機(jī)械通氣與非機(jī)械通氣新生兒血清sTREM-1、CC16水平對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的預(yù)測(cè)價(jià)值

王婷婷,郭 華,耿 寶,范雪愛

(河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院新生兒科,河北 邢臺(tái) 054000)

機(jī)械通氣是控制和改善新生兒呼吸衰竭的重要手段,在呼吸機(jī)的輔助下維系機(jī)體正常的氣道通暢、優(yōu)化通氣氧合,避免缺氧和二氧化碳蓄積,挽救新生兒生命,但機(jī)械通氣后會(huì)出現(xiàn)滲透性肺水腫、透明膜及炎性因子浸潤等病理改變,誘導(dǎo)肺損傷不可逆損傷,即呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)[1-3]。流行病學(xué)顯示,新生兒重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit,ICU)的發(fā)病率高達(dá)3.5%～47%,病死率高達(dá)20%～70%,且新生兒病癥、體征、影像學(xué)等無特異性,肺組織病理樣本培養(yǎng)是VAP的金標(biāo)準(zhǔn),但其取樣創(chuàng)傷大、培養(yǎng)時(shí)間長,對(duì)感染菌和定植菌辨別力弱,無法應(yīng)用于早期VAP診斷[4-5]。血清指標(biāo)因檢測(cè)便捷、檢測(cè)時(shí)效性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),已成為臨床預(yù)測(cè)VAP疾病發(fā)生、發(fā)展研究的首選標(biāo)志物,可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1,sTREM-1)是免疫球蛋白,可由巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌,且經(jīng)肺炎支原體等致病菌可作用于TREM受體,促進(jìn)炎性反應(yīng),提高sTREM-1的異常高表達(dá)[6],Codina等[7]研究證實(shí),sTREM-1應(yīng)用于微生物感染類疾病的診斷效能高于常規(guī)C反應(yīng)蛋白和降鈣素原等炎性因子?？死?xì)胞分泌蛋白(Clara cell secretory protein,CC16)由非纖毛Clara細(xì)胞分泌,具有抗炎、抗纖維化、清除呼吸道有害物質(zhì)及避免肺表面活性物質(zhì)降解等生理作用,其在肺損傷中急速高表達(dá),且水平不受血脂、體重、晝夜節(jié)律變化及性別等影響[8-9],但其具體與新生兒VAP的研究相對(duì)較少,因而為提高臨床VAP檢出率、降低并發(fā)癥,本文探討機(jī)械通氣與非機(jī)械通氣新生兒血清sTREM-1、CC16的表達(dá)及對(duì)與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的預(yù)測(cè)價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月—2022年3月本院收治的ICU新生兒183例,根據(jù)是否行機(jī)械通氣,將患兒分成機(jī)械通氣組(n=138)和非機(jī)械通氣組(n=45),均為出生<24 h的新生兒,除了機(jī)械通氣差異外,都進(jìn)行吸氧、保暖、營養(yǎng)支持等操作,并行抗生素藥物療法。機(jī)械通氣指征[10]:出現(xiàn)頻繁間歇性的呼吸暫停,且常規(guī)藥物干預(yù)無效;血?dú)夥治鲋笜?biāo)急劇惡化;呼吸困難;呼吸窘迫需要肺表面活性物質(zhì)干預(yù),量化指征:長時(shí)間呼吸暫停,血氧分壓介于50～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之間,吸入氧濃度60%～70%;二氧化碳分壓>60 mmHg,并伴隨持續(xù)性酸中毒。2組患兒性別、胎齡、體重、分娩方式等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 機(jī)械通氣組和非機(jī)械通氣組基礎(chǔ)資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①在本院例行產(chǎn)檢、分娩的新生兒;②分娩后未發(fā)現(xiàn)臟器官嚴(yán)重感染者;③臨床資料齊全;④在新生兒ICU治療;⑤患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重肝、腎功能損傷者;②合并先天性心臟病者;③無法耐受血清標(biāo)志物檢查者;④不配合治療、資料采集者。

1.3方法

1.3.1機(jī)械通氣 采用邁瑞醫(yī)療SynoVent E3型號(hào)呼吸機(jī),本研究采用壓力控制模式,具體參數(shù)為:吸氣峰壓15～23 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、呼氣末正壓 3～6 cmH2O、呼吸頻率30～40次/min、吸氣時(shí)間0.35～0.50 s,吸氧濃度0.21～0.60。

1.3.2血清CC16和sTREM-1檢測(cè) 分別采集新生兒0 h(氣管插管15 min內(nèi)記為0 h)、48 h、72 h及拔管后48 h股靜脈血2 mL(非機(jī)械通氣組同步時(shí)間),德國SIGMA公司3-18KS型號(hào)臺(tái)式高速冷凍離心機(jī),具體參數(shù):3 000 r/min、時(shí)間15 min、半徑10 cm、溫度4 ℃,在-70 ℃保存以備統(tǒng)一檢測(cè),Thermo公司 LabServ K3型酶標(biāo)儀檢測(cè)不同時(shí)間段血清CC16和sTREM-1水平,試劑盒購自上海古朵生物科技有限公司。

1.3.3Apgar評(píng)分、血?dú)夥治鲋笜?biāo) 在新生兒入院0 h(氣管插管15 min內(nèi)記為0 h),采集2組患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo),如酸堿度(potential of hydrogen potential of hydrogen,pH)、動(dòng)脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、動(dòng)脈氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)和血乳酸(lactate,Lac)等。Apgar評(píng)分包括肌張力、脈搏、對(duì)刺激反應(yīng)、膚色及呼吸等維度,滿分為10分,<7分即存在輕度窒息[11]。

1.4VAP預(yù)測(cè) 將機(jī)械通氣組患兒分成VAP組(n=63)和非VAP組(n=75),VAP的判斷標(biāo)準(zhǔn)[12]:胸部X線片提示出現(xiàn)新發(fā)或進(jìn)行性肺部浸潤;血氧飽和度降低、需氧量增加,或者呼吸機(jī)依賴性提高;并滿足以下條件3項(xiàng)以上條件,不明因素體溫不穩(wěn)定;呼吸道分泌物改變;能聽到啰音或鼾音;異?？人?心搏動(dòng)異常;白細(xì)胞異常。采集患兒基線資料,如性別、出生體重、胎齡、入院日齡、分娩方式、基礎(chǔ)疾病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率和C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量的方差分析;Logistic回歸分析確定VAP發(fā)生的影響因素;繪制ROC曲線,分析不同時(shí)間段CC16和sTREM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)VAP的診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1機(jī)械通氣組和非機(jī)械通氣組觀察指標(biāo)比較 機(jī)械通氣組患兒Apgar評(píng)分明顯低于非機(jī)械通氣組,Lac明顯高于非機(jī)械通氣組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組pH、PaCO、PaO2、基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。隨時(shí)間延長,2組患兒血清CC16水平均呈降低趨勢(shì),機(jī)械勇氣組血清CC16水平低于非機(jī)械通氣組;2組患兒血清sTREM-1水平均呈先升高后降低趨勢(shì),機(jī)械勇氣組血清sTREM-1水平高于非機(jī)械通氣組,組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表2 機(jī)械通氣組與非機(jī)械通氣組臨床資料比較

表3 機(jī)械通氣組和非機(jī)械通氣組血清CC16和sTREM-1表達(dá)水平比較

2.2VAP組和非VAP組觀察指標(biāo)比較 VAP組Apgar評(píng)分低于非VAP組,C反應(yīng)蛋白高于非VAP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。隨時(shí)間延長,2組患兒血清CC16水平均呈降低趨勢(shì),VAP組血清CC16水平低于非VAP組;2組患兒血清sTREM-1水平均呈先升高后降低趨勢(shì),VAP組血清sTREM-1水平高于非VAP組,組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表4 VAP組和非VAP組臨床資料比較

表5 VAP組和非VAP組血清CC16和sTREM-1表達(dá)水平比較

2.3Logistic回歸分析 以是否發(fā)生VAP為因變量,以不同時(shí)點(diǎn)血清CC16和sTREM-1水平(連續(xù)變量)為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果表明,48 h血清CC16、72 h血清CC16、拔管后48 h血清CC16、48 h血清sTREM-1、72 h血清sTREM-1和拔管后48 h血清sTREM-1水平是VAP發(fā)生的影響因素,見表6。

表6 Logistic回歸分析結(jié)果

2.4血清CC16和sTREM-1水平對(duì)VAP診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值 以血清CC16和sTREM-1作為檢驗(yàn)變量,是否發(fā)生VAP為狀態(tài)標(biāo)量,以敏感度為Y軸,以“1-特異度”為X軸繪制ROC曲線,結(jié)果表明,48 h血清CC16的臨界值為23.59 μg/L,敏感度為68.25%,特異度為70.67%,AUC為0.814(95%CI:0.726～0.901);72 h血清CC16的臨界值為18.89 μg/L,敏感度為71.43%,特異度為58.67%,AUC為0.701(95%CI:0.558～0.844);拔管后48 h血清CC16診斷的臨界值為15.67 μg/L,其對(duì)應(yīng)的敏感度為55.56%,特異度為54.67%,AUC為0.516(95%CI:0.384～0.649);48 h血清sTREM-1診斷的臨界值為265.19 ng/L,其對(duì)應(yīng)的敏感度為60.32%,特異度為61.33%,AUC為0.755(95%CI:0.653～0.856);72 h血清sTREM-1診斷的臨界值為188.09 ng/L,其對(duì)應(yīng)的敏感度為69.84%,特異度為69.33%,AUC為0.801(95%CI:0.709～0.893);拔管后48 h血清sTREM-1診斷的臨界值為188.98 ng/L,其對(duì)應(yīng)的敏感度為58.73%,特異度為54.67%,AUC為0.564(95%CI:0.426～0.701)。將回歸預(yù)測(cè)方程作為新變量P,在最佳臨界切點(diǎn)時(shí),回歸分析敏感度為92.06%,特異度為81.33%,AUC為0.895(95%CI:0.819～0.975)?；貧w分析診斷VAP的敏感度和特異度顯著高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05),見表7和圖1。

圖1 血清CC16和sTREM-1對(duì)VAP預(yù)測(cè)的單獨(dú)和回歸分析診斷價(jià)值

表7 血清CC16和sTREM-1對(duì)VAP預(yù)測(cè)的單獨(dú)和回歸分析診斷價(jià)值

3 討 論

機(jī)械通氣是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的關(guān)鍵治療手段,可改善患兒氧合,恢復(fù)氣道通暢,但其有創(chuàng),可造成諸多并發(fā)癥,以VAP最為嚴(yán)重,且低出生體重、插管、胎齡等是VAP的危險(xiǎn)因素,一旦發(fā)生VAP,不僅增加原發(fā)疾病治療難度,而且還會(huì)誘發(fā)支氣管肺部發(fā)育不良等疾病,延長ICU住院時(shí)間,增加新生兒病死率,因而早期預(yù)測(cè)、診斷尤為重要[13-15]。近年來分子生物學(xué)和檢測(cè)技術(shù)迅速發(fā)展,各種生物學(xué)標(biāo)志物在新生兒早期診斷中發(fā)揮重要價(jià)值,但具體對(duì)sTREM-1和CC16研究相對(duì)較少。

VAP是細(xì)菌性感染疾病,可誘發(fā)機(jī)體炎性因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng),使得C反應(yīng)蛋白、中心粒細(xì)胞等因子水平顯著變化,而這些指標(biāo)的變化可作為臨床診斷、評(píng)估治療效果及并發(fā)癥預(yù)測(cè)的重要標(biāo)志物,而常規(guī)炎性因子特異度差,無法確診疾病類型,對(duì)臨床治療指導(dǎo)性弱[16-17]。CC16由Clara細(xì)胞合成、分泌,主要來源于肺組織,可清除呼吸道中沉積的有毒物質(zhì),避免肺表面活性物質(zhì)降解,Almuntashiri 等[18]薈萃分析,人類CC16基因位于11號(hào)染色體p12-q13上,存在多個(gè)與過敏和炎癥相關(guān)的調(diào)控基因,且性別、年齡、肥胖、腎功能、晝夜變化和運(yùn)動(dòng)等因素調(diào)節(jié)循環(huán)中的CC16水平。CC16不僅可能反映肺部疾病的發(fā)病機(jī)制,而且可能作為多種肺部疾病的潛在生物標(biāo)志物和一種有希望的慢性阻塞性肺疾病治療方法,本研究結(jié)果顯示,2組血清CC16水平呈逐漸降低趨勢(shì),機(jī)械通氣組患兒血清CC16水平低于非機(jī)械通氣組,即機(jī)械通氣可損傷肺組織,大潮氣量可減少Clara細(xì)胞數(shù)量,降低CC16表達(dá)水平,而機(jī)械通氣組本身存在基礎(chǔ)疾病,部分患兒肺組織失去正常的通氣功能,加重肺損傷;而非機(jī)械通氣組基礎(chǔ)疾病相對(duì)較輕,隨著肺組織的修復(fù)和自然發(fā)育,因而CC16降低不顯著。

sTREM-1是重要炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo),其表達(dá)上升可激活MAPK下游炎癥信號(hào)通路,可提高白細(xì)胞介素等效應(yīng)因子的濃度,促進(jìn)肺部感染疾病的病癥擴(kuò)散[19-20]。本研究結(jié)果顯示,2組血清sTREM-1水平呈先升高再降低趨勢(shì),機(jī)械通氣組患兒血清sTREM-1水平高于非機(jī)械通氣組,提示sTREM-1與肺損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)。不同時(shí)間段血清CC16和sTREM-1在VAP的發(fā)生、發(fā)展中異常表達(dá),且ROC曲線表明血清指標(biāo)在VAP預(yù)測(cè)評(píng)估中有一定的診斷效能,但單一效能均較低。筆者研究將不同時(shí)間段血清CC16和sTREM-1進(jìn)行聯(lián)合診斷并繪制ROC曲線,聯(lián)合診斷的敏感度和特異度顯著高于單獨(dú)的診斷效能,且保持較高的特異度。

綜上所述,血清CC16和sTREM-1水平在機(jī)械通氣患兒中異常表達(dá),而機(jī)械通氣不同時(shí)間段血清CC16和sTREM-1可應(yīng)用于預(yù)測(cè)VAP的發(fā)生,且回歸聯(lián)合診斷效果更佳,值得臨床進(jìn)一步研究。