AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與預(yù)后的關(guān)系探討

郭立娟,商煥霞,張羅元,席素雅,賀向紅

(1.河北省胸科醫(yī)院呼吸四科,河北 石家莊 050000;2.河北省胸科醫(yī)院呼吸一科,河北 石家莊 050000;3.河北省胸科醫(yī)院感染科,河北 石家莊 050000;4.河北省胸科醫(yī)院結(jié)核五科,河北 石家莊 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)為呼吸系統(tǒng)常見疾病,臨床主要特征為氣流受限,且氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展,不完全可逆,主要表現(xiàn)為肺功能加速下降[1-2]。據(jù)調(diào)查顯示,COPD患者每年0.5～3.5次的急性加重,慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)為COPD患者死亡的重要原因[3]。AECOPD患者肺功能惡化,同時(shí)伴有機(jī)體部分免疫炎性因子水平驟升,影響預(yù)后[4]。核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)屬于核轉(zhuǎn)錄因子家族成員,為氣道炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物,在氣道重塑中發(fā)揮至關(guān)重要作用[5]。白細(xì)胞介素34(interleukin-34,IL-34)作為新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子,可促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖、活化,并分泌相應(yīng)細(xì)胞活性因子,參與AECOPD發(fā)生[6]。趨化因子配體18(chemokine ligand 18,CCL18)是一種與肺高度相關(guān)的趨化因子,參與機(jī)體免疫應(yīng)答,與COPD患者肺功能密切相關(guān)[7]?；诤宿D(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)、IL-34、CCL18生物學(xué)特性,本研究分析AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2022年4月我院收治的AECOPD患者100例作為AECOPD組,男性62例,女性38例,年齡43～67歲,平均(55.06±6.26)歲,吸煙者(煙齡>6個(gè)月)44例;COPD穩(wěn)定期(stable chronic obstructive pulmonary disease,SCOPD)患者100例作為SCOPD組,男性60例,女性40例,年齡44～68歲,平均(56.12±5.94)歲,吸煙者41例;另選取體檢健康者100例作為對照組,男性62例,女性38例,年齡45～67歲,平均(57.12±5.07)歲,吸煙者37例。3組性別、年齡及吸煙者比例等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

納入標(biāo)準(zhǔn):①COPD患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],并經(jīng)肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治龅却_診;②入院前未接受白三烯受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素等治療者;③臨床資料詳細(xì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有肝、心、腎等重要器官功能不全者;②合并急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病者;③合并肺纖維化、肺結(jié)核、支氣管哮喘等可能會影響本研究結(jié)果者;④近期有重大外傷史或手術(shù)史。

1.2方法 所有受檢者均于入院當(dāng)天清晨抽取空腹肘靜脈血5 mL,高速離心處理10 min,離心半徑16.5 cm,離心速率3 500 r/min,留取血清置于-70 ℃環(huán)境下待檢。采用上海蔚霆生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(批號分別為:20190214)測定血清NF-κB、IL-34、CCL18水平,操作步驟均嚴(yán)格遵循試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo) ①比較各組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平。②分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD的影響。③比較不同預(yù)后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平。④分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與AECOPD患者病情程度[急性生理與慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ評分]的相關(guān)性。⑤分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預(yù)測價(jià)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性采用Spearman相關(guān)系數(shù)模型分析;預(yù)測價(jià)值采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析;危險(xiǎn)度采用RR檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1各組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較 SCOPD組和AECOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平高于對照組,AECOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于SCOPD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較

2.2外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD的影響 以COPD(AECOPD=是,SCOPD=否)為因變量,以NF-κB(≥0.54 μg/L=1,<0.54 μg/L=0)、IL-34(≥52.74 ng/L=1,<52.74 ng/L=0)、CCL18(≥1.71 μg/L=1,<1.71 μg/L=0)水平為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18高水平是AECOPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05),外周血NF-κB、IL-34、CCL18高水平患者AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是低水平患者的4.165倍、4.012倍、4.027倍。見表2。

表2 外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD的影響

2.3不同預(yù)后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較 住院期間死亡組AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平及APACHEⅡ評分均高于住院期間生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較

2.4外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示,AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。見表4。

表4 外周血NF-κB、IL-34、CCL18與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析

2.5外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預(yù)測價(jià)值 以AECOPD患者住院期間死亡為陽性,生存為陰性,繪制ROC曲線,評價(jià)外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預(yù)測價(jià)值,結(jié)果顯示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平預(yù)測AECOPD患者住院期間死亡的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.826、0.771、0.801,均具有一定預(yù)測價(jià)值,且各指標(biāo)聯(lián)合評估住院期間死亡的AUC最大為0.933。見表5,圖1。

圖1 外周血NF-κB、IL-34、CCL18鑒別診斷AECOPD住院期間死亡的ROC曲線

表5 外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預(yù)測價(jià)值

3 討 論

近年來,受環(huán)境污染加重、人口老齡化趨勢加劇等因素影響,COPD發(fā)病率呈明顯增長趨勢,受到社會范圍內(nèi)高度重視。有害氣體、煙霧、病原微生物等誘因均可導(dǎo)致COPD急性加重,進(jìn)展至AECOPD,不利于患者預(yù)后[9-10]。因此,尋找具有較強(qiáng)敏感度及特異度的分子標(biāo)志物預(yù)測AECOPD患者病情進(jìn)展,針對性調(diào)整臨床治療方案,對緩解病情及改善預(yù)后尤為關(guān)鍵。

迄今為止,臨床尚未完全明確AECOPD發(fā)病機(jī)制,認(rèn)為可能與免疫功能失調(diào)及炎癥反應(yīng)等有關(guān)[11]。病原體模式識別受體與病原體相關(guān)分子模式經(jīng)相互作用使得下游信號通路被激活,刺激中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等合成并分泌大量炎性細(xì)胞因子,引起免疫炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,AECOPD組、SCOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于對照組(P<0.05),提示NF-κB、IL-34、CCL18水平升高參與COPD患者發(fā)生發(fā)展。NF-κB作為極易促炎因子生成的重要樞紐,在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。感染、吸煙等因素均可致使NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活,加速趨化因子、黏附因子等表達(dá),并可釋放IL-8、腫瘤壞死因子等炎癥因子,參與肺部炎癥反應(yīng),且上述因子又可負(fù)反饋性調(diào)節(jié)NF-κB活性,形成惡性循環(huán)[12-13]。研究指出,IL-34在多種感染性疾病發(fā)生及病情演變過程中發(fā)揮重要作用[14]。另一項(xiàng)關(guān)于過敏性紫癜患兒病情及預(yù)后的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),IL-34為自身免疫性疾病的生物標(biāo)志物,在免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)中均發(fā)揮至關(guān)重要作用[15]。IL-34作為一種促炎因子,是集落刺激因子1受體的配體之一,可結(jié)合集落刺激因子1受體配體,促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子分泌,且對巨噬細(xì)胞增殖與分化具有重要調(diào)節(jié)作用。CCL18作為一種與肺高度相關(guān)的趨化因子,可見于部分肺泡樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的T淋巴區(qū)域、淋巴結(jié)生發(fā)中心等部位,其主要參與體液免疫Th2型細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生,可被參與細(xì)胞免疫的Th1型細(xì)胞因子抑制[16]。研究顯示,CCL18在機(jī)體首次免疫應(yīng)答過程中,可誘導(dǎo)T細(xì)胞至炎癥部位[17]。隨著臨床研究的不斷深入,多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)NF-κB、IL-34、CCL18參與COPD的發(fā)生發(fā)展。趙明瑤等[18]指出,COPD患者NF-κB水平升高與病情發(fā)生發(fā)展有關(guān),且為預(yù)后顯著相關(guān)因素;另有學(xué)者指出,IL-34水平升高與AECOPD患者肺功能異常有關(guān)[19];吉訓(xùn)戀等[20]表明,COPD患者CC16水平明顯升高,且是AECOPD患者短期預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果顯示,AECOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于SCOPD組,與上述研究結(jié)果一致,充分說明隨COPD病情進(jìn)展,IL-34水平明顯升高,其可能參與COPD病情演變,臨床可將其作為COPD治療的潛在靶點(diǎn),有待臨床作進(jìn)一步研究證實(shí)。

此外,住院期間死亡的AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于住院期間生存患者,且AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與APACHEⅡ評分呈相關(guān)關(guān)系,外周血NF-κB、IL-34、CCL18在AECOPD不同預(yù)后患者中濃度變化顯著,且與病情程度密切相關(guān),推測可作為AECOPD患者預(yù)后的潛在預(yù)測指標(biāo)。基于此,本研究繪制ROC曲線,評價(jià)三者對AECOPD患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值,結(jié)果顯示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平預(yù)測AECOPD患者住院期間死亡的曲線下面積分別為0.826、0.771、0.801,均在0.7以上,具有一定預(yù)測價(jià)值,尤其是三者聯(lián)合預(yù)測曲線下面最大,為0.933,預(yù)測效能良好,充分證實(shí)上述推測。但本研究選例存在一定偏倚性,且未進(jìn)行隨訪研究,有待臨床基于本研究結(jié)果作進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述,AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平明顯升高,且其水平升高與患者病情程度及預(yù)后密切相關(guān),臨床檢測NF-κB、IL-34、CCL18水平可有效預(yù)測AECOPD患者預(yù)后,為臨床治療方案調(diào)整提供參考依據(jù),有望改善患者預(yù)后。