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    糖尿病性黃斑水腫的治療新進(jìn)展

    2023-11-07 00:42:19鐘晴雅何恒倩張軍濤陸勤康
    關(guān)鍵詞:玻璃體黃斑水腫

    鐘晴雅,何恒倩,張軍濤,陸勤康

    糖尿病性黃斑水腫(DME)是糖尿病常見的并發(fā)癥之一,也是糖尿病患者視力下降及失明的主要原因[1]。DME 的病理機(jī)制與高血糖誘導(dǎo)的代謝應(yīng)激有關(guān),不穩(wěn)定的代謝環(huán)境會促使視網(wǎng)膜微血管流量異常和通透性增加,破壞血管內(nèi)皮以及血-視網(wǎng)膜屏障的完整性,造成視網(wǎng)膜內(nèi)液和視網(wǎng)膜下液積聚[2]。盡管抗血管內(nèi)皮生長因子治療已經(jīng)成為DME 的一線治療,但由于病理機(jī)制復(fù)雜,仍存在許多局限性。因此研究其發(fā)病機(jī)制,探究新治療靶點(diǎn)十分重要,本文就DME 的治療新進(jìn)展作一綜述。

    1 DME 的治療

    1.1 代謝紊亂的控制 糾正患者代謝紊亂是治療DME 的首要目標(biāo),強(qiáng)化血糖控制、降低血壓及調(diào)節(jié)血脂被認(rèn)為是緩解DME 進(jìn)展的關(guān)鍵之一。1977 年英國前瞻性糖尿病研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制使糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的進(jìn)展減少了21%[3]。Hsieh 等[4]研究發(fā)現(xiàn)較高的空腹血糖變異性可能引起視網(wǎng)膜損傷,增加血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的釋放。除此之外血漿滲透壓的波動可能會加重已經(jīng)受損的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的滲漏程度,加快DME 的發(fā)生和發(fā)展。Bek 等[5]研究發(fā)現(xiàn)高收縮壓和高舒張壓均會增加糖尿病患者DR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),其中DME是最常見的威脅視力的并發(fā)癥。Fenwick 等[6]研究發(fā)現(xiàn)血脂控制不佳雖不是DME 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但當(dāng)與血糖控制不佳相結(jié)合時(shí),發(fā)生DME 的風(fēng)險(xiǎn)將增加。

    1.2 激光光凝治療 視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)一直是DME 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。美國視網(wǎng)膜專家協(xié)會強(qiáng)調(diào)黃斑激光(ML)仍然是治療無中心凹累及的黃斑水腫的首選方法。ML 作用于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞,使其吸收激光能量后產(chǎn)生熱能使組織凝固性壞死,耗氧量低的癱痕組織取代部分耗氧量高的視網(wǎng)膜桿體細(xì)胞和錐體細(xì)胞,減輕視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài),改善局部微循環(huán),從而達(dá)到消除或緩解水腫的目的。然而研究發(fā)現(xiàn)ML后留下的激光疤痕會對視網(wǎng)膜造成損傷,出現(xiàn)原有黃斑水腫惡化、視力下降及視野縮小等并發(fā)癥[7]。2017 年歐盟DME 治療指南指出,閾下微脈沖激光(SML)是治療黃斑水腫有效且副作用小的方法[8]。SML 是一種短促、重復(fù)的脈沖激光,它作用于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞,能夠抑制新生血管和降低血管通透性。與傳統(tǒng)激光治療相比,SML 造成的熱損傷較小,不產(chǎn)生肉眼激光斑或瘢痕,減輕對視網(wǎng)膜及視功能的損傷。近年來,有研究認(rèn)為SML 聯(lián)合抗VEGF 治療可減少DME 患者玻璃體內(nèi)注射的次數(shù),并顯著降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT),改善最佳矯正視力(BCVA)[9]。

    1.3 玻璃體切除術(shù) 許多研究都認(rèn)為玻璃體在DME 的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。血-視網(wǎng)膜屏障的破壞導(dǎo)致細(xì)胞因子在玻璃體視網(wǎng)膜界面積聚,造成膠原基質(zhì)不穩(wěn)定,引發(fā)牽拉和黃斑水腫[10]。也有研究認(rèn)為DR患者的玻璃體皮層可能是積聚促血管生成因子和細(xì)胞因子的儲存庫,從而引起黃斑水腫[11]。對于頑固性DME,經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)(PPV)已被證明是一種可行的治療方法。當(dāng)玻璃體牽引導(dǎo)致黃斑水腫時(shí),PPV可減輕對黃斑的牽引力。PPV 除了使視網(wǎng)膜增厚減少并改善視力外,同時(shí)能增加玻璃體腔內(nèi)的氧合,并可能使VEGF 減少[12]。有研究發(fā)現(xiàn),對于不伴有玻璃體黃斑牽引的頑固性DME,聯(lián)合內(nèi)界膜剝離的PPV能改善視網(wǎng)膜功能[13]。目前,PPV 主要作為玻璃體黃斑牽引或抗VEGF 治療無應(yīng)答的DME 患者的治療手段。

    1.4 抗VEGF 藥物治療 持續(xù)高血糖會引起視網(wǎng)膜細(xì)胞缺氧,損傷視網(wǎng)膜血管中的內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜蛋白,并促進(jìn)VEGF 形成和釋放。血-視網(wǎng)膜屏障的破壞和VEGF增加導(dǎo)致的新生血管形成被認(rèn)為是DR 患者視力喪失的主要原因[14]。目前玻璃體內(nèi)抗VEGF 治療是DME 的一線治療,在我國常用抗VEGF 藥物是雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普,玻璃體腔注射是抗VEGF 藥物的首選給藥途徑,最常見的眼部并發(fā)癥包括結(jié)膜下出血、眼痛、眼壓升高和飛蚊癥。Li 等[15]研究發(fā)現(xiàn)抗VEGF 藥物可有效改善CMT和黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度,且不影響微循環(huán),為DME 患者提供了一種安全、有效的治療方法。

    1.5 激素藥物治療 皮質(zhì)類固醇能夠下調(diào)VEGF的表達(dá),同時(shí)能抑制更廣泛的炎癥途徑[16]。此外,皮質(zhì)類固醇能夠阻斷并修復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障的損傷,并減少滲出[17]。對于抗VEGF 治療無效的DME 患者,皮質(zhì)類固醇治療也是個(gè)有效的選擇。曲安奈德、地塞米松和氟西奈德是治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病最常用的三種類固醇。類固醇一般持續(xù)時(shí)間較短,目前研發(fā)的Ozurdex(地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑)、ILUVIEN(氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑)和YUTIQ(氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑)作用持續(xù)時(shí)間更長,視力改善更久,需要額外注射的次數(shù)更少。氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑已被證實(shí)可連續(xù)、每天微劑量釋放皮質(zhì)類固醇長達(dá)3 年[18]。長期控制DME 的炎癥和黃斑水腫可能會降低水腫復(fù)發(fā)的概率,從而減輕治療負(fù)擔(dān)。有研究發(fā)現(xiàn),地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療DME 較抗VEGF 治療更有效,但安全性略低[19]。眼壓升高和白內(nèi)障的形成是各種類型類固醇常見的副作用。當(dāng)使用類固醇治療黃斑水腫時(shí),必須仔細(xì)監(jiān)測這些可能發(fā)生的副作用??筕EGF 和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療可能會克服這兩種藥物的局限性,從而提高療效。

    1.6 法瑞西單抗 部分DME患者即使頻繁注射抗VEGF 藥物也不會產(chǎn)生最佳治療效果,這可能需要尋求新的治療靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)血管生成素-2(Ang-2)的上調(diào)破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性,導(dǎo)致液體滲漏,還使內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF 和其他促血管生成因子更敏感[20]。法瑞西單抗是一種結(jié)合VEGF-A 和Ang-2 的雙特異性抗體,同時(shí)抑制新生血管生成和增加血管穩(wěn)定性,改善DME 的預(yù)后。目前發(fā)表的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),玻璃體腔注射法瑞西單抗治療DME后CMT 較基線水平有所降低;并且耐受性良好,最常見的不良反應(yīng)是結(jié)膜出血。法瑞西單抗是第一種,也是迄今為止唯一一種通過眼內(nèi)注射用于治療DME 患者的雙特異性抗體,它允許約80%的DME患者連續(xù)注射間隔延長至3 ~4 個(gè)月,減輕因頻繁注射而造成的治療負(fù)擔(dān),并且對玻璃體內(nèi)治療無應(yīng)答的患者可能具有特殊的治療益處[21-22]。

    2 DME 的新療法

    2.1 UBX-1325 其是一種獨(dú)特的抗衰老藥物,本質(zhì)是抗凋亡蛋白Bcl-xL 抑制劑,被證明可以在體外選擇性地消除衰老細(xì)胞,并抑制視網(wǎng)膜新生血管形成,從而減少動物模型中的血管滲漏,并且不會損傷健康組織[1]。目前針對DME 患者的I 期研究發(fā)現(xiàn)使用單一劑量的UBX-1325,在24 周內(nèi)視力得到改善。其次是耐受性良好,沒有發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、眼內(nèi)炎等其他不良反應(yīng)。II 期研究結(jié)果提示經(jīng)過藥物單次注射后,患者視力及視網(wǎng)膜改善可維持18 周。相比于其他療法,UBX-1325 可能會帶來更好的視力預(yù)后,而療效的持久性提示此藥物可能是改變疾病進(jìn)程及維持長久療效的新療法。

    2.2 Risuteganib 整合素是連接細(xì)胞質(zhì)膜的細(xì)胞黏附分子,通過信號通路促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞外分子的相互作用。Risuteganib 是一種通過玻璃體給藥的整合素抑制劑,它可以靶向參與DME病理生理機(jī)制的多個(gè)整合素異源二聚體,具有改善線粒體功能,減少血管生成,降低細(xì)胞毒性的作用[23]。在I 期試驗(yàn)結(jié)果表明,Risuteganib 治療后CMT 平均降低31%,部分受試者BCVA 得到改善。II 期試驗(yàn)提示其治療效果不亞于按月注射貝伐單抗。目前缺乏關(guān)于Risuteganib藥代動力學(xué)的研究數(shù)據(jù),因此很難評估其作用持續(xù)時(shí)間和重復(fù)注射的最佳頻率。目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示耐受性良好,未報(bào)道由于玻璃體腔內(nèi)使用Risuteganib導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件,希望成為抗VEGF治療的輔助治療或難治性DME 的輔助治療[24]。

    2.3 KVD001 漿激肽釋放酶參與機(jī)體炎癥反應(yīng),如果過量可導(dǎo)致血管通透性增加、水腫和炎癥。有研究發(fā)現(xiàn),DME患者的玻璃體中血漿激肽釋放酶水平是無糖尿病患者的11 倍[25]。目前對于血漿激肽釋放酶如何參與視網(wǎng)膜新生血管的形成尚不清楚。KVD001 是一種血漿激肽釋放酶抑制劑。I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示在單次玻璃體內(nèi)給藥后DME 患者平均視力與基線相比有所提高,但是沒有一例患者的CMT 比基線水平增加10%以上。并且約71%的患者報(bào)告了至少1 次不良事件,包括眼部炎癥和眼壓升高[26-27]。II 期臨床試驗(yàn)評估了KVD001 不同劑量的療效,但BCVA、CMT 和糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度量表結(jié)果均無顯著性差異。目前正在研究通過玻璃體內(nèi)、口服和局部給藥等方式來治療DME。

    2.4 細(xì)胞療法 近年來細(xì)胞療法在DR領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。代謝異常導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、密接結(jié)合、周細(xì)胞和基底膜的改變[28]。目前大多數(shù)針對DR 的干細(xì)胞研究都集中在解決血管病變上,目的去替代病理過程中丟失的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞。

    間充質(zhì)干細(xì)胞可從脂肪組織、骨髓、胎盤、外周血和臍帶血中分離[29],具有多系分化潛能、免疫調(diào)控以及組織再生功能。間充質(zhì)干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜血管病變的作用機(jī)制是分泌廣泛的生長因子促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和減少細(xì)胞應(yīng)激損傷[30]。有研究發(fā)現(xiàn)在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變小鼠模型中,玻璃體內(nèi)注射骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞后能夠顯著抑制視網(wǎng)膜新生血管,增加視網(wǎng)膜血管密度,并且這一效果不亞于使用抗VEGF 治療[31]。

    髓樣血管生成細(xì)胞雖沒有顯著的增殖能力,但通過旁分泌釋放促血管生成因子來促進(jìn)血管生成[32]。在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變小鼠模型中,玻璃體內(nèi)注射髓樣血管生成細(xì)胞通過誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)血管生成和再灌注,減少無血管區(qū)面積[33]。

    內(nèi)皮集落形成細(xì)胞是一種從成人外周血或臍帶血中分離出來的內(nèi)皮祖細(xì)胞,具有克隆增殖和自我分化潛能,不僅能夠在體內(nèi)外生成成熟的內(nèi)皮細(xì)胞,修復(fù)受損血管組織,還可以通過旁分泌機(jī)制釋放促血管生成因子或外泌體來誘導(dǎo)血管保護(hù)作用[34]。在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變小鼠模型中,接受內(nèi)皮集落形成細(xì)胞后能夠抑制視網(wǎng)膜新生血管,視網(wǎng)膜缺血區(qū)面積明顯減少[35]。

    脂肪干細(xì)胞是一種從脂肪組織獲取的間充質(zhì)干細(xì)胞,能夠分泌多種細(xì)胞因子,建立損傷修復(fù)微環(huán)境。脂肪干細(xì)胞可分化為周細(xì)胞,通過直接接觸和旁分泌機(jī)制作用于視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)血管生成[36-37]。在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變小鼠模型中,玻璃體腔注射人脂肪干細(xì)胞后能與視網(wǎng)膜微血管整合,促進(jìn)血管再生,防止視網(wǎng)膜毛細(xì)血管脫落[36]。目前還需要進(jìn)一步研究將干細(xì)胞療法投入臨床應(yīng)用,為患者帶來福音。

    3 趨勢與展望

    所有臨床醫(yī)師的首要目標(biāo)是通過控制血糖、血壓及血脂等危險(xiǎn)因素來預(yù)防DME的發(fā)生及減緩其進(jìn)展。隨著持續(xù)性難治性DME 患者的增加,研究新的病理機(jī)制、治療靶點(diǎn),以及研發(fā)安全性高、療效持久的新治療方法迫在眉睫,并投入到臨床試驗(yàn)中。鑒于DME 的病理機(jī)制涉及多種復(fù)雜的途徑,沒有單一的治療方法是足夠的,需要聯(lián)合應(yīng)用多種治療策略來為患者減輕負(fù)擔(dān)和改善預(yù)后。希望通過預(yù)防、早期篩查以及安全有效的治療攻克DME 所帶來的公共衛(wèi)生問題。

    利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

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