《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(2022年修訂版)》解讀

李 斌,尤鐵賓,閆 莉,王 平*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科,河北 石家莊 050011;2.河北省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,河北 石家莊 050057)

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是由煙曲霉引起的一種變應(yīng)性的過敏性肺部疾病,臨床出現(xiàn)支氣管哮喘(簡稱哮喘)的癥狀,影像學(xué)反復(fù)出現(xiàn)肺部片狀陰影和(或)支氣管擴(kuò)張征象。ABPA通常出現(xiàn)于哮喘患者,研究發(fā)現(xiàn)在哮喘患者中ABPA所占比例為1.0%～3.5%[1],在呼吸?？凭驮\的哮喘患者中,ABPA的比例可達(dá)12.9%[2]。ABPA還可見于慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、支氣管擴(kuò)張癥等就診患者中[3-7]。由于ABPA多種多樣的臨床表現(xiàn),實驗室檢查較為特殊且不同于其他疾病,診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,因此臨床診治缺乏規(guī)范性。為了規(guī)范ABPA的診治,2017年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制定了《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識》[8]。根據(jù)近5年來有關(guān)ABPA的研究新進(jìn)展,專家們對共識進(jìn)行了重新修訂,在發(fā)病機(jī)制、實驗室檢測方法和治療方法等方面進(jìn)行了適當(dāng)更新,撰寫了《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(2022年修訂版)》[9]。該共識的優(yōu)勢在于:①立足于臨床需求;②內(nèi)容詳實規(guī)范、結(jié)合臨床實際;③共識是在融合了國際上已發(fā)表的指南和專家共識,依據(jù)真實的研究數(shù)據(jù),同時結(jié)合了專家們的臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上修訂而成。

1 發(fā)病機(jī)制

ABPA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,近5年的研究主要涉及個體易感性、病原特點及病原-宿主相互作用幾個方面。共識增加了對于易感基因的新的研究進(jìn)展,認(rèn)為宿主的遺傳易感性在ABPA發(fā)病中具有重要作用[10]。部分研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)DR-2、HLA DR-5為ABPA人群的易感基因[11-12]。此外,表面活性蛋白A2基因多態(tài)性、白細(xì)胞介素4α鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性、白細(xì)胞介素10 1082GA啟動子多態(tài)性、rs35699176基因變異和囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)器基因突變等[13-17],也與ABPA的發(fā)病相關(guān)。

除此之外,共識還增加了對病原特點及病原-宿主相互作用方面的新認(rèn)識。煙曲霉分生孢子進(jìn)入氣道后,通過生長繁殖發(fā)出菌絲,隨后表面的病原體分子與宿主上皮細(xì)胞識別受體結(jié)合,從而激活信號產(chǎn)生級聯(lián)放大反應(yīng),生成炎性細(xì)胞因子、前列腺素和活性氧等[18-19]。另外,真菌還可以產(chǎn)生初級和次級代謝產(chǎn)物、外蛋白酶等[20],進(jìn)一步激活固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。固有免疫應(yīng)答由肺泡巨噬細(xì)胞介導(dǎo),可吞噬吸入的分生孢子并阻止其萌發(fā)為菌絲,肺樹突狀細(xì)胞是抗曲霉分生孢子和菌絲的早期效應(yīng)細(xì)胞,可激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)[21]。曲霉特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)和特異性免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)介導(dǎo)的Ⅲ型超敏反應(yīng)在ABPA的發(fā)病機(jī)制中起核心作用[22]。輔助性T細(xì)胞2被致敏的CD4+T淋巴細(xì)胞激活,從而發(fā)生炎性反應(yīng),釋放出多種白細(xì)胞介素,誘導(dǎo)趨化因子釋放[23-24];IgG和IgE抗體使嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒效應(yīng),釋放炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子,進(jìn)而再促進(jìn)抗體的產(chǎn)生使氣道內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞增多并且發(fā)生浸潤。嗜酸粒細(xì)胞浸潤管腔后,作用于煙曲霉孢子,使周圍的細(xì)胞發(fā)生死亡,從而引起氣道損傷,氣道通過再修復(fù)過程達(dá)到氣道重塑,引起氣道狹窄損傷等病理過程[25-26]。

2 臨床表現(xiàn)

ABPA常表現(xiàn)為控制不佳的哮喘、肺部反復(fù)出現(xiàn)感染性病灶并伴有不同程度的支氣管擴(kuò)張。ABPA主要發(fā)病人群為成年人[27],表現(xiàn)為咳嗽、咳痰(可以咳膠凍樣黏痰或伴棕褐色黏凍樣痰栓)、胸悶、氣短等呼吸道癥狀,伴有發(fā)熱、疲乏或體重下降等全身癥狀。存在支氣管擴(kuò)張時,可有不同程度的血性痰或咯血。急性加重時,可出現(xiàn)咳嗽加重、咳大量黃色或褐色黏痰、同時伴有咯血、喘息等癥狀,呼吸音減弱、可聞及管狀呼吸音或者干濕性啰音是ABPA的常見體征。當(dāng)肺部浸潤累及肺外周時可導(dǎo)致胸膜炎,可出現(xiàn)胸痛,可聞及胸膜摩擦音。晚期患者因長期缺氧可出現(xiàn)杵狀指和發(fā)紺等表現(xiàn)。

3 實驗室檢查

3.1皮膚試驗 一種診斷煙曲霉致敏的最常用并且簡單快速的方法,包括點刺試驗和皮內(nèi)試驗,皮內(nèi)試驗比點刺試驗更敏感。對煙曲霉抗原的皮膚超敏反應(yīng)提示患者體內(nèi)存在煙曲霉特異性IgE抗體,但是單獨采用皮膚試驗作為篩查工具亦存在漏診的風(fēng)險。

3.2血清學(xué)檢查

3.2.1血清總IgE測定 血清總IgE水平升高是ABPA診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一,也是隨訪中觀察治療效果和疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)。已經(jīng)接受過系統(tǒng)治療特別是全身激素治療的患者,檢測血清總IgE時會出現(xiàn)水平降低,所以建議患者在治療前應(yīng)進(jìn)行血清總IgE的常規(guī)測定。共識建議,血清總IgE>1 000 kU/L(1 kU/L=2.4 μg/L)為診斷ABPA的界值[10,28]。大部分患者治療后血清總IgE水平可降低,為進(jìn)一步確定患者個人的基線值和觀察治療效果,應(yīng)建議患者在隨訪過程中定期檢查血清總IgE水平;如果血清總IgE水平控制良好的情況下出現(xiàn)再次明顯升高,則考慮疾病有復(fù)發(fā)的可能性。如果血清總IgE水平正常,并且尚未給予全身激素治療,則提示ABPA不在活動期。

3.2.2血清曲霉特異性IgE(specific IgE,sIgE)測定 用于診斷曲霉致敏和ABPA的特異性指標(biāo),界值定為>0.35 kUA/L(A指變應(yīng)原)[10]。

3.2.3煙曲霉特異性IgG(specific IgG,sIgG)測定 50%～90%的ABPA患者會出現(xiàn)曲霉,sIgG對ABPA的診斷特異度不高,但有助于提高ABPA的診斷率[29]。用于診斷ABPA的血清sIgG界值因不同檢測方法而異,ImmunoCAP熒光免疫法檢測的界值為>27 mgA/L(A為變應(yīng)原),也可用于治療過程中sIgG水平的動態(tài)監(jiān)測[10]。

3.2.4血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù) 對于診斷ABPA的特異度和敏感度都不高[27],但本次共識增加了此項檢查,建議血嗜酸粒細(xì)胞>0.5×109個/L時可作為ABPA輔助診斷指標(biāo)[10]。

3.3痰液檢查 通常取痰液在顯微鏡下進(jìn)行鏡檢,鏡下痰液可見曲霉菌絲,分生孢子偶爾可見,嗜酸粒細(xì)胞增多,夏科-萊登結(jié)晶有時可見。本次共識增加了此項檢查,建議治療前進(jìn)行痰培養(yǎng)和藥敏試驗,根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)用藥。

3.4胸部影像學(xué)表現(xiàn) ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)為肺部浸潤影和實變影,肺浸潤呈斑片狀或點片狀,不伴葉間隙移位,多肺野均可分布?？梢员憩F(xiàn)為一過性、反復(fù)性、游走性異常及永久性異常。在急性加重期可表現(xiàn)為一過性影像學(xué)異常,而疾病緩解或控制后肺部浸潤影減少,但可見基礎(chǔ)肺部疾病。在疾病后期可出現(xiàn)持久的影像學(xué)異常。ABPA還有一些典型的影像學(xué)特征[1,30],如支氣管擴(kuò)張、黏液嵌塞、馬賽克征、小葉中心結(jié)節(jié)等,還可表現(xiàn)為“指套征”、“牙膏征”或“樹芽征”,其中高密度的氣道黏液栓對于診斷ABPA具有較高的特異度[31]。

3.5肺功能檢查 肺功能測定有助于ABPA的診斷及評估肺功能損害的嚴(yán)重程度,常作為治療效果的評價指標(biāo)。在輕度或早期ABPA中,常表現(xiàn)為部分可逆性氣流受限,不可逆性氣流受限和肺容量降低常提示疾病的進(jìn)展。當(dāng)伴有嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、空腔性病變等情況時,也可出現(xiàn)混合性通氣功能障礙。

3.6病理學(xué)檢查 ABPA的病理學(xué)特征有:①支氣管腔內(nèi)可見黏液栓,嗜酸粒細(xì)胞浸潤和夏科-萊登結(jié)晶;②可見累及支氣管和細(xì)支氣管的非干酪性肉芽腫,富含嗜酸粒細(xì)胞,伴或不伴有真菌菌絲,偶可見曲霉菌絲;③嗜酸粒細(xì)胞浸潤的肺部炎性病變;④不同程度的支氣管擴(kuò)張。

4 診斷、鑒別診斷及疾病的分期

4.1診斷 在結(jié)合國際診斷標(biāo)準(zhǔn)和我國臨床實踐的基礎(chǔ)上,專家們制定了符合我國實際情況的診斷標(biāo)準(zhǔn),主要包括相關(guān)性疾病、必需條件和其他條件三個方面。哮喘和其他呼吸系統(tǒng)疾病是必備條件,實驗室檢查如煙曲霉特異性IgE水平和血清總IgE水平檢測是診斷ABPA的必需檢查,血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、典型的影像學(xué)或者血清曲霉特異IgG抗體檢測為輔助診斷的相關(guān)檢查。ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床或影像學(xué)表現(xiàn)與ABPA相符合的患者,如果外周血總IgE水平明顯升高,即需警惕ABPA可能,應(yīng)進(jìn)行血清曲霉sIgE檢測(或皮膚試驗)等。在缺乏上述檢測條件的情況下,應(yīng)轉(zhuǎn)至具有條件的醫(yī)院進(jìn)一步診治。

早期ABPA缺乏特征性的臨床表現(xiàn),可能會出現(xiàn)誤診。但哮喘是最常見的臨床表現(xiàn),因此共識建議對于哮喘的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行曲霉sIgE血清檢測和(或)曲霉變應(yīng)原皮膚試驗,用以排除曲霉致敏引起的哮喘。如果存在曲霉致敏,應(yīng)該進(jìn)一步行確診ABPA的相關(guān)檢查。如果存在曲霉致敏但未確診ABPA,應(yīng)建議患者定期隨訪以便及時診斷。

4.2鑒別診斷 本病需要與有相似臨床特點和影像學(xué)表現(xiàn)的其他呼吸道疾病相鑒別,如過敏性肺炎、嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫性多血管炎、伴發(fā)哮喘的肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤癥、肺結(jié)核、肺部腫瘤等。鑒別時需要借助相關(guān)的化驗檢查。

4.3自然病程 根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)檢查,共識將ABPA的自然病程分為Ⅰ～Ⅴ期[27]。ABPA的分期見表2。

表2 ABPA的分期

5 治 療

ABPA的治療的主要目是控制病情,預(yù)防疾病加重,降低肺損傷,防止氣道和肺組織重塑。ABPA患者要避免接觸引起ABPA的變應(yīng)原,脫離過敏環(huán)境,同時給予藥物治療,以達(dá)到控制變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生、清除曲霉在支氣管和肺部的定植的目的。

5.1激素治療 口服激素是ABPA的基礎(chǔ)治療,激素的劑量及療程取決于患者的臨床分期[27]。對于并發(fā)哮喘急性發(fā)作期的患者,推薦口服中等量激素,建議Ⅰ期和Ⅲ期的患者起始劑量為潑尼松0.5 mg/kg,每日1次,連續(xù)應(yīng)用2周;此后潑尼松減量為0.25 mg/kg,每日1次,連續(xù)口服4～6周;然后再酌情減量[1,27]。Ⅳ期患者可能對激素產(chǎn)生依賴性,需長期小劑量激素維持治療。研究表明口服激素聯(lián)合抗真菌藥物治療可延緩ABPA患者首次出現(xiàn)急性加重的時間[32],口服激素與伊曲康唑聯(lián)用時,需注意其相互作用可能導(dǎo)致糖尿病控制不佳。ABPA合并糖尿病的患者應(yīng)盡可能減少激素的應(yīng)用劑量[32],以避免糖尿病患者病情加重。靜脈激素沖擊治療可能對長期使用激素但病情逐漸加重、以及難治性ABPA患兒有益[33];短時間(3 d)激素靜脈沖擊治療,可能對于Ⅳ期合并肺囊性纖維化的患者或者系統(tǒng)治療后急性發(fā)作時的患者有效[34-35]。當(dāng)全身激素減量至≤10 mg/d(潑尼松當(dāng)量)時,建議同時應(yīng)用ICS以減少全身激素用量,緩解哮喘的癥狀[36-37]。

5.2抗真菌治療 抗真菌藥物的主要作用是清除氣道和肺組織內(nèi)真菌的定植、減輕和控制真菌感染引起的炎性反應(yīng)。共識建議對于中心支氣管擴(kuò)張的Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期和Ⅴ期的患者使用抗真菌治療。伊曲康唑具有不良反應(yīng)小、療效好的優(yōu)點,同時可以減少激素用量,因此共識推薦首選伊曲康唑用于ABPA的抗真菌治療[38-39]。伊曲康唑聯(lián)合潑尼松治療,成年患者推薦伊曲康唑為200 mg/次,每日2次,連續(xù)口服4～6個月;4～6個月后如需繼續(xù)用藥,可減至200 mg/次,每日1次,再口服4～6個月[39]。伊曲康唑的不良反應(yīng)主要有腹瀉、皮疹、肝毒性、惡心等[40]。也可以給予其他抗真菌藥物治療,如伏立康唑和泊沙康唑[41-42]。伏立康唑用法用量為:體重≥40 kg患者為200 mg/次,體重<40 kg者為100 mg/次,均為每12 h給藥1次[43];療程與伊曲康唑相同。不良反應(yīng)中視覺異常較多見,停藥后可很快恢復(fù);還可出現(xiàn)皮疹、惡心、肝功能損害、肢端水腫、嘔吐等,都比較少見[40]。應(yīng)用伊曲康唑和伏立康唑無效或無法耐受者,亦可試用泊沙康唑進(jìn)行治療。

5.3生物制劑 近年的臨床研究顯示奧馬珠單抗可以改善癥狀,降低激素應(yīng)用劑量,降低患者急性加重和住院的次數(shù),促進(jìn)肺功能改善[44-45],并且不良反應(yīng)較少。共識推薦對于激素依賴性或長期激素治療有禁忌的患者可考慮使用。奧馬珠單抗的治療劑量需根據(jù)基線血清總IgE和體重,利用劑量表來確定給藥劑量和給藥頻率(每2周或4周給藥1次),最大的治療劑量為600 mg,每2周1次。建議治療16周后綜合評估療效,有效者建議繼續(xù)用藥,療程至少12個月[46]。有個例或小樣本研究報道其他生物制劑如美泊利單抗、瑞利珠單抗等也可以用于常規(guī)治療無效的ABPA患者[47-48],但是目前不作為常規(guī)推薦。

6 隨訪和預(yù)后

ABPA患者在初始治療時,應(yīng)每6～8周隨訪1次,評估患者的哮喘、咳嗽等癥狀,檢測血清總IgE水平,同時進(jìn)行影像學(xué)和肺功能檢測等。共識推薦病情緩解的判定標(biāo)準(zhǔn)為:ABPA相關(guān)癥狀明顯緩解,肺部影像學(xué)檢查無異常,血清總IgE水平正?；蚪档?外周血嗜酸粒細(xì)胞正?；蚪档?。血清總IgE水平被共識推薦為評價ABPA治療效果的指標(biāo),建議血清總IgE水平在系統(tǒng)治療后較治療前應(yīng)至少下降50%。Ⅰ期或Ⅲ期患者開始治療期間應(yīng)該每6～8周檢測1次血清總IgE;達(dá)到總IgE下降50%后,可以推遲到每2個月檢查1次;病情完全緩解后,可以每6～12個月檢查1次。血清總IgE基線水平是指患者在臨床緩解期總IgE所達(dá)到的最低值,若此指標(biāo)較個人的基線水平升高2倍以上則提示疾病復(fù)發(fā)。

早診早治是ABPA預(yù)后的關(guān)鍵,規(guī)范治療后大多數(shù)患者的病情都可以得到相應(yīng)的緩解和控制,即便是晚期的患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下病情也可達(dá)到控制,預(yù)后較好。但是如果出現(xiàn)肺部病變較重、治療過程中病情進(jìn)展、肺功能明顯受損,預(yù)后則較差。目前ABPA遠(yuǎn)期的并發(fā)癥仍較多,可以出現(xiàn)氣道限閉引起的肺不張、不可逆性的氣流受限、混合性通氣功能障礙、侵襲性肺曲霉病、肺間質(zhì)纖維化和呼吸衰竭等,如果出現(xiàn)合并癥后治療較復(fù)雜、預(yù)后較差。因此應(yīng)建議患者定期復(fù)查,提高依從性,遵循正規(guī)的治療和隨訪,使病情得到及時良好的控制。

7 小 結(jié)

共識提出了對ABPA的新的認(rèn)識,闡述了ABPA診斷和治療方法的新進(jìn)展。但是由于ABPA的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,患者發(fā)病后臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征存在多樣性,因此臨床上對ABPA較易出現(xiàn)誤診和漏診。因此,2022版專家共識進(jìn)一步規(guī)范了ABPA的診斷和治療,對臨床工作提供了有利的指導(dǎo)。但是,仍需要進(jìn)一步開展ABPA的相關(guān)研究,特別是大樣本的關(guān)于ABPA的診斷和治療的研究,力求為臨床對ABPA的診治提供更多的有利證據(jù)。