人工智能在糖尿病診療中的研究進(jìn)展

唐偉 張子成

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新的報(bào)告指出,全球糖尿病患病人數(shù)高達(dá)5.37億,中國(guó)患病人數(shù)排名世界第一,約1.41億。糖尿病所致的急慢性并發(fā)癥給病人及家庭帶來了痛苦及沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,糖尿病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療尤其重要。人工智能(artificial intelligence,AI)作為21世紀(jì)的新興技術(shù)現(xiàn)已被運(yùn)用至醫(yī)療管理中?；贏I的機(jī)器學(xué)習(xí)、自然語言、機(jī)器人處理及計(jì)算機(jī)視覺功能所形成的大數(shù)據(jù)處理、病人行為模式分析以及疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、診斷和治療決策樹等研究方向已成為熱點(diǎn)問題。現(xiàn)今,AI已被廣泛應(yīng)用于糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、決策支持及疾病管理,在糖尿病慢病管理過程中發(fā)揮了巨大的臨床價(jià)值[1]。本文將對(duì)這些方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AI預(yù)測(cè)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

既往的研究大多采用基于糖尿病人群的基因、臨床特征及代謝指標(biāo)等因素的回歸模型進(jìn)行疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。相較于傳統(tǒng)方法,AI因其獨(dú)特的、自動(dòng)化的算法使其擁有更高的計(jì)算效率及結(jié)果準(zhǔn)確性。Wei等[2]在全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies,GWAS)數(shù)據(jù)集上使用支持向量機(jī)(support vector machines,SVM)的方法建立了1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)預(yù)測(cè)模型,并在獨(dú)立的illumina基因數(shù)據(jù)集和Affymetrix基因數(shù)據(jù)集上測(cè)試了該模型,結(jié)果顯示2個(gè)數(shù)據(jù)集的AUC均為0.84,提示模型具有良好的準(zhǔn)確性。Kazerouni等[3]分別運(yùn)用Logistic回歸、K近鄰算法(K-nearestneighbor,KNN)、SVM和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Networks,ANN)建立了基于6種長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA,LncRNA)作為變量的T2DM預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示SVM模型和Logistic回歸模型的AUC均為0.95。Meng等[4]收集了廣州社區(qū)居民的年齡、性別、BMI、婚姻狀況和教育水平等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征以及飲食、運(yùn)動(dòng)和工作壓力等生活習(xí)慣,分別運(yùn)用Logistic回歸、ANN和決策樹建立糖尿病及糖尿病前期預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示決策樹模型準(zhǔn)確性最佳,強(qiáng)調(diào)了生活方式干預(yù)在降低糖尿病發(fā)病率中的作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究使用決策樹建立模型預(yù)測(cè)T2DM,該模型使用空腹血糖、糖尿病家族史、心腦血管病史、年齡、低密度脂蛋白、甘油三酯、BMI等危險(xiǎn)因素,一致性分析結(jié)果顯示,1097個(gè)案例中只有17例出現(xiàn)預(yù)測(cè)錯(cuò)誤[5]。另一項(xiàng)基于SVM的T2DM預(yù)測(cè)模型研究發(fā)現(xiàn),環(huán)境因素聯(lián)合基因因素模型的訓(xùn)練準(zhǔn)確率和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高于單獨(dú)使用環(huán)境因素模型[6]。因此,優(yōu)化AI算法,以及聯(lián)合基因、環(huán)境、生活方式及臨床特征等多種糖尿病相關(guān)影響因素的糖尿病預(yù)測(cè)模型,將是未來糖尿病預(yù)防的重要研究方向。

2 AI精準(zhǔn)分型糖尿病

國(guó)內(nèi)外指南均推薦使用空腹血糖、餐后血糖、隨機(jī)血糖和HbA1c進(jìn)行糖尿病診斷。雖然指南推薦的診斷切點(diǎn)一致,但既往的研究顯示,不同的種族可能存在診斷切點(diǎn)的差異[7]。Bao等[8]發(fā)現(xiàn),在中國(guó)人群中,HbA1c使用6.3%為糖尿病診斷切點(diǎn)時(shí)的敏感性高于使用6.5%。2022年發(fā)布的《糖尿病分型診斷中國(guó)專家共識(shí)》[9]提出了適合中國(guó)人群進(jìn)行糖尿病診治的新分型,并強(qiáng)調(diào)了明確病因及病因治療的重要性。因此,對(duì)懷疑患有糖尿病的人群進(jìn)行及時(shí)的診斷、分型是極其重要的。AI可以運(yùn)用其高效處理非線性復(fù)雜關(guān)系及易于數(shù)據(jù)接入的能力高效、準(zhǔn)確地對(duì)病人進(jìn)行診斷、分型。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes,EASD)頒布的共識(shí)[10]也指出了“大數(shù)據(jù)”及計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)于糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療的重要作用。未來基于AI的糖尿病診斷分型模型主要的研究熱點(diǎn)為[1]:(1)使用AI提高診斷準(zhǔn)確性;(2)搭配新型糖尿病相關(guān)傳感設(shè)備,輔助診斷糖尿病。Zheng等[11]使用機(jī)器學(xué)習(xí)和特征工程建立了一種半自動(dòng)框架,用以識(shí)別T2DM病人,該框架與其他AI算法相比擁有更好的識(shí)別性能和準(zhǔn)確性。Guevara等[12]使用拉曼光譜儀在不同皮膚部位進(jìn)行測(cè)量并運(yùn)用ANN和SVM建立T2DM診斷模型,該方案的優(yōu)點(diǎn)在于過程無創(chuàng)且自動(dòng)化。

3 AI輔助篩查糖尿病相關(guān)并發(fā)癥

病程較長(zhǎng)、血糖控制不佳的糖尿病病人易出現(xiàn)各類并發(fā)癥,主要包括視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病及足病等。早期識(shí)別并治療相關(guān)并發(fā)癥可以延緩疾病進(jìn)展,改善病人預(yù)后。人工辨識(shí)眼底照片、足病潰瘍?cè)畹却嬖趥€(gè)體判別差異性大、耗費(fèi)人力及時(shí)間成本等缺點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)整合計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)可以通過模擬人類視覺特征,對(duì)圖像進(jìn)行高效、快速、自動(dòng)化處理,從而客觀地評(píng)判有無疾病及疾病的嚴(yán)重程度。

3.1 篩查糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy,DR) DR是全球?qū)е率鞯闹饕蛑籟13]。病人處于DR早期時(shí)可能無明顯的臨床癥狀,因此,定期進(jìn)行眼科隨訪、眼底檢查尤為重要。DR的標(biāo)準(zhǔn)化篩查需要由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師使用專業(yè)的眼底照相設(shè)備完成。在沒有相應(yīng)條件的醫(yī)院和地區(qū),DR篩查的開展較為困難。近年,基于AI的DR篩查系統(tǒng)正在不斷被應(yīng)用于臨床。2018年,FDA首次批準(zhǔn)AI系統(tǒng)(IDx-DR)用于DR的篩查。一個(gè)名為EyeArt的AI系統(tǒng)在2年后也獲得了FDA的自主診斷DR的許可。兩種AI系統(tǒng)診斷DR時(shí)均表現(xiàn)出良好的敏感性和特異性[13-14]。目前,國(guó)內(nèi)也有成熟的篩查DR的AI系統(tǒng),Dai等[15]收集了來自121 342例糖尿病病人的466 247張眼底照相,開發(fā)了名為DeepDR的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng),該系統(tǒng)用于檢測(cè)微血管瘤、棉絮狀軟性滲出、硬性滲出和眼底出血時(shí)的AUC分別為0.901、0.941、0.954和0.967,用于檢測(cè)輕度DR、中度DR、重度DR和增殖期DR時(shí)的AUC分別為0.943、0.955、0.960和0.972,結(jié)果支持了該系統(tǒng)對(duì)診斷、分級(jí)DR的有效性。AI技術(shù)的應(yīng)用大大降低了疾病評(píng)估的主觀性。目前,輔助非眼科?？漆t(yī)生及醫(yī)療資源不充足區(qū)域篩查DR是AI主要的應(yīng)用場(chǎng)景,未來能夠獨(dú)立準(zhǔn)確診斷DR的AI系統(tǒng)有望被開發(fā)出來。針對(duì)基于AI的DR篩查系統(tǒng)的工作流程也正在不斷被研究[16],這也為挖掘系統(tǒng)潛能提供了新的思路。

3.2 篩查糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變是常見的并發(fā)癥之一。糖尿病神經(jīng)病變的篩查目前主要依靠病人癥狀、踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、溫度覺及壓力覺等體格檢查以及神經(jīng)電生理檢查。篩查流程費(fèi)時(shí)費(fèi)力,并且缺乏特異性。AI有效解決了以上痛點(diǎn),并可對(duì)病變程度進(jìn)行客觀分級(jí)。Ozdemir等[17]將年齡、性別、糖尿病病程和HbA1c水平作為變量運(yùn)用ANN建立糖尿病神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛預(yù)測(cè)模型,該模型的AUC為0.99。Rahmani Katigari等[18]設(shè)計(jì)了一個(gè)用于評(píng)價(jià)糖尿病神經(jīng)病變嚴(yán)重程度的模糊專家系統(tǒng),該系統(tǒng)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為89%、98%和93%。AI算法聯(lián)合角膜共聚焦顯微鏡(corneal confocal microscopy,CCM)以其過程無創(chuàng)的特性及快速、精準(zhǔn)的性能用于糖尿病神經(jīng)病變篩查,是目前的研究熱點(diǎn)。Williams等[19]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)使用深度學(xué)習(xí)算法對(duì)通過CCM獲得的1698張圖像進(jìn)行訓(xùn)練,并做2137張圖像的外部驗(yàn)證,結(jié)果顯示其對(duì)各類角膜基底下神經(jīng)叢形態(tài)學(xué)的定量性能及對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的預(yù)測(cè)性能均優(yōu)于已被廣泛應(yīng)用的圖像分析軟件(ACCMetrics)。

3.3 在其他糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用 AI對(duì)于糖尿病足病、糖尿病腎病等其他并發(fā)癥也擁有良好的應(yīng)用前景。一項(xiàng)使用熱成像技術(shù)的研究顯示,機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)可以良好地對(duì)糖尿病病人足溫進(jìn)行分級(jí),分級(jí)結(jié)果可以輔助判斷足底潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)[20]。偏振光譜成像技術(shù)聯(lián)合ANN算法被應(yīng)用于評(píng)估皮膚微循環(huán)狀況,獲得的參數(shù)也可作為糖尿病皮膚相關(guān)并發(fā)癥的標(biāo)志物[21]。運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的糖尿病足病的預(yù)測(cè)模型也顯示出良好的準(zhǔn)確性[22]。一種新的基于增強(qiáng)梯度提升機(jī)的預(yù)測(cè)模型被提出用于預(yù)測(cè)糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn),該模型不僅能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)1年后的腎病風(fēng)險(xiǎn),還能通過時(shí)間推移累計(jì)數(shù)據(jù)來提高預(yù)測(cè)性能[23]。

4 AI輔助臨床決策

隨著互聯(lián)網(wǎng)及AI技術(shù)的發(fā)展,傳感技術(shù)、醫(yī)療軟件、自動(dòng)化/半自動(dòng)化管理路徑正在被不斷研發(fā),并不斷應(yīng)用于臨床實(shí)踐之中。由此,醫(yī)療技術(shù)水平、管理模式效率得到了有效提高,糖尿病慢病管理的臨床策略也在被持續(xù)豐富。決策能力的提升主要體現(xiàn)在以下方面:(1)預(yù)測(cè)血糖趨勢(shì):2018年,FDA批準(zhǔn)了美敦力公司的智能動(dòng)態(tài)血糖儀(CGM)上市,該款CGM(Guardian Connect)擁有基于智能算法的血糖預(yù)警系統(tǒng),該系統(tǒng)可以提前1 h預(yù)測(cè)低/高血糖極值。既往研究顯示,該款CGM在降低低血糖事件和提升血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間方面有良好的作用[24]。(2)輔助健康教育:南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科建立了基于AI的門診智能隨訪管理流程,使用該流程可以顯著改善T2DM病人的代謝指標(biāo)[25]。Hamon等[26]使用自然語言處理方法分析糖尿病在線論壇上的信息,以確定病人在糖尿病自我管理知識(shí)、技能上的差異,并量身定制教育策略。(3)輔助藥物調(diào)整:Tarumi等[27]開發(fā)了一個(gè)與電子健康記錄集成的AI驅(qū)動(dòng)臨床決策支持系統(tǒng),該系統(tǒng)可以在預(yù)測(cè)調(diào)整方案后試驗(yàn)治療目標(biāo)的成功率、治療風(fēng)險(xiǎn)和益處、藥物成本以及在病人醫(yī)保中該類藥物的藥物品種。Nimri等[28]進(jìn)行了國(guó)際多中心、平行、隨機(jī)對(duì)照、非劣效性試驗(yàn),測(cè)試了基于AI的決策支持系統(tǒng)指導(dǎo)下的胰島素劑量調(diào)整方案,結(jié)果顯示使用該方案的T1DM病人的血糖達(dá)標(biāo)率及低血糖事件發(fā)生率與糖尿病專科醫(yī)生指導(dǎo)下的病人無顯著差異。(4)“人工胰腺”的研發(fā):“人工胰腺”由CGM、基于AI算法的程序及胰島素泵組成,整合了實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖、自動(dòng)調(diào)整胰島素劑量及自動(dòng)輸注胰島素功能的自動(dòng)化閉環(huán)裝置。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了胰島素閉環(huán)裝置DBL4K(Diabeloop公司,法國(guó),格勒諾布爾)的使用效果,結(jié)果顯示閉環(huán)裝置可以減少低血糖時(shí)間占比,并保持良好的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間[29]。(5)生活干預(yù)處方:Block等[30]評(píng)估了AI算法驅(qū)動(dòng)下的全自動(dòng)糖尿病生活干預(yù)方案(Alive-PD),該方案經(jīng)互聯(lián)網(wǎng)、手機(jī)及電話介導(dǎo),主要目標(biāo)是通過持續(xù)改變運(yùn)動(dòng)方式和飲食習(xí)慣來改善血糖。結(jié)果顯示該方案可以顯著改善糖尿病前期病人的空腹血糖、HbA1c、體質(zhì)量、BMI、腰圍和血清甘油三酯/高密度脂蛋白比值,并顯著降低Framingham 8年糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。

綜上,AI是未來自動(dòng)化、智能化醫(yī)療發(fā)展的研究熱點(diǎn)。目前已有基于AI的糖尿病相關(guān)醫(yī)療技術(shù)運(yùn)用到研究及臨床實(shí)踐之中,其高效處理數(shù)據(jù)、可視化分析、強(qiáng)化學(xué)習(xí)等相關(guān)功能賦予了其具有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、診斷分型、并發(fā)癥篩查及決策建議的作用。目前的研究重點(diǎn)在于:(1)提出新的運(yùn)算模式,提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、診斷分型、決策建議模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性;(2)結(jié)合非侵入性檢查設(shè)備,簡(jiǎn)便、高效地篩查,識(shí)別特定病種病人。大數(shù)據(jù)的隱私保護(hù)及AI設(shè)備的安全性保障也是極其重要的科學(xué)問題。未來需要在數(shù)學(xué)家、計(jì)算機(jī)科學(xué)家及糖尿病專家的協(xié)作下,開發(fā)出治療糖尿病的AI。