鐵死亡相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的概述及中醫(yī)藥干預(yù)進展

董 佩，袁普衛(wèi), *，康武林，高亞麗，白元帥，姚 彬，王振凱，劉 揚

·綜 述·

鐵死亡相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的概述及中醫(yī)藥干預(yù)進展

董 佩1，袁普衛(wèi)1, 2*，康武林2，高亞麗1，白元帥1，姚 彬1，王振凱1，劉 揚1

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000 2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712046

鐵死亡是一種新型的細胞死亡形式，與鐵過載和脂質(zhì)過氧化有關(guān)，在許多疾病的發(fā)展中具有重要作用。骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨肉瘤、脊髓損傷、肌少癥等肌肉骨骼系統(tǒng)疾病嚴重影響患者生活質(zhì)量，已成為全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)的主要負擔(dān)。鐵死亡與上述肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，表明鐵死亡可能成為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的治療的新靶點。中醫(yī)藥在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療中有其獨特的優(yōu)勢，已有大量研究證實中醫(yī)藥通過鐵死亡途徑參與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)，顯示出良好的研究前景。通過探討鐵死亡與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)，總結(jié)中醫(yī)藥通過介導(dǎo)鐵死亡防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病研究進展，為開發(fā)新的治療策略及中醫(yī)藥更好的治療肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療提供思路。

鐵死亡；骨質(zhì)疏松癥；骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；脊髓損傷；骨肉瘤；肌少癥

細胞死亡模式分為程序性和非程序性細胞死亡2類[1]。自溶或異溶是非程序性細胞死亡的主要形式；程序性細胞死亡是一個活躍有序的過程，在生物體的進化、內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定性和多系統(tǒng)的發(fā)展中具有重要作用，包括細胞凋亡、自噬、鐵死亡和焦亡等[2]。鐵死亡與其他程序性細胞死亡不同，是細胞死亡的一種非凋亡模式，主要特征是鐵過載和脂質(zhì)活性氧積累導(dǎo)致的細胞死亡[3]。骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨肉瘤、脊髓損傷、肌少癥等肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與鐵過載、脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)，鐵死亡有望成為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療新的研究方向。中藥具有資源豐富、安全性高、多靶點、多途徑等優(yōu)勢。目前，國內(nèi)外研究主要從分子機制、靶向調(diào)控及中藥單體/活性成分、中藥復(fù)方、針灸等角度探討鐵死亡調(diào)控對肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的影響。基于此，通過對鐵死亡的概述、機制及中醫(yī)藥治法干預(yù)鐵死亡調(diào)節(jié)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的研究現(xiàn)狀進行綜述，為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的防治及進一步的藥物開發(fā)提供新方向。

1 鐵死亡概述

Dolma等[4]發(fā)現(xiàn)了一種具有誘導(dǎo)癌細胞死亡的新化合物Erastin，但其細胞死亡的方式與以往不同，沒有核形態(tài)改變、DNA片段化和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）活化，且這一過程不能被Caspase抑制劑逆轉(zhuǎn)，是一種新型的細胞死亡模式。Yang等[5]和Yagoda等[6]發(fā)現(xiàn)Ras選擇性致死化合物3（Ras-selective lethal 3，RSL3）與Erastin相似，并檢測到活性氧和鐵水平升高都與Ras信號傳導(dǎo)密切相關(guān)。Dixon等[7]發(fā)現(xiàn)Erastin觸發(fā)的細胞死亡的特征是鐵依賴性活性氧的大量細胞內(nèi)積累，因此，正式命名為這種細胞死亡為鐵死亡。

鐵死亡是一種新型的細胞死亡形式。在形態(tài)學(xué)上，主要表現(xiàn)為線粒體體積減少、雙層膜密度增加，但細胞膜保持完整，細胞核大小正常[8]；生化上通過谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）控制的細胞內(nèi)微環(huán)境的氧化，產(chǎn)生大量活性氧，促進鐵死亡[9]?？傊?，鐵死亡涉及許多病理生理過程，其機制和調(diào)控途徑復(fù)雜，涉及多種信號分子和代謝途徑，參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2 鐵死亡的機制

2.1 鐵代謝

鐵參與各種重要蛋白酶的合成，是身體生命活動的基本元素[10-11]。鐵代謝異常引起的鐵過載是鐵死亡的主要特征之一。鐵通過與細胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）結(jié)合進入細胞，其中金屬還原酶（six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3，STEAP3）將Fe3+還原為Fe2+。最后，二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1（recombinant divalent metal transporter 1，DMT1）將Fe2+釋放到細胞質(zhì)中的動態(tài)鐵池（labile iron pool，LIP）中。LIP能夠主動攝取細胞質(zhì)中的游離鐵，溶酶體中存在大量LIP[12]。因此，溶酶體被認為是導(dǎo)致鐵死亡的主要細胞器[13]。過量的Fe2+通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白1（ferroportin 1，F(xiàn)PN1）在細胞外運輸，并儲存在鐵蛋白重鏈和輕鏈中。在生理條件下，鐵蛋白提供強緩沖，調(diào)節(jié)對缺鐵和鐵過量的生理反應(yīng)，維持體內(nèi)平衡。在病理條件下，鐵過載可以通過芬頓和哈伯-韋斯反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，誘導(dǎo)鐵死亡[14]。

2.2 脂質(zhì)過氧化

脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的另一個關(guān)鍵因素。研究表明，脂質(zhì)過氧化物會破壞脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，導(dǎo)致細胞膜崩解[15]。脂質(zhì)組學(xué)分析表明，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和腎上腺酸是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵因素，在羥基自由基存在下可以發(fā)生過氧化[16]。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）容易發(fā)生脂質(zhì)過氧化，因為亞甲基橋中存在高活性氫原子。羥基自由基可以通過鏈式反應(yīng)直接與膜磷脂中的PUFAs相互作用，形成脂質(zhì)過氧化物，攻擊細胞膜并引發(fā)鐵死亡[17]。脂質(zhì)過氧化物分解產(chǎn)生的衍生物，包括4-羥基壬烯醛和丙二醛，可以與核酸和蛋白質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞的進一步破壞[18]。這些衍生物也可用作檢測鐵死亡和脂質(zhì)過氧化的重要分子標志物。此外，F(xiàn)e2+可用作脂氧合酶的輔助因子，催化PUFAs的脂質(zhì)過氧化[19]。研究表明[20]，溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）和長鏈脂酰輔酶A合成酶4（acyl-CoA synthase long chain member 4，ACSL4）都參與PUFAs的脂質(zhì)過氧化，是鐵死亡的重要分子標志物。

2.3 胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體（System Xc-）/谷胱甘肽/GPX4途徑

GPX4是鐵死亡的重要特異性標志物，可在鐵死亡過程中將脂質(zhì)過氧化物還原為脂質(zhì)醇[21]。谷胱甘肽由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸組成，是氧化應(yīng)激反應(yīng)中的重要抗氧化劑，以還原谷胱甘肽和氧化谷胱甘肽的形式廣泛存在于細胞中。GPX50降解脂質(zhì)過氧化物需要谷胱甘肽提供電子來完成該過程[22]。谷胱甘肽合成需要細胞內(nèi)攝取半胱氨酸，半胱氨酸由System Xc-介導(dǎo)，System Xc-將細胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運到細胞中并進一步將其轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，然后用于谷胱甘肽生物合成[23]。研究表明，選擇性抑制System Xc-導(dǎo)致細胞內(nèi)谷胱甘肽降低，從而加劇活性氧積累并最終導(dǎo)致鐵死亡[24-25]。

2.4 p53

Jiang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，p53沉默的人肺癌H1299細胞經(jīng)過活性氧處理后，細胞活性沒有變化，而用活性氧處理p53激活后的細胞，其死亡率達到90%，加入鐵死亡抑制劑鐵抑素-1后，細胞死亡率降低40%，表明p53可誘導(dǎo)鐵死亡。另有研究表明，p53可以抑制System Xc-對半胱氨酸的攝取，下調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）亞基的表達，使谷胱甘肽過氧化物酶活性和細胞的抗氧化能力降低，活性氧增加，導(dǎo)致細胞鐵死亡[27]。

綜上所述，F(xiàn)e3+通過與細胞膜上的TFR1結(jié)合進入細胞，其中STEAP3將Fe3+還原為Fe2+，DMT1將Fe2+釋放到胞質(zhì)中的LIP中，鐵過載可以通過芬頓反應(yīng)和哈伯-韋斯反應(yīng)產(chǎn)生活性氧來誘導(dǎo)鐵死亡。System Xc-將細胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運到細胞中并進一步將其轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，System Xc-的選擇性抑制劑導(dǎo)致細胞內(nèi)谷胱甘肽降低，從而加劇活性氧積累并導(dǎo)致鐵死亡。p53可抑制System Xc-對半胱氨酸的攝取，通過下調(diào)SLC7A11亞基的表達，導(dǎo)致半胱氨酸依賴性谷胱甘肽過氧化物酶活性和細胞的抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧增加，進而導(dǎo)致細胞鐵死亡。RSL3可通過拮抗GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，羥基自由基可通過鏈式反應(yīng)直接與膜磷脂中的PUFAs相互作用形成脂質(zhì)過氧化物，誘導(dǎo)鐵死亡。具體機制見圖1。

圖1 鐵死亡的機制

3 鐵死亡與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)

大量研究表明鐵死亡在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病發(fā)病機制中具有重要作用，證實鐵死亡與肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)病相關(guān)。因此，鐵死亡的調(diào)控可能是治療質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨肉瘤、脊髓損傷、肌少癥等肌肉骨骼疾病的潛在靶點。近年來，越來越多研究者專注于研究鐵死亡在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，現(xiàn)將其中的代表性疾病分別進行闡述。

3.1 骨質(zhì)疏松癥

隨著全球人口的老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率快速攀升，已成為重要的公共健康問題。研究發(fā)現(xiàn)，鐵過載是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要危險因素[28]。鐵過載可以抑制成骨細胞的活性，促進破骨細胞的分化和成熟，導(dǎo)致骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡被打破，引起骨質(zhì)流失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[29]。長期給予右旋糖酐鐵的小鼠組織中鐵含量增加，骨成分發(fā)生變化，骨吸收增加，骨小梁稀疏和骨皮質(zhì)變薄[30]。Qu等[31]發(fā)現(xiàn)唑來膦酸通過觸發(fā)F-box蛋白9介導(dǎo)的p53泛素化和降解，促進破骨細胞鐵死亡來減少骨量流失，從而治療骨質(zhì)疏松癥。基于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型，Lu等[32]發(fā)現(xiàn)地塞米松10 μmol/L可以誘導(dǎo)小鼠的成骨細胞鐵死亡，其機制與GPX4和System Xc-的下調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪和高糖可激活p38信號傳導(dǎo)，進而導(dǎo)致成骨細胞鐵死亡和糖尿病患者骨質(zhì)流失，而敲除甲基轉(zhuǎn)移酶樣3可抑制凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1-p38通路的激活，導(dǎo)致鐵死亡衰減[33]。Yang等[34]在糖尿病骨質(zhì)疏松癥的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）等促鐵死亡基因，靶向HO-1能抑制骨細胞中脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，并有效改善骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂。此外，鐵螯合劑能有效抑制鐵過載和破骨細胞分化，減少骨破壞，改善骨組織微結(jié)構(gòu)，防止骨質(zhì)流失[35]。控制鐵過載可以在一定程度上維持鐵穩(wěn)態(tài)的平衡，可能是預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效手段之一[36]。Liu等[37]通過骨質(zhì)疏松癥動物模型和細胞模型，進一步闡明了鐵死亡與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。多項研究表明鐵死亡參與了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，但是具體機制尚不清楚。

3.2 骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是一種由多種因素引起的慢性退行性疾病。鐵代謝異常被認為是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的危險因素之一[38]。研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者滑液中鐵的濃度明顯高于健康人[39]，此外，關(guān)節(jié)損傷程度與血清鐵蛋白升高呈正相關(guān)。Miao等[40]發(fā)現(xiàn)隨著GPX4的降低，軟骨細胞對氧化應(yīng)激的敏感性逐漸增加，表明GPX4在骨關(guān)節(jié)炎鐵死亡中具有重要作用，此外，GPX4可以通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑加劇細胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Guo等[41]發(fā)現(xiàn)軟骨細胞鐵死亡可以刺激軟骨細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶13表達增加和膠原蛋白II表達降低。將鐵抑素-I注射到骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，可以上調(diào)II型膠原蛋白的表達并延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展[42]。另有研究發(fā)現(xiàn)，-甘露糖能通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子-2α（hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α）介導(dǎo)的軟骨細胞對鐵死亡的敏感性來緩解骨關(guān)節(jié)炎的進展，表明-甘露糖是骨關(guān)節(jié)炎的潛在治療策略[43]。此外，異常的細胞內(nèi)鐵代謝會導(dǎo)致大量的鐵積累，繼而參與滑膜變化、軟骨變性和軟骨下骨重塑的病理過程。滑膜炎癥在骨關(guān)節(jié)炎的疼痛發(fā)生中可能具有重要作用，具體表現(xiàn)為滑膜內(nèi)襯細胞增生、炎細胞浸潤、血管增生。Luo等[44]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可激活System Xc-/ GPX4信號通路，降低GPX4、SLC7A11和SLC3A2L表達，從而保護滑膜細胞免于死亡。結(jié)合最新研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡與骨關(guān)節(jié)炎具有相關(guān)性，為骨關(guān)節(jié)炎藥物治療提供了新思路。

3.3 RA

RA是一種全身性炎癥性疾病，其基本病理表現(xiàn)為滑膜炎，并逐漸出現(xiàn)軟骨破壞、骨侵蝕，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，可并發(fā)一些嚴重的系統(tǒng)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中具有重要的調(diào)節(jié)作用，RA風(fēng)險的增加可能與成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast like synovial cells，F(xiàn)LS）中抗氧化系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，抑制RA中FLS增殖和恢復(fù)滑膜穩(wěn)態(tài)等多種策略有望作為其潛在的治療方向[45]。人成纖維細胞特異蛋白1（human fibroblast specific protein1，F(xiàn)SP1）的異常表達可能與RA的發(fā)展有關(guān)，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和p38/JNK信號通路?；谝种苹钚匝跽T導(dǎo)的過氧化反應(yīng)，F(xiàn)SP1可以抑制滑膜和軟骨細胞鐵死亡，進而延緩RA的進程[46]。Wu等[47]發(fā)現(xiàn)Erastin 40 mg/kg和TNF拮抗劑依那西普聯(lián)合可以誘導(dǎo)成纖維細胞鐵死亡，并延緩RA進展。此外，輔酶Q10是一種脂溶性抗氧化劑，是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)SP1通過與輔酶Q10結(jié)合來改善脂質(zhì)過氧化并阻止鐵死亡，延緩RA進展[48]。目前，鐵死亡在RA的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但具體機制仍需進一步研究。

3.4 骨肉瘤

骨肉瘤是發(fā)生在兒童和青少年中的一種惡性骨腫瘤，目死亡率較高，一些患者遭受身體和心理上的傷害。雖然早期診斷和及時用藥或手術(shù)可大大提高患者的生活質(zhì)量，但后續(xù)的身心康復(fù)治療有限，療效也不盡人意。鐵死亡在免疫功能和腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用。Lin等[49]研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡可導(dǎo)致骨肉瘤后脂質(zhì)過氧化和功能障礙，鐵抑素-I可抑制鐵死亡，促進骨肉瘤小鼠功能恢復(fù)。此外，NF-κB和MAPK通路與鐵死亡有一定聯(lián)系，鐵抑素-I通過調(diào)節(jié)MAPK通路促進骨肉瘤細胞死亡，同時減少活性氧產(chǎn)生，從而治療骨肉瘤。Lv等[50]發(fā)現(xiàn)β-苯乙基異硫氰酸酯是一種對抗肺癌和乳腺癌等癌癥的有效藥物，可通過調(diào)節(jié)MAPK信號通路干擾鐵代謝，導(dǎo)致人類骨肉瘤細胞死亡。Shi等[51]研究首次證明替拉帕胺可以抑制骨肉瘤細胞的增殖和遷移，并通過抑制SLC7A11部分誘導(dǎo)鐵死亡。綜上，介導(dǎo)鐵死亡發(fā)生可以在腫瘤治療中發(fā)揮積極作用，為臨床診治提供新思路。

3.5 脊髓損傷

脊髓損傷通常是由直接或間接暴力導(dǎo)致的脊柱骨折或脫位引起的。容易導(dǎo)致下肢嚴重功能障礙，從而對患者自身造成嚴重的身心傷害，給社會造成巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。脊髓損傷的死亡率和致殘率很高。目前，對于脊髓損傷的治療和康復(fù)已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的研究熱點。Galluzzi等[52]應(yīng)用Fe2+對脊神經(jīng)細胞進行實驗，發(fā)現(xiàn)隨著細胞中鐵離子的增加，與神經(jīng)元失活相關(guān)的脂質(zhì)過氧化的程度和代謝物也增加。研究發(fā)現(xiàn)，去鐵胺能抑制脊髓損傷大鼠鐵死亡，同時促進運動功能的恢復(fù)[53]。Zhang等[54]發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)注射鐵死亡抑制劑SRS16-86可以降低脊髓損傷大鼠的鐵死亡標志物并上調(diào)GPX4和谷胱甘肽水平，從而減輕大鼠脊髓損傷，并預(yù)防脊髓損傷后出現(xiàn)更多并發(fā)癥，使其成為脊髓損傷有前途的治療策略。另有研究表明[55]，細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK）通路與鐵死亡有一定聯(lián)系，鐵死亡抑制劑U0126下調(diào)RAS/RAF/ERK通路可抑制神經(jīng)炎癥，保護神經(jīng)元，減少局部氧化還原損傷，進而有助于脊髓損傷的恢復(fù)。Gong等[56]研究發(fā)現(xiàn)，海藻糖通過抑制脊髓損傷后脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生和鐵死亡來減少神經(jīng)元的變性，從而促進神經(jīng)元的存活并改善脊髓損傷后運動功能的恢復(fù)，認為海藻糖的神經(jīng)保護作用的機制與核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/HO-1途徑的激活有關(guān)。綜上，鐵死亡抑制劑對脊髓損傷后的治療和康復(fù)具有重大意義，然而，由于目前的研究仍不足，與鐵死亡相關(guān)的脊髓損傷的詳細機制仍然知之甚少。

3.6 肌少癥

肌少癥是一種進行性全身性骨骼肌疾病，主要表現(xiàn)為肌肉量過少和功能丟失?？蓪?dǎo)致繼發(fā)性肌少癥的疾病包括惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、心力衰竭和腎衰竭?；钚匝趵鄯e在肌少癥進展中的具有重要作用，鐵過載引起的骨骼肌萎縮與活性氧介導(dǎo)的System Xc-激活有關(guān)[57]。p53-SlC7A11下調(diào)后引起脂質(zhì)過氧化物的積累誘導(dǎo)肌肉細胞的鐵死亡，可能是肌少癥的原因之一[58]。巨噬細胞介導(dǎo)的鐵釋放可以促進肌肉再生，而鐵過載會導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生和骨骼肌萎縮[59]。去鐵胺能通過降低膈肌中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來緩解肌肉損傷和肌力的損失[60]。目前，與鐵死亡相關(guān)的肌少癥的詳細機制和治療仍待進一步研究。

4 中醫(yī)藥通過干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病

中醫(yī)藥在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病治療上有著悠久歷史，積累了豐富的經(jīng)驗。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，挖掘中醫(yī)藥治療手段對骨骼肌肉系統(tǒng)疾病在分子水平層面上的調(diào)控成為當(dāng)前的研究熱點?，F(xiàn)根據(jù)中藥單體/活性成分、中藥復(fù)方、針灸等不同干預(yù)手段總結(jié)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的進展。

4.1 中藥單體/活性成分

杜仲是杜仲科植物杜仲的樹皮，為我國補肝腎、強筋骨的名貴滋補藥材。而續(xù)斷是川續(xù)斷屬植物川續(xù)斷的根，具有補肝腎、強筋骨、續(xù)折傷等功效。李新春等[61]采用杜仲-續(xù)斷藥對干預(yù)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠后發(fā)現(xiàn)，杜仲-續(xù)斷藥對組可顯著抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1和p53蛋白表達水平，增加GPX4和鐵蛋白重鏈（ferritin heavy chain1，F(xiàn)TH1）表達水平，同時增加股骨骨密度，進而減輕骨質(zhì)疏松，認為其機制可能與抑制鐵死亡有關(guān)。黃芩素是黃芩主要活性成分之一，具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病、神經(jīng)保護等多種藥理作用[62]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可以有效預(yù)防糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生，其機制與上調(diào)SLC7A11/GPX4軸抑制骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchyml stem cell，BMSCs）鐵死亡，促進BMSCs增殖和成骨分化有關(guān)[63]。淫羊藿苷為淫羊藿中的黃酮類化合物，廣泛應(yīng)用于骨代謝類疾病，具有抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤等藥理作用[64]。淫羊藿苷可以通過上調(diào)GPX4、下調(diào)FPN1抑制脂質(zhì)過氧化和鐵代謝，進而減少活性氧生成，抑制成骨細胞死亡，此外，還通過提高成骨細胞Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2及堿性磷酸酶蛋白表達促進成骨增殖分化，從而延緩骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[65]。豆蔻明具有抗氧化和抗炎特性，豆蔻明可下調(diào)p53，上調(diào)SLC7A11、GPX4的表達，證實豆蔻明通過調(diào)節(jié)p53信號通路抑制鐵死亡來改善骨關(guān)節(jié)炎軟骨降解，表明豆蔻明在骨關(guān)節(jié)炎中具有潛在的治療作用[66]。此外，Wan等[67]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素通過上調(diào)AMPK/ Nrf2/HO-1信號通路抑制軟骨細胞鐵死亡來發(fā)揮保護軟骨的作用，同時還能降低骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛敏感性，緩解骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。大戟具有散寒止痛、燥濕退腫等功效，其主要有效成分大戟脂總?cè)颇苁筊A模型大鼠ACSL4表達降低，谷胱甘肽和GPX4表達增加，Nrf2/HO-1/GPX4通路的Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1、HO-1表達升高，表明大戟脂總?cè)瓶赏ㄟ^抑制脂質(zhì)過氧化從而抑制細胞異常鐵死亡發(fā)揮治療抗RA作用[68]。金釵石斛多糖是從中國傳統(tǒng)名貴中藥金釵石斛中提取出的有效藥用成分，具有抗脂質(zhì)過氧化、抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)免疫等多種作用[69-70]。張放[71]采用改良Allen法建立脊髓損傷模型，金釵石斛多糖克顯著升高鐵死亡相關(guān)標志物谷胱甘肽和GPX4的表達，表明金釵石斛多糖可通過抑制鐵死亡，對脊髓損傷大鼠發(fā)揮神經(jīng)保護作用，促進脊髓損傷的修復(fù)。川芎是行氣活血類中藥的代表性藥物，其有效活性成分川芎嗪具有良好的神經(jīng)保護作用，有利于脊髓損傷修復(fù)[72]。范筱等[73]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪促進損傷的脊髓組織中FTH1和鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）的表達，從而調(diào)節(jié)脊髓損傷后鐵代謝紊亂，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，促進脊髓損傷恢復(fù)。鼠尾草酸具有神經(jīng)保護作用，研究發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸能夠通過激活Nrf2通路，上調(diào)谷胱甘肽/GPX4軸，增加FTH1的表達水平，提高細胞內(nèi)源性抗氧化能力，進而抑制鐵死亡的發(fā)生，同時增加存活的神經(jīng)元細胞，減輕脊髓損傷，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)[74]。黃芪具有益氣固表和利水消腫等功效，黃芪甲苷IV作為黃芪的主要活性成分之一，通過促進轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）表達并介導(dǎo)鐵死亡緩解脊髓損傷，此外，還能抑制脊髓損傷引起的神經(jīng)細胞凋亡[75]。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過激活Nrf2/GPX4途徑抑制鐵死亡，并具有改善脊髓損傷后的運動功能和一定的神經(jīng)保護作用[76]。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過調(diào)控Nrf2/GPX4軸抑制鐵死亡，揭示了黃芩苷將來應(yīng)用于骨肉瘤治療的潛能[77]。

綜上，杜仲-續(xù)斷藥對、黃芩素、淫羊藿苷、黃芪甲苷IV、姜黃素等的中藥單體/活性成分均能夠通過抑制鐵死亡途徑起到治療相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的作用，顯示出各種中藥有效成分在防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病方面的巨大潛力。中藥單體與活性成分通過干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機制見表1。

4.2 中藥復(fù)方

骨骼的生長與腎密切相關(guān)，補骨生髓方由骨碎補、補骨脂、狗脊、人參、三七等中藥組成，具有補益肝腎、益氣活血的功效。章軼立等[78]研究發(fā)現(xiàn)，補骨生髓方干預(yù)能增加骨質(zhì)疏松模型大鼠血清klotho蛋白含量和超氧化物歧化酶活性，此外，鐵調(diào)素含量增加，鐵蛋白含量降低，提示補骨生髓方可提高骨質(zhì)疏松大鼠抗氧化能力，并在一定程度上糾正鐵過載狀態(tài)。金天格膠囊的主要成分為人工虎骨粉，具有行氣活血、補腎壯骨的作用，研究發(fā)現(xiàn)，金天格膠囊可通過下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白、ACSL4表達，抑制脂質(zhì)過氧化和鐵過載，從而改善骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨量減少和骨小梁微結(jié)構(gòu)破壞[79]。恒古骨傷愈合劑在臨床上被常被應(yīng)用于治療骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥，其主要成分為黃芪、三七、人參、杜仲、紅花、陳皮等，具有益氣養(yǎng)血、滋補肝腎、接骨療傷等功效。許智杰[80]通過高脂飲食與鏈脲佐菌素注射構(gòu)建了糖尿病肌少癥小鼠模型，采用恒古骨傷愈合劑和去鐵胺干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽和GPX4的表達水平升高，認為恒古骨傷愈合劑可抑制鐵死亡，達到治療肌少癥的目的。補腎還精方由熟地黃、菟絲子、沙苑子、鎖陽、女貞子、桑椹組成，具有補益肝腎、固精益精之功效。研究發(fā)現(xiàn)[81]，補腎還精方能上調(diào)GPX4和SLC7A11的表達，下調(diào)p53及其下游蛋白p21的表達，且小鼠肌力提升，肌肉組織脂質(zhì)過氧化程度降低，提示補腎還精方可通過調(diào)控肌肉組織鐵死亡途徑，有效干預(yù)治療肌少癥。

表1 中藥單體與活性成分通過干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機制

↓-降低 ↑-升高，下表同

↓-reduce ↑-rise, same as below table

綜上，表明補骨生髓方、金天格膠囊、恒古骨傷愈合劑、補腎還精方等中藥復(fù)方均能介導(dǎo)鐵死亡途徑治療相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。中藥復(fù)方通過干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機制見表2。

表2 中藥復(fù)方通過干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的分子機制

4.3 針灸療法

研究發(fā)現(xiàn)，夾脊電針通過抑制細胞死亡促進脊髓損傷恢復(fù)，其機制涉及細胞的自噬、凋亡及鐵死亡等方面[82]。夾脊電針能夠通過SRS16-86抑制鐵死亡System Xc-促進脊髓損傷的修復(fù)，還可以激活繼發(fā)性脊髓損傷的Nrf2活性，通過介導(dǎo)Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件通路增加谷胱甘肽的表達，發(fā)揮抗氧化作用，促進脊髓損傷修復(fù)[83]。艾灸作為治療RA的傳統(tǒng)中醫(yī)療法，通過溫和火力對穴位的逐步滲透，具有溫經(jīng)散寒、行氣活血、祛風(fēng)通絡(luò)的作用。彭傳玉等[84]運用艾灸干預(yù)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠14 d后發(fā)現(xiàn)，佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織p53和活性氧水平降低，滑膜組織中SLC7A11、GPX4、谷胱甘肽表達升高，表明艾灸能夠調(diào)控鐵死亡相關(guān)因子的表達，抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠鐵死亡。

綜上所述，中藥單體/活性成分、中藥復(fù)方、針灸等中醫(yī)藥治療方式可通過多途徑、多靶點抑制鐵死亡，發(fā)揮治療肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的作用，提示結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)揮中醫(yī)藥論治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的優(yōu)勢已成為科學(xué)研究重要方向。

5 結(jié)語與展望

鐵死亡是一種新型的細胞死亡形式，主要涉及鐵、脂質(zhì)和氨基酸，已成為當(dāng)前的研究熱點。鐵死亡的發(fā)病機制非常復(fù)雜，各機制相互獨立、相互關(guān)聯(lián)，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。諸多研究證實，鐵死亡在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，干預(yù)鐵死亡的過程可以不同程度地改善相關(guān)疾病的發(fā)展。新型鐵死亡抑制劑和激活劑已成為細胞生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點，為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的靶向治療提供了新的策略。然而，上述肌肉骨骼系統(tǒng)疾病病理狀態(tài)下鐵代謝紊亂和鐵死亡的認識和探索仍處于初步階段，許多重要的問題亟待解決。中醫(yī)藥是肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療中極具潛力的選擇。中醫(yī)藥包括多個組成部分，但目前有關(guān)于中醫(yī)藥調(diào)節(jié)鐵死亡的途徑主要以中藥單體/活性成分為主，中藥復(fù)方與針灸干預(yù)鐵死亡的基礎(chǔ)與臨床研究的研究較少，此外，通過干預(yù)鐵死亡途徑防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病大多局限于細胞和動物層面。因此，相關(guān)臨床研究的開展是未來研究發(fā)展方向，有利于積累高質(zhì)量的循證證據(jù)以協(xié)助臨床治療方案的制訂。其次中藥活性成分和復(fù)方成分復(fù)雜，作用靶點眾多，分子機制尚不確定，未來可利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、高通量質(zhì)譜分析、生物信息學(xué)、聯(lián)合分析和分子對接等技術(shù)對中醫(yī)藥靶向鐵死亡防治肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)進一步研究，深入研究藥效物質(zhì)和作用機制。

總之，深入了解鐵死亡在骨相關(guān)細胞中的科學(xué)意義及靶向臨床試驗的設(shè)計有助于多種肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的精準治療，并且為中醫(yī)藥調(diào)控鐵死亡治療肌肉骨骼系統(tǒng)疾病提供廣闊的前景。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Overview of ferroptosis-related musculoskeletal system diseases and progress of traditional Chinese medicine intervention

DONG Pei1, YUAN Pu-wei1,2, KANG Wu-lin2, GAO Ya-li1, BAI Yuan-shuai1, YAO Bin1, WANG Zhen-kai1, LIU Yang1

1. Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, China 2. Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China

Ferroptosis is a new form of cell death, which is related to iron overload and lipid peroxidation, and plays an important role in the development of many diseases. Osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteosarcoma, spinal cord injury, sarcopenia and other musculoskeletal diseases seriously affect the quality of life of patients and have become the main burden of the global public health system. Ferroptosis is closely related to the occurrence and development of the above musculoskeletal diseases, indicating that ferroptosis may become a new target for the treatment of musculoskeletal diseases. Traditional Chinese medicine has its unique advantages in the treatment of musculoskeletal diseases. A large number of studies have confirmed that traditional Chinese medicine participates in the regulation of musculoskeletal diseases through the ferroptosis pathway, showing good research prospects. By exploring the relationship between ferroptosis and musculoskeletal diseases, this paper summarizes the research progress of traditional Chinese medicine in preventing and treating musculoskeletal diseases by mediating ferroptosis, and provides ideas for the development of new treatment strategies and better treatment of musculoskeletal diseases by traditional Chinese medicine.

ferroptosis; osteoporosis; osteoarthritis; rheumatoid arthritis; spinal cord injury; osteosarcoma; sarcopenia

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7202 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.029

2023-05-01

陜西省中醫(yī)藥管理局“骨退行性疾病中西醫(yī)結(jié)合防治‘雙鏈融合’中青年科研創(chuàng)新團隊”（2022-SLRH-LJ-001）；陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科建設(shè)創(chuàng)新團隊（骨關(guān)節(jié)及脊椎退行性疾病中西醫(yī)結(jié)合防治創(chuàng)新團隊2019YL-02）；長安醫(yī)學(xué)關(guān)中李氏骨傷學(xué)術(shù)流派傳承工作室建設(shè)項目（陜中醫(yī)藥發(fā)[2018]40號）；陜西省骨退行性疾病中西醫(yī)結(jié)合防治重點研究室建設(shè)項目（陜中醫(yī)藥發(fā)[2018]32號）

董 佩，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向為骨關(guān)節(jié)疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: m17393190475@163.com

通信作者：袁普衛(wèi)，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，從事骨退行性疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail: spine_surgeon@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]