達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍在新診斷2型糖尿病合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者中的應(yīng)用

劉玲萍,陳亞軍,王 力,張茜茜*

(1.廣東省珠海市人民醫(yī)院,暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,廣東 珠海 519000;2.廣東省珠海市人民醫(yī)院,暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院檢驗(yàn)科,廣東 珠海 519000)

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者合并肥胖呈逐年遞增趨勢(shì),肥胖可增加血糖、血脂控制難度,進(jìn)一步增加慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[1]。有研究顯示,T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖與高尿酸癥、心腦血管疾病密切相關(guān)[2]。另有研究指出,T2DM合并肥胖因脂肪堆積嚴(yán)重而導(dǎo)致人體水分和細(xì)胞內(nèi)外水分減少,進(jìn)而加劇細(xì)胞和組織損傷程度,不利于患者預(yù)后[3]?？梢?jiàn),為改善T2DM病情不僅需控制糖脂水平,仍需給予減重干預(yù),減輕肥胖程度。二甲雙胍為治療T2DM的首選藥物,其降糖作用已被臨床證實(shí),臨床應(yīng)用具有一定安全性和有效性[4]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT2i)具有獨(dú)特降糖機(jī)制,其作用不依賴于自身胰島素分泌,可通過(guò)抑制近曲腎小管葡萄糖重吸收而促進(jìn)葡萄糖排出[5]。達(dá)格列凈是一種SGLT2i,具有降糖、降脂、減重等多重作用[6]。目前已有研究將達(dá)格列凈用于T2DM合并肥胖患者的臨床治療,且獲得一定臨床療效[7]。達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍在T2DM中的應(yīng)用已經(jīng)有多數(shù)研究證實(shí),但關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖的研究?jī)H有少數(shù),鑒于此,本研究將觀察達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍在T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者中的應(yīng)用,以探討T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖的治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,選擇珠海市人民醫(yī)院2020年5月—2021年5月新診斷的90例T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 3組,各30例。A組中男性19例,女性11例;年齡44～60歲,平均(52.12±2.16)歲;身高162～180 cm,平均(171.24±2.62)cm;體重82～92 kg,平均(87.15±1.24)kg;體重指數(shù)(body mass index,BMI)28.4～30.8,平均29.72±0.26。B組中男性22例,女性8例;年齡42～62歲,平均(52.28±2.12)歲;身高160～179 cm,平均身高(170.75±2.55) cm;體重80～93 kg,平均(86.82±1.35) kg;BMI 28.6～30.8,平均29.78±0.25。C組中男性25例,女性5例;年齡45～59歲,平均(51.92±2.08)歲;身高164～178 cm,平均(171.35±2.45) cm;體重79～94 kg,平均(86.65±1.26)kg;BMI 28.4～30.6,平均29.66±0.26。3組性別、年齡、體重、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①T2DM符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相關(guān)診斷,并口服葡萄糖耐量試驗(yàn)確診;②首診T2DM,7.5%≤糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin glycosylated hemoglobin,HbA1c)≤9.5%;③就診時(shí)BMI>25,內(nèi)臟脂肪面積>100 cm2;④腎小球?yàn)V過(guò)率>60 mL·min-1·1.73 m-2;⑤均在醫(yī)院接受降糖、降脂等治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并急慢性感染、糖尿病酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等并發(fā)癥;②合并自身免疫性疾病;③合并心肝腎等器官功能障礙;④合并惡性腫瘤;⑤合并甲狀腺疾病;⑥合并血液系統(tǒng)疾病;⑦近3個(gè)月有泌尿、生殖道感染。

1.3方法

1.3.1治療方法 3組均給予飲食管理、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)和健康宣教,A組服用達(dá)格列凈片(AstraZeneca AB,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170120,規(guī)格:10 mg)10 mg/次,1次/d;B組服用二甲雙胍緩釋片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370,規(guī)格:0.5 g)0.5 g/次,3次/d;C組采用達(dá)格列凈片聯(lián)合二甲雙胍緩釋片治療,達(dá)格列凈片10 mg/次,1次/d,二甲雙胍緩釋片0.5 g/次,3次/d,3組均干預(yù)12周。

1.3.2風(fēng)險(xiǎn)把控 治療期間每2周檢測(cè)指尖空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)和餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2 hBG),根據(jù)血糖變化調(diào)整用藥,若連續(xù)2次測(cè)得FBG<7 mmol/L,2 hBG<10 mmol/L,可以酌情減少劑量至1次/d。以避免發(fā)生低血糖;治療期間觀測(cè)患者不良反應(yīng)情況,對(duì)于不良反應(yīng)嚴(yán)重或無(wú)法繼續(xù)治療患者應(yīng)考慮停藥并退出研究。

1.4觀察指標(biāo) ①體重、BMI:干預(yù)前、干預(yù)12周時(shí)測(cè)量三組體重,并計(jì)算BMI,BMI=體重/身高的平方。干預(yù)前、干預(yù)12周時(shí)采集患者空腹靜脈血6 mL(其中3 mL加入抗凝試管中)和餐后2 h靜脈1 mL(加入抗凝試管中)待檢。②血糖、血脂水平:取其中兩支抗凝試管,采用全自動(dòng)生化分析儀(日立,7600-020)檢測(cè)FBG、2 hBG、HbA1c、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。③脂肪面積、人體成分:干預(yù)前、干預(yù)12周時(shí),采用內(nèi)臟脂肪測(cè)量裝置(OmRon,HDS-2000 DUALSCAN)檢測(cè)3組內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積;采用人體成分分析儀(TANITA,MC-780MA)檢測(cè)身體總水分、細(xì)胞內(nèi)水分、細(xì)胞外水分、脂肪占比。④肝腎功能:取非抗凝試管以3 500 r/min速率離心10 min獲取血清(離心半徑為10 cm),采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(usea nitrogen,BUN)水平。⑤不良反應(yīng):治療期間,定期觀察3組不良反應(yīng)情況,如尿路感染(表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛等癥狀)、生殖道感染、低血糖(FBG<2.8 mmol/L)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用單因素方差檢驗(yàn)和SNK-q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組體重、BMI比較 干預(yù)12周,3組體重、BMI較干預(yù)前降低,且C組體重、BMI較A組、B組低,A組體重、BMI較組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組體重、BMI比較

2.23組血糖、血脂水平比較 干預(yù)12周,3組FBG、2 hBG、TC、TG、LDL-C、HbA1c水平較干預(yù)前降低,HDL-C較干預(yù)前升高,且C組水平改善程度高于A組、B組,A組水平改善程度高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組血糖、血脂水平比較

2.33組脂肪面積、人體成分比較 干預(yù)12周,三組內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積較干預(yù)前縮小,脂肪百分比較干預(yù)前降低,身體總水分、細(xì)胞內(nèi)水分、細(xì)胞外水分較干預(yù)前增多,且C組內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積較A組、B組小,脂肪百分比較A組、B組低,身體總水分、細(xì)胞內(nèi)水分、細(xì)胞外水分較A組、B組多,A組內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積較B組小,脂肪百分比較B組低,身體總水分、細(xì)胞內(nèi)水分、細(xì)胞外水分較B組多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組脂肪面積、人體成分比較

2.43組肝腎功能比較 干預(yù)12周,3組AST、ALT水平較干預(yù)前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);A組、C組Scr、BUN水平較治療前降低且均低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);B組Scr、BUN水平較治療前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組肝腎功能比較

2.53組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

文獻(xiàn)指出,T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖是誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素,肥胖可導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積,影響機(jī)體糖脂代謝、降低胰島素敏感性,進(jìn)而加重T2DM病情,增加臨床治療難度[9]。另有研究顯示,肥胖可影響T2DM患者運(yùn)動(dòng)耐量,大多患者在運(yùn)動(dòng)期間因體重過(guò)重而降低運(yùn)動(dòng)耐量,難以促進(jìn)脂肪代謝[10]。因此,合理降糖同時(shí),給予有效的減重干預(yù)是改善T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者預(yù)后的關(guān)鍵。

二甲雙胍是治療T2DM的一線藥物,可通過(guò)抑制肝糖原異生、減少肝糖輸出而發(fā)揮降糖作用;還可抑制腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取率、改善腸道、皮膚及血細(xì)胞等對(duì)葡萄糖利用率而發(fā)揮降糖作用[11]。但二甲雙胍作用機(jī)制以降糖為主,用于T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖難以促進(jìn)脂肪代謝,發(fā)揮減重作用,進(jìn)而導(dǎo)致臨床應(yīng)用局限。達(dá)格列凈屬于SGLT2i,其降糖機(jī)制不同于二甲雙胍,可通過(guò)抑制腎臟內(nèi)的鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,促使原尿中部分葡萄糖經(jīng)尿液排出體外,以發(fā)揮降糖作用;且達(dá)格列凈還可促進(jìn)脂肪代謝、減脂減重,適用于肥胖患者[12]。兩種不同藥物聯(lián)合使用或可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),以提高療效。本研究中,C組在體重、血脂方面改善程度均高于A組和B組,研究數(shù)據(jù)提示,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者能夠增強(qiáng)減重、降脂作用。這是由于達(dá)格列凈能夠限制人體能量攝入,減少脂質(zhì)吸收,利于改善機(jī)體脂質(zhì)代謝,進(jìn)而發(fā)揮降脂、減重作用;除此之外,達(dá)格列凈還能夠加快脂質(zhì)代謝過(guò)程,促進(jìn)脂質(zhì)代謝,減少體內(nèi)脂質(zhì)堆積,縮小器官和組織內(nèi)脂肪面積,進(jìn)而發(fā)揮減脂、減重作用[13]。熊朝剛等[14]研究顯示,達(dá)格列凈還可通過(guò)利尿作用,導(dǎo)致機(jī)體脫水而發(fā)揮減重作用。研究結(jié)果均在證明,達(dá)格列凈具有減重和降脂的作用,在降糖藥物基礎(chǔ)上使用達(dá)格列凈能夠發(fā)揮減重和降脂功效。與此同時(shí),本研究中C組血糖控制水平均優(yōu)于A組和B組,這是由于達(dá)格列凈的降糖機(jī)制與二甲雙胍不同。達(dá)格列凈主要通過(guò)抑制腎小管近端上皮的鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,減少尿糖的重吸收而發(fā)揮降糖作用,此降糖機(jī)制不會(huì)增加胰島素依賴風(fēng)險(xiǎn),可在不增加胰島素分泌情況下改善血糖[15]。由此可見(jiàn),將達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍使用能夠增強(qiáng)降糖作用。

有研究顯示,脂肪過(guò)度堆積對(duì)人體成分含量仍有影響,不僅可影響人體水分吸收,導(dǎo)致人體總水分含量減少,還可釋放游離脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞和組織中,損傷細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞等功能,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外水分減少,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[16]。目前,大多降糖藥物仍以改善血糖為主,難以減輕脂肪堆積對(duì)人體成分造成的影響,整體干預(yù)效果有限[17]。本研究為進(jìn)一步改善T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者人體成分,對(duì)患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍干預(yù)后發(fā)現(xiàn),3組身體總水分和細(xì)胞內(nèi)外水分均有所改善,以C組改善更加顯著,這一結(jié)果也提示,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍能夠促進(jìn)人體成分的改善。這是由于聯(lián)合用藥通過(guò)糾正糖脂代謝、改善機(jī)體微環(huán)境,避免脂肪過(guò)度合成和堆積,利于減少游離脂肪酸釋放,進(jìn)而改善人體和細(xì)胞內(nèi)外水分含量,減少細(xì)胞凋亡[18]。

另有研究指出,長(zhǎng)期服用降糖藥物影響患者肝腎功能,一定程度上增加肝腎損傷風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此,治療期間需密切檢查肝腎功能變化,以確保治療安全性。AST、ALT是反映肝細(xì)胞損傷程度的指標(biāo),正常血清含量較低,在肝細(xì)胞損傷時(shí),細(xì)胞膜通透性升高而導(dǎo)致胞漿內(nèi)AST、ALT釋放入血;Scr、BUN是反映腎功能的指標(biāo),其中Scr經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后全部通過(guò)尿液排出,是反映腎功能的主要指標(biāo),BUN是一種含氮化合物,腎損傷時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率降低而導(dǎo)致BUN過(guò)量排出,以此反映腎損傷程度。因此,檢測(cè)AST、ALT、Scr、BUN可評(píng)估降糖藥物對(duì)肝腎功能影響程度。本研究顯示,3組在接受治療后肝腎功能均未收到明顯影響,且A組、C組腎功能指標(biāo)趨于好轉(zhuǎn)趨勢(shì),這證明達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍不僅具有安全性,且具有一定腎保護(hù)作用,這與兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān),二甲雙胍經(jīng)口服或吸收率僅50%,且全部由尿液排出[20];而達(dá)格列凈吸收率為78%,大部分藥物經(jīng)尿液排出,仍需部分經(jīng)糞便排出,因此兩藥對(duì)肝功能均無(wú)明顯影響[21]。除此之外,達(dá)格列凈還可通過(guò)改善腎臟高濾過(guò)狀態(tài)、降低尿蛋白、改善腎缺氧等途徑而發(fā)揮腎保護(hù)作用,一定程度上降低腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[22]。由此可見(jiàn),達(dá)格列凈對(duì)于腎功能具有保護(hù)的作用,聯(lián)合二甲雙胍使用具有一定安全性。與此同時(shí),3組藥物不良反應(yīng)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,也進(jìn)一步證明達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍干預(yù)T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者不會(huì)增加藥品不良反應(yīng)。

綜上所述,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍干預(yù)新診斷T2DM合并內(nèi)臟脂肪肥胖患者可增強(qiáng)降糖、降脂、減重功效,還可改善人體成分含量,促進(jìn)脂肪吸收,對(duì)肝腎功能均無(wú)明顯影響,且達(dá)格列凈能夠發(fā)揮腎保護(hù)作用,與二甲雙胍聯(lián)合使用不會(huì)增加藥品不良反應(yīng)。