等優(yōu)勢(shì)。目前，國(guó)內(nèi)外研究主要從分子機(jī)制、靶向調(diào)控及中藥單體/活性成分、中藥復(fù)方、針灸等角度探討鐵死亡調(diào)控對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的影響。基于此，通過(guò)對(duì)鐵死亡的概述、機(jī)制及中醫(yī)藥治法干預(yù)鐵死亡調(diào)節(jié)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的防治及進(jìn)一步的藥物開(kāi)發(fā)提供新方向。

1 鐵死亡概述

Dolma等[4]發(fā)現(xiàn)了一種具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的新化合物Erastin，但其細(xì)胞死亡的方式與以往不同，沒(méi)有核形態(tài)改變、DNA片段化和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）活化，且這一過(guò)程不能被Caspase抑制劑逆轉(zhuǎn)，是一種新型的細(xì)胞死亡模式。Yang等[5]和Yagoda等[6]發(fā)現(xiàn)Ras選擇性致死化合物3（Ras-selective lethal 3，RSL3）與Erastin相似，并檢測(cè)到活性氧和鐵水平升高都與Ras信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)。Dixon等[7]發(fā)現(xiàn)Erastin觸發(fā)的細(xì)胞死亡的特征是鐵依賴(lài)性活性氧的大量細(xì)胞內(nèi)積累，因此，正式命名為這種細(xì)胞死亡為鐵死亡。

鐵死亡是一種新型的細(xì)胞死亡形式。在形態(tài)學(xué)上，主要表現(xiàn)為線(xiàn)粒體體積減少、雙層膜密度增加，但細(xì)胞膜保持完整，細(xì)胞核大小正常[8]；生化上通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）控制的細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的氧化，產(chǎn)生大量活性氧，促進(jìn)鐵死亡[9]?？傊F死亡涉及許多病理生理過(guò)程，其機(jī)制和調(diào)控途徑復(fù)雜，涉及多種信號(hào)分子和代謝途徑，參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2 鐵死亡的機(jī)制

2.1 鐵代謝

鐵參與各種重要蛋白酶的合成，是身體生命活動(dòng)的基本元素[10-11]。鐵代謝異常引起的鐵過(guò)載是鐵死亡的主要特征之一。鐵通過(guò)與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，其中金屬還原酶（six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3，STEAP3）將Fe3+還原為Fe2+。最后，二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（recombinant divalent metal transporter 1，DMT1）將Fe2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中的動(dòng)態(tài)鐵池（labile iron pool，LIP）中。LIP能夠主動(dòng)攝取細(xì)胞質(zhì)中的游離鐵，溶酶體中存在大量LIP[12]。因此，溶酶體被認(rèn)為是導(dǎo)致鐵死亡的主要細(xì)胞器[13]。過(guò)量的Fe2+通過(guò)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（ferroportin 1，F(xiàn)PN1）在細(xì)胞外運(yùn)輸，并儲(chǔ)存在鐵蛋白重鏈和輕鏈中。在生理?xiàng)l件下，鐵蛋白提供強(qiáng)緩沖，調(diào)節(jié)對(duì)缺鐵和鐵過(guò)量的生理反應(yīng)，維持體內(nèi)平衡。在病理?xiàng)l件下，鐵過(guò)載可以通過(guò)芬頓和哈伯-韋斯反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，誘導(dǎo)鐵死亡[14]。

2.2 脂質(zhì)過(guò)氧化

脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的另一個(gè)關(guān)鍵因素。研究表明，脂質(zhì)過(guò)氧化物會(huì)破壞脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞膜崩解[15]。脂質(zhì)組學(xué)分析表明，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和腎上腺酸是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵因素，在羥基自由基存在下可以發(fā)生過(guò)氧化[16]。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）容易發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，因?yàn)閬喖谆鶚蛑写嬖诟呋钚詺湓?。羥基自由基可以通過(guò)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)直接與膜磷脂中的PUFAs相互作用，形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，攻擊細(xì)胞膜并引發(fā)鐵死亡[17]。脂質(zhì)過(guò)氧化物分解產(chǎn)生的衍生物，包括4-羥基壬烯醛和丙二醛，可以與核酸和蛋白質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞的進(jìn)一步破壞[18]。這些衍生物也可用作檢測(cè)鐵死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化的重要分子標(biāo)志物。此外，F(xiàn)e2+可用作脂氧合酶的輔助因子，催化PUFAs的脂質(zhì)過(guò)氧化[19]。研究表明[20]，溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）和長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶4（acyl-CoA synthase long chain member 4，ACSL4）都參與PUFAs的脂質(zhì)過(guò)氧化，是鐵死亡的重要分子標(biāo)志物。

2.3 胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體（System Xc-）/谷胱甘肽/GPX4途徑

GPX4是鐵死亡的重要特異性標(biāo)志物，可在鐵死亡過(guò)程中將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為脂質(zhì)醇[21]。谷胱甘肽由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸組成，是氧化應(yīng)激反應(yīng)中的重要抗氧化劑，以還原谷胱甘肽和氧化谷胱甘肽的形式廣泛存在于細(xì)胞中。GPX50降解脂質(zhì)過(guò)氧化物需要谷胱甘肽提供電子來(lái)完成該過(guò)程[22]。谷胱甘肽合成需要細(xì)胞內(nèi)攝取半胱氨酸，半胱氨酸由System Xc-介導(dǎo)，System Xc-將細(xì)胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中并進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，然后用于谷胱甘肽生物合成[23]。研究表明，選擇性抑制System Xc-導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽降低，從而加劇活性氧積累并最終導(dǎo)致鐵死亡[24-25]。

2.4 p53

Jiang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，p53沉默的人肺癌H1299細(xì)胞經(jīng)過(guò)活性氧處理后，細(xì)胞活性沒(méi)有變化，而用活性氧處理p53激活后的細(xì)胞，其死亡率達(dá)到90%，加入鐵死亡抑制劑鐵抑素-1后，細(xì)胞死亡率降低40%，表明p53可誘導(dǎo)鐵死亡。另有研究表明，p53可以抑制System Xc-對(duì)半胱氨酸的攝取，下調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）亞基的表達(dá)，使谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性和細(xì)胞的抗氧化能力降低，活性氧增加，導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[27]。

綜上所述，F(xiàn)e3+通過(guò)與細(xì)胞膜上的TFR1結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，其中STEAP3將Fe3+還原為Fe2+，DMT1將Fe2+釋放到胞質(zhì)中的LIP中，鐵過(guò)載可以通過(guò)芬頓反應(yīng)和哈伯-韋斯反應(yīng)產(chǎn)生活性氧來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。System Xc-將細(xì)胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中并進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，System Xc-的選擇性抑制劑導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽降低，從而加劇活性氧積累并導(dǎo)致鐵死亡。p53可抑制System Xc-對(duì)半胱氨酸的攝取，通過(guò)下調(diào)SLC7A11亞基的表達(dá)，導(dǎo)致半胱氨酸依賴(lài)性谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性和細(xì)胞的抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。RSL3可通過(guò)拮抗GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，羥基自由基可通過(guò)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)直接與膜磷脂中的PUFAs相互作用形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，誘導(dǎo)鐵死亡。具體機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 鐵死亡的機(jī)制

3 鐵死亡與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)

大量研究表明鐵死亡在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，證實(shí)鐵死亡與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)病相關(guān)。因此，鐵死亡的調(diào)控可能是治療質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨肉瘤、脊髓損傷、肌少癥等肌肉骨骼疾病的潛在靶點(diǎn)。近年來(lái)，越來(lái)越多研究者專(zhuān)注于研究鐵死亡在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，現(xiàn)將其中的代表性疾病分別進(jìn)行闡述。

3.1 骨質(zhì)疏松癥

隨著全球人口的老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率快速攀升，已成為重要的公共健康問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，鐵過(guò)載是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[28]。鐵過(guò)載可以抑制成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟，導(dǎo)致骨形成與骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡被打破，引起骨質(zhì)流失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[29]。長(zhǎng)期給予右旋糖酐鐵的小鼠組織中鐵含量增加，骨成分發(fā)生變化，骨吸收增加，骨小梁稀疏和骨皮質(zhì)變薄[30]。Qu等[31]發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸通過(guò)觸發(fā)F-box蛋白9介導(dǎo)的p53泛素化和降解，促進(jìn)破骨細(xì)胞鐵死亡來(lái)減少骨量流失，從而治療骨質(zhì)疏松癥。基于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型，Lu等[32]發(fā)現(xiàn)地塞米松10 μmol/L可以誘導(dǎo)小鼠的成骨細(xì)胞鐵死亡，其機(jī)制與GPX4和System Xc-的下調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪和高糖可激活p38信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致成骨細(xì)胞鐵死亡和糖尿病患者骨質(zhì)流失，而敲除甲基轉(zhuǎn)移酶樣3可抑制凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1-p38通路的激活，導(dǎo)致鐵死亡衰減[33]。Yang等[34]在糖尿病骨質(zhì)疏松癥的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）等促鐵死亡基因，靶向HO-1能抑制骨細(xì)胞中脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生，并有效改善骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂。此外，鐵螯合劑能有效抑制鐵過(guò)載和破骨細(xì)胞分化，減少骨破壞，改善骨組織微結(jié)構(gòu)，防止骨質(zhì)流失[35]?？刂畦F過(guò)載可以在一定程度上維持鐵穩(wěn)態(tài)的平衡，可能是預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效手段之一[36]。Liu等[37]通過(guò)骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，進(jìn)一步闡明了鐵死亡與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。多項(xiàng)研究表明鐵死亡參與了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，但是具體機(jī)制尚不清楚。

3.2 骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是一種由多種因素引起的慢性退行性疾病。鐵代謝異常被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一[38]。研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者滑液中鐵的濃度明顯高于健康人[39]，此外，關(guān)節(jié)損傷程度與血清鐵蛋白升高呈正相關(guān)。Miao等[40]發(fā)現(xiàn)隨著GPX4的降低，軟骨細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性逐漸增加，表明GPX4在骨關(guān)節(jié)炎鐵死亡中具有重要作用，此外，GPX4可以通過(guò)調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑加劇細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Guo等[41]發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞鐵死亡可以刺激軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶13表達(dá)增加和膠原蛋白II表達(dá)降低。將鐵抑素-I注射到骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，可以上調(diào)II型膠原蛋白的表達(dá)并延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展[42]。另有研究發(fā)現(xiàn)，-甘露糖能通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-2α（hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α）介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性來(lái)緩解骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，表明-甘露糖是骨關(guān)節(jié)炎的潛在治療策略[43]。此外，異常的細(xì)胞內(nèi)鐵代謝會(huì)導(dǎo)致大量的鐵積累，繼而參與滑膜變化、軟骨變性和軟骨下骨重塑的病理過(guò)程。滑膜炎癥在骨關(guān)節(jié)炎的疼痛發(fā)生中可能具有重要作用，具體表現(xiàn)為滑膜內(nèi)襯細(xì)胞增生、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、血管增生。Luo等[44]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可激活System Xc-/ GPX4信號(hào)通路，降低GPX4、SLC7A11和SLC3A2L表達(dá)，從而保護(hù)滑膜細(xì)胞免于死亡。結(jié)合最新研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡與骨關(guān)節(jié)炎具有相關(guān)性，為骨關(guān)節(jié)炎藥物治療提供了新思路。

3.3 RA

RA是一種全身性炎癥性疾病，其基本病理表現(xiàn)為滑膜炎，并逐漸出現(xiàn)軟骨破壞、骨侵蝕，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，可并發(fā)一些嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中具有重要的調(diào)節(jié)作用，RA風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（fibroblast like synovial cells，F(xiàn)LS）中抗氧化系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，抑制RA中FLS增殖和恢復(fù)滑膜穩(wěn)態(tài)等多種策略有望作為其潛在的治療方向[45]。人成纖維細(xì)胞特異蛋白1（human fibroblast specific protein1，F(xiàn)SP1）的異常表達(dá)可能與RA的發(fā)展有關(guān)，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和p38/JNK信號(hào)通路。基于抑制活性氧誘導(dǎo)的過(guò)氧化反應(yīng)，F(xiàn)SP1可以抑制滑膜和軟骨細(xì)胞鐵死亡，進(jìn)而延緩RA的進(jìn)程[46]。Wu等[47]發(fā)現(xiàn)Erastin 40 mg/kg和TNF拮抗劑依那西普聯(lián)合可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞鐵死亡，并延緩RA進(jìn)展。此外，輔酶Q10是一種脂溶性抗氧化劑，是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)SP1通過(guò)與輔酶Q10結(jié)合來(lái)改善脂質(zhì)過(guò)氧化并阻止鐵死亡，延緩RA進(jìn)展[48]。目前，鐵死亡在RA的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.4 骨肉瘤

骨肉瘤是發(fā)生在兒童和青少年中的一種惡性骨腫瘤，目死亡率較高，一些患者遭受身體和心理上的傷害。雖然早期診斷和及時(shí)用藥或手術(shù)可大大提高患者的生活質(zhì)量，但后續(xù)的身心康復(fù)治療有限，療效也不盡人意。鐵死亡在免疫功能和腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用。Lin等[49]研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡可導(dǎo)致骨肉瘤后脂質(zhì)過(guò)氧化和功能障礙，鐵抑素-I可抑制鐵死亡，促進(jìn)骨肉瘤小鼠功能恢復(fù)。此外，NF-κB和MAPK通路與鐵死亡有一定聯(lián)系，鐵抑素-I通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK通路促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)減少活性氧產(chǎn)生，從而治療骨肉瘤。Lv等[50]發(fā)現(xiàn)β-苯乙基異硫氰酸酯是一種對(duì)抗肺癌和乳腺癌等癌癥的有效藥物，可通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路干擾鐵代謝，導(dǎo)致人類(lèi)骨肉瘤細(xì)胞死亡。Shi等[51]研究首次證明替拉帕胺可以抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移，并通過(guò)抑制SLC7A11部分誘導(dǎo)鐵死亡。綜上，介導(dǎo)鐵死亡發(fā)生可以在腫瘤治療中發(fā)揮積極作用，為臨床診治提供新思路。

3.5 脊髓損傷

脊髓損傷通常是由直接或間接暴力導(dǎo)致的脊柱骨折或脫位引起的。容易導(dǎo)致下肢嚴(yán)重功能障礙，從而對(duì)患者自身造成嚴(yán)重的身心傷害，給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。脊髓損傷的死亡率和致殘率很高。目前，對(duì)于脊髓損傷的治療和康復(fù)已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。Galluzzi等[52]應(yīng)用Fe2+對(duì)脊神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞中鐵離子的增加，與神經(jīng)元失活相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化的程度和代謝物也增加。研究發(fā)現(xiàn)，去鐵胺能抑制脊髓損傷大鼠鐵死亡，同時(shí)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[53]。Zhang等[54]發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)注射鐵死亡抑制劑SRS16-86可以降低脊髓損傷大鼠的鐵死亡標(biāo)志物并上調(diào)GPX4和谷胱甘肽水平，從而減輕大鼠脊髓損傷，并預(yù)防脊髓損傷后出現(xiàn)更多并發(fā)癥，使其成為脊髓損傷有前途的治療策略。另有研究表明[55]，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK）通路與鐵死亡有一定聯(lián)系，鐵死亡抑制劑U0126下調(diào)RAS/RAF/ERK通路可抑制神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)元，減少局部氧化還原損傷，進(jìn)而有助于脊髓損傷的恢復(fù)。Gong等[56]研究發(fā)現(xiàn)，海藻糖通過(guò)抑制脊髓損傷后脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生和鐵死亡來(lái)減少神經(jīng)元的變性，從而促進(jìn)神經(jīng)元的存活并改善脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，認(rèn)為海藻糖的神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制與核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/HO-1途徑的激活有關(guān)。綜上，鐵死亡抑制劑對(duì)脊髓損傷后的治療和康復(fù)具有重大意義，然而，由于目前的研究仍不足，與鐵死亡相關(guān)的脊髓損傷的詳細(xì)機(jī)制仍然知之甚少。

3.6 肌少癥

肌少癥是一種進(jìn)行性全身性骨骼肌疾病，主要表現(xiàn)為肌肉量過(guò)少和功能丟失?？蓪?dǎo)致繼發(fā)性肌少癥的疾病包括惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、心力衰竭和腎衰竭?；钚匝趵鄯e在肌少癥進(jìn)展中的具有重要作用，鐵過(guò)載引起的骨骼肌萎縮與活性氧介導(dǎo)的System Xc-激活有關(guān)[57]。p53-SlC7A11下調(diào)后引起脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞的鐵死亡，可能是肌少癥的原因之一[58]。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的鐵釋放可以促進(jìn)肌肉再生，而鐵過(guò)載會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生和骨骼肌萎縮[59]。去鐵胺能通過(guò)降低膈肌中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來(lái)緩解肌肉損傷和肌力的損失[60]。目前，與鐵死亡相關(guān)的肌少癥的詳細(xì)機(jī)制和治療仍待進(jìn)一步研究。

4 中醫(yī)藥通過(guò)干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病

中醫(yī)藥在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病治療上有著悠久歷史，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，挖掘中醫(yī)藥治療手段對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)疾病在分子水平層面上的調(diào)控成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)根據(jù)中藥單體/活性成分、中藥復(fù)方、針灸等不同干預(yù)手段總結(jié)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的進(jìn)展。

4.1 中藥單體/活性成分

杜仲是杜仲科植物杜仲的樹(shù)皮，為我國(guó)補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的名貴滋補(bǔ)藥材。而續(xù)斷是川續(xù)斷屬植物川續(xù)斷的根，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、續(xù)折傷等功效。李新春等[61]采用杜仲-續(xù)斷藥對(duì)干預(yù)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠后發(fā)現(xiàn)，杜仲-續(xù)斷藥對(duì)組可顯著抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1和p53蛋白表達(dá)水平，增加GPX4和鐵蛋白重鏈（ferritin heavy chain1，F(xiàn)TH1）表達(dá)水平，同時(shí)增加股骨骨密度，進(jìn)而減輕骨質(zhì)疏松，認(rèn)為其機(jī)制可能與抑制鐵死亡有關(guān)。黃芩素是黃芩主要活性成分之一，具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病、神經(jīng)保護(hù)等多種藥理作用[62]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可以有效預(yù)防糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生，其機(jī)制與上調(diào)SLC7A11/GPX4軸抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchyml stem cell，BMSCs）鐵死亡，促進(jìn)BMSCs增殖和成骨分化有關(guān)[63]。淫羊藿苷為淫羊藿中的黃酮類(lèi)化合物，廣泛應(yīng)用于骨代謝類(lèi)疾病，具有抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤等藥理作用[64]。淫羊藿苷可以通過(guò)上調(diào)GPX4、下調(diào)FPN1抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵代謝，進(jìn)而減少活性氧生成，抑制成骨細(xì)胞死亡，此外，還通過(guò)提高成骨細(xì)胞Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2及堿性磷酸酶蛋白表達(dá)促進(jìn)成骨增殖分化，從而延緩骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[65]。豆蔻明具有抗氧化和抗炎特性，豆蔻明可下調(diào)p53，上調(diào)SLC7A11、GPX4的表達(dá)，證實(shí)豆蔻明通過(guò)調(diào)節(jié)p53信號(hào)通路抑制鐵死亡來(lái)改善骨關(guān)節(jié)炎軟骨降解，表明豆蔻明在骨關(guān)節(jié)炎中具有潛在的治療作用[66]。此外，Wan等[67]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素通過(guò)上調(diào)AMPK/ Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制軟骨細(xì)胞鐵死亡來(lái)發(fā)揮保護(hù)軟骨的作用，同時(shí)還能降低骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛敏感性，緩解骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。大戟具有散寒止痛、燥濕退腫等功效，其主要有效成分大戟脂總?cè)颇苁筊A模型大鼠ACSL4表達(dá)降低，谷胱甘肽和GPX4表達(dá)增加，Nrf2/HO-1/GPX4通路的Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1、HO-1表達(dá)升高，表明大戟脂總?cè)瓶赏ㄟ^(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化從而抑制細(xì)胞異常鐵死亡發(fā)揮治療抗RA作用[68]。金釵石斛多糖是從中國(guó)傳統(tǒng)名貴中藥金釵石斛中提取出的有效藥用成分，具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)免疫等多種作用[69-70]。張放[71]采用改良Allen法建立脊髓損傷模型，金釵石斛多糖克顯著升高鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物谷胱甘肽和GPX4的表達(dá)，表明金釵石斛多糖可通過(guò)抑制鐵死亡，對(duì)脊髓損傷大鼠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)。川芎是行氣活血類(lèi)中藥的代表性藥物，其有效活性成分川芎嗪具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，有利于脊髓損傷修復(fù)[72]。范筱等[73]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪促進(jìn)損傷的脊髓組織中FTH1和鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)脊髓損傷后鐵代謝紊亂，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)脊髓損傷恢復(fù)。鼠尾草酸具有神經(jīng)保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸能夠通過(guò)激活Nrf2通路，上調(diào)谷胱甘肽/GPX4軸，增加FTH1的表達(dá)水平，提高細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化能力，進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生，同時(shí)增加存活的神經(jīng)元細(xì)胞，減輕脊髓損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[74]。黃芪具有益氣固表和利水消腫等功效，黃芪甲苷IV作為黃芪的主要活性成分之一，通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）表達(dá)并介導(dǎo)鐵死亡緩解脊髓損傷，此外，還能抑制脊髓損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[75]。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過(guò)激活Nrf2/GPX4途徑抑制鐵死亡，并具有改善脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)功能和一定的神經(jīng)保護(hù)作用[76]。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過(guò)調(diào)控Nrf2/GPX4軸抑制鐵死亡，揭示了黃芩苷將來(lái)應(yīng)用于骨肉瘤治療的潛能[77]。

綜上，杜仲-續(xù)斷藥對(duì)、黃芩素、淫羊藿苷、黃芪甲苷IV、姜黃素等的中藥單體/活性成分均能夠通過(guò)抑制鐵死亡途徑起到治療相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的作用，顯示出各種中藥有效成分在防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病方面的巨大潛力。中藥單體與活性成分通過(guò)干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制見(jiàn)表1。

4.2 中藥復(fù)方

骨骼的生長(zhǎng)與腎密切相關(guān)，補(bǔ)骨生髓方由骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、狗脊、人參、三七等中藥組成，具有補(bǔ)益肝腎、益氣活血的功效。章軼立等[78]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨生髓方干預(yù)能增加骨質(zhì)疏松模型大鼠血清klotho蛋白含量和超氧化物歧化酶活性，此外，鐵調(diào)素含量增加，鐵蛋白含量降低，提示補(bǔ)骨生髓方可提高骨質(zhì)疏松大鼠抗氧化能力，并在一定程度上糾正鐵過(guò)載狀態(tài)。金天格膠囊的主要成分為人工虎骨粉，具有行氣活血、補(bǔ)腎壯骨的作用，研究發(fā)現(xiàn)，金天格膠囊可通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白、ACSL4表達(dá)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵過(guò)載，從而改善骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨量減少和骨小梁微結(jié)構(gòu)破壞[79]。恒古骨傷愈合劑在臨床上被常被應(yīng)用于治療骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥，其主要成分為黃芪、三七、人參、杜仲、紅花、陳皮等，具有益氣養(yǎng)血、滋補(bǔ)肝腎、接骨療傷等功效。許智杰[80]通過(guò)高脂飲食與鏈脲佐菌素注射構(gòu)建了糖尿病肌少癥小鼠模型，采用恒古骨傷愈合劑和去鐵胺干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽和GPX4的表達(dá)水平升高，認(rèn)為恒古骨傷愈合劑可抑制鐵死亡，達(dá)到治療肌少癥的目的。補(bǔ)腎還精方由熟地黃、菟絲子、沙苑子、鎖陽(yáng)、女貞子、桑椹組成，具有補(bǔ)益肝腎、固精益精之功效。研究發(fā)現(xiàn)[81]，補(bǔ)腎還精方能上調(diào)GPX4和SLC7A11的表達(dá)，下調(diào)p53及其下游蛋白p21的表達(dá)，且小鼠肌力提升，肌肉組織脂質(zhì)過(guò)氧化程度降低，提示補(bǔ)腎還精方可通過(guò)調(diào)控肌肉組織鐵死亡途徑，有效干預(yù)治療肌少癥。

表1 中藥單體與活性成分通過(guò)干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制

↓-降低 ↑-升高，下表同

↓-reduce ↑-rise, same as below table

綜上，表明補(bǔ)骨生髓方、金天格膠囊、恒古骨傷愈合劑、補(bǔ)腎還精方等中藥復(fù)方均能介導(dǎo)鐵死亡途徑治療相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。中藥復(fù)方通過(guò)干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制見(jiàn)表2。

表2 中藥復(fù)方通過(guò)干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制

4.3 針灸療法

研究發(fā)現(xiàn)，夾脊電針通過(guò)抑制細(xì)胞死亡促進(jìn)脊髓損傷恢復(fù)，其機(jī)制涉及細(xì)胞的自噬、凋亡及鐵死亡等方面[82]。夾脊電針能夠通過(guò)SRS16-86抑制鐵死亡System Xc-促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)，還可以激活繼發(fā)性脊髓損傷的Nrf2活性，通過(guò)介導(dǎo)Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件通路增加谷胱甘肽的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用，促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)[83]。艾灸作為治療RA的傳統(tǒng)中醫(yī)療法，通過(guò)溫和火力對(duì)穴位的逐步滲透，具有溫經(jīng)散寒、行氣活血、祛風(fēng)通絡(luò)的作用。彭傳玉等[84]運(yùn)用艾灸干預(yù)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠14 d后發(fā)現(xiàn)，佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織p53和活性氧水平降低，滑膜組織中SLC7A11、GPX4、谷胱甘肽表達(dá)升高，表明艾灸能夠調(diào)控鐵死亡相關(guān)因子的表達(dá)，抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠鐵死亡。

綜上所述，中藥單體/活性成分、中藥復(fù)方、針灸等中醫(yī)藥治療方式可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)抑制鐵死亡，發(fā)揮治療肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的作用，提示結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)揮中醫(yī)藥論治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的優(yōu)勢(shì)已成為科學(xué)研究重要方向。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

鐵死亡是一種新型的細(xì)胞死亡形式，主要涉及鐵、脂質(zhì)和氨基酸，已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。鐵死亡的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，各機(jī)制相互獨(dú)立、相互關(guān)聯(lián)，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。諸多研究證實(shí)，鐵死亡在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，干預(yù)鐵死亡的過(guò)程可以不同程度地改善相關(guān)疾病的發(fā)展。新型鐵死亡抑制劑和激活劑已成為細(xì)胞生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的靶向治療提供了新的策略。然而，上述肌肉骨骼系統(tǒng)疾病病理狀態(tài)下鐵代謝紊亂和鐵死亡的認(rèn)識(shí)和探索仍處于初步階段，許多重要的問(wèn)題亟待解決。中醫(yī)藥是肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療中極具潛力的選擇。中醫(yī)藥包括多個(gè)組成部分，但目前有關(guān)于中醫(yī)藥調(diào)節(jié)鐵死亡的途徑主要以中藥單體/活性成分為主，中藥復(fù)方與針灸干預(yù)鐵死亡的基礎(chǔ)與臨床研究的研究較少，此外，通過(guò)干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病大多局限于細(xì)胞和動(dòng)物層面。因此，相關(guān)臨床研究的開(kāi)展是未來(lái)研究發(fā)展方向，有利于積累高質(zhì)量的循證證據(jù)以協(xié)助臨床治療方案的制訂。其次中藥活性成分和復(fù)方成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)眾多，分子機(jī)制尚不確定，未來(lái)可利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、高通量質(zhì)譜分析、生物信息學(xué)、聯(lián)合分析和分子對(duì)接等技術(shù)對(duì)中醫(yī)藥靶向鐵死亡防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)一步研究，深入研究藥效物質(zhì)和作用機(jī)制。

總之，深入了解鐵死亡在骨相關(guān)細(xì)胞中的科學(xué)意義及靶向臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)有助于多種肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的精準(zhǔn)治療，并且為中醫(yī)藥調(diào)控鐵死亡治療肌肉骨骼系統(tǒng)疾病提供廣闊的前景。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Overview of ferroptosis-related musculoskeletal system diseases and progress of traditional Chinese medicine intervention

DONG Pei1, YUAN Pu-wei1,2, KANG Wu-lin2, GAO Ya-li1, BAI Yuan-shuai1, YAO Bin1, WANG Zhen-kai1, LIU Yang1

1. Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, China 2. Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China

Ferroptosis is a new form of cell death, which is related to iron overload and lipid peroxidation, and plays an important role in the development of many diseases. Osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteosarcoma, spinal cord injury, sarcopenia and other musculoskeletal diseases seriously affect the quality of life of patients and have become the main burden of the global public health system. Ferroptosis is closely related to the occurrence and development of the above musculoskeletal diseases, indicating that ferroptosis may become a new target for the treatment of musculoskeletal diseases. Traditional Chinese medicine has its unique advantages in the treatment of musculoskeletal diseases. A large number of studies have confirmed that traditional Chinese medicine participates in the regulation of musculoskeletal diseases through the ferroptosis pathway, showing good research prospects. By exploring the relationship between ferroptosis and musculoskeletal diseases, this paper summarizes the research progress of traditional Chinese medicine in preventing and treating musculoskeletal diseases by mediating ferroptosis, and provides ideas for the development of new treatment strategies and better treatment of musculoskeletal diseases by traditional Chinese medicine.

ferroptosis; osteoporosis; osteoarthritis; rheumatoid arthritis; spinal cord injury; osteosarcoma; sarcopenia

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7202 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.029

2023-05-01

陜西省中醫(yī)藥管理局“骨退行性疾病中西醫(yī)結(jié)合防治‘雙鏈融合’中青年科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”（2022-SLRH-LJ-001）；陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科建設(shè)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（骨關(guān)節(jié)及脊椎退行性疾病中西醫(yī)結(jié)合防治創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)2019YL-02）；長(zhǎng)安醫(yī)學(xué)關(guān)中李氏骨傷學(xué)術(shù)流派傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（陜中醫(yī)藥發(fā)[2018]40號(hào)）；陜西省骨退行性疾病中西醫(yī)結(jié)合防治重點(diǎn)研究室建設(shè)項(xiàng)目（陜中醫(yī)藥發(fā)[2018]32號(hào)）

董 佩，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)楣顷P(guān)節(jié)疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: m17393190475@163.com

通信作者：袁普衛(wèi)，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，從事骨退行性疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail: spine_surgeon@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]