基于人工智能的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)在原發(fā)性肝細胞癌微血管侵犯中的研究進展

劉陽，姜艷麗，樊鳳仙，楊文霞，李大瑞，劉光耀，張靜，3*

0 前言

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是威脅人類生命健康的全球性的公共衛(wèi)生問題，是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，約占肝惡性腫瘤的90%[1-2]。其全球發(fā)病率占惡性腫瘤的第6 位，死亡率位于全球癌癥的第3位，五年生存率低于20%，預(yù)后極差[3-6]。近幾年，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是HCC 患者根治性切除后復(fù)發(fā)和生存預(yù)后不良的獨立危險因素和重要指標[7-11]。MVI 成為近年來研究的一個熱點，然而MVI只能通過對手術(shù)樣本的顯微鏡檢查確診，而術(shù)后的發(fā)現(xiàn)對于臨床決策的制訂有所限制，研究表明MVI陽性患者中采取寬手術(shù)切緣已被證明能夠減少腫瘤的復(fù)發(fā)以及改善MVI 陽性HCC 患者的生存結(jié)果[12-13]。因此在術(shù)前準確診斷MVI侵犯，對于肝癌患者的治療方案的選擇及預(yù)后評估至關(guān)重要。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，基于影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)（deep learning,DL）的計算機視覺技術(shù)在醫(yī)學(xué)圖像分析方面的應(yīng)用越來越廣泛，這些技術(shù)可以從HCC 圖像中提取出MVI的證據(jù)，并與臨床結(jié)果相結(jié)合，從而提高對HCC MVI的診斷的準確性和效率。使用人工智能技術(shù)對HCC MVI 進行術(shù)前診斷是一項具有潛在重要臨床意義的研究。到目前為止，尚未進行系統(tǒng)的研究來綜合評估人工智能在HCC MVI預(yù)測方面的應(yīng)用，因此我們對預(yù)測模型的整體效果尚不清楚。此外，由于人工智能在HCC MVI研究所面臨的影響因素眾多，在將其應(yīng)用于臨床前，確保評估方法的一致性和可重復(fù)性對于模型的可靠性至關(guān)重要。本文闡述了HCC MVI 的基本病理學(xué)機制及其對臨床治療和預(yù)后的影響，總結(jié)了常規(guī)影像學(xué)和人工智能在預(yù)測HCC MVI 方面的研究進展，以期提高臨床與影像醫(yī)師對MVI 的認識，從而優(yōu)化HCC患者診療策略的制訂，為臨床實現(xiàn)個體化精準治療提供依據(jù)。

1 MVI的病理學(xué)機制

MVI 通常是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細胞巢團，以癌旁門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管），肉眼無法觀察到，在手術(shù)切除之前亦很難檢測到[14-15]。然而，有研究表明存在MVI 的患者腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率很高，長期生存效果仍不令人滿意[16]。在美國癌癥聯(lián)合委員會分期系統(tǒng)第八版T 標準中指出，MVI 是最重要的預(yù)后因素之一[17]。故術(shù)前準確預(yù)測MVI 的存在有利于HCC 患者的治療管理和預(yù)后預(yù)測。

2 MVI對HCC臨床治療及預(yù)后的影響

HCC 的治療方式主要有肝切除（liver resection,LR）、肝移植（liver transplantation, LT）、射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）和肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization, TACE）等[18]。術(shù)前準確估計MVI 風(fēng)險對于指導(dǎo)HCC 患者的手術(shù)管理，選擇LR 的類型以及使用輔助或新輔助治療非常重要[19]，可以幫助患者實現(xiàn)基于腫瘤生物學(xué)行為的個體化治療。理論上，LT 是肝癌的最佳治療方式，其不僅可以解決患者的腫瘤問題，也能解決患者的基礎(chǔ)肝病。有研究發(fā)現(xiàn)，LT 患者的無病生存率（disease-free survival, DFS）比LR 患者高，LR 和LT 患 者 的5 年DFS 分 別 為58.6%和87.5%（P=0.03)，10年DFS分別為50.2%和75.0%（P=0.02）[20]。NITTA等[21]發(fā)現(xiàn)對于進行LT 的患者，MVI 陽性的HCC 患者DFS 明顯低于MVI陰性患者，5年DFS分別為51.4%和80.6%。VITALE 等[22]研究指出，對伴有MVI 的HCC 患者進行LT術(shù)后的復(fù)發(fā)和預(yù)后的情況與LR無明顯差異。LEE等[23]發(fā)現(xiàn)小于3 cm 的HCC 且存在MVI 時，接受RFA 的MVI患者比接受LR 的患者更容易復(fù)發(fā)。CAO 等[24]的研究指出，246 例肝癌患者中接受RFA 和TACE 治療的患者有159 例，其中接受RFA 73 例、TACE 86 例，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與RFA 相比接受TACE 治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率最高。因為影響HCC療效的因素有很多，患者是很重要的一部分的因素，首先要對患者進行評估，再選擇其合適的治療方案，雖然移植的效果最好，但肝臟供體短缺，不是所有的HCC 都能得到肝臟的供體。對于不具備手術(shù)切除條件的患者可以進行RFA 或者TACE。其中判斷MVI 的存在與否，對HCC 患者選取不同的治療方式具有重要意義。有研究在對多中心HCC 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MVI 是縮短DFS 和總體生存率（overall survival, OS）的獨立預(yù)測因素[25]。系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)MVI 是孤立性小肝癌預(yù)后較差的危險因素，MVI 陽性的孤立性小肝癌患者的OS 和DFS 明顯低于MVI 陰性的患者（HR=2.39，P＜0.001）和（HR=1.79，P＜0.001）[26]。腫瘤的大小被普遍認為是衡量腫瘤惡性程度的標準。腫瘤越大則該腫瘤的惡性程度越高[27]。HCC 傳統(tǒng)上以3 cm、5 cm 為界，將HCC 分為小HCC（直徑小于等于3 cm 的單發(fā)結(jié)節(jié)，或2 個結(jié)節(jié)直徑之和不超過3 cm）、中等肝細胞肝癌（最大直徑在3～5 cm之間）和大HCC（直徑大于5 cm）三類。有研究表明HCC 的大小與MVI 密切相關(guān)[28]。鄧家仲等[29]指出無論是在單因素還是在多因素分析上，腫瘤直徑越大MVI 存在的概率也會逐漸攀升。HWANG 等[30]也發(fā)現(xiàn)在HCC 患者中MVI 的發(fā)生率與腫瘤大小呈正相關(guān)。但這與CHANDARANA 等[31]研究結(jié)果不同，原因可能與其選擇性的偏差和單中心性的研究相關(guān)。MVI 作為與HCC預(yù)后相關(guān)的影響因素，許多研究者已經(jīng)開始在臨床、影像學(xué)和構(gòu)建MVI的臨床模型等相關(guān)方向來研究HCC術(shù)前MVI的預(yù)測。

綜上所述，HCC MVI 降低了患者的生存率，且目前的治療方式對于提高患者生存率效果仍然不佳，但早期預(yù)測MVI 對于指導(dǎo)HCC 患者的手術(shù)管理和治療十分重要，在MVI存在的情況下根據(jù)個體化的情況選擇合適的治療方式，可以提高患者的生存率。

3 常規(guī)影像學(xué)在預(yù)測MVI的研究進展

目前診斷HCC 的方法有超聲、CT、MRI 以及穿刺等。MVI 目前只能通過病理學(xué)檢測才能發(fā)現(xiàn)，雖然進行肝穿刺活檢對于診斷HCC 準確率高達90%以上且有可能觀察到MVI 的情況，但是對HCC 患者進行肝穿刺可能導(dǎo)致病灶擴散、腫瘤轉(zhuǎn)移、出血等并發(fā)癥，且在穿刺部位不存在MVI的概率，因此術(shù)前很少進行肝臟穿刺。影像學(xué)檢查能夠準確地觀察到腫瘤的大小、形態(tài)、邊緣、包膜等影像學(xué)征象。因此也有很多研究者開始運用影像學(xué)的方法對MVI 進行術(shù)前預(yù)測研究。

3.1 形態(tài)學(xué)成像與MVI的相關(guān)性

在形態(tài)學(xué)方面，戴生珍等[32]在研究中指出腫瘤最長徑≥5 cm 可用于預(yù)測HCC 的MVI。ZHANG 等[33]的研究指出，多因素logistic 回歸顯示腫瘤邊緣[比值比（odds ratio, OR）=6.751，P＜0.001]與MVI相關(guān)（P＜0.05）。RENZULLI 等[34]在報告中指出瘤周強化與MVI的存在顯著相關(guān)。在前三個研究中均得出腫瘤的直徑、邊緣和瘤周強化都與MVI的存在具有相關(guān)性。但CHANDARANA 等[31]的研究發(fā)現(xiàn)MVI 與腫瘤大小和邊緣無關(guān)，其研究表明腫瘤的多灶性是唯一與MVI有顯著相關(guān)參數(shù)。這種不同的結(jié)果可能是由于其成像方式或者樣本量之間的差異及數(shù)量引起。

3.2 功能成像與MVI的相關(guān)性

在功能序列方面，MRI 的擴散加權(quán)成像可以通過組織中水分子的運動反映機體的生理和病理特征，最重要的指標是表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值，其提供組織細胞性和細胞膜完整性以及微毛細血管灌注相關(guān)信息[35-36]，已有不少學(xué)者將其用于MVI 的預(yù)測。SUROV等[37]報告中指出ADCmin 值可以反映腫瘤的分級，ADCmin 值和真實擴散系數(shù)（D 值）能預(yù)測HCC 的MVI。杜品清等[38]的研究發(fā)現(xiàn)ADC值對MVI有較高的診斷效能。ZHAO 等[39]的研究也顯示其D 值與MVI 有關(guān)。有報告指出擴散峰度成像和體素內(nèi)不相干運動-DWI 參數(shù)可以預(yù)測HCC 分級和MVI[40]。有研究發(fā)現(xiàn)與MVI 有關(guān)的MRI 特征中T1WI 的低信號顯示出最高的敏感性[41]。T2WI 在 觀 察 者 中dice 相 似 系 數(shù)（DSC）為0.89（95%CI：0.87～0.91）[42]。MIN 等[43]報告中指出使用釓塞酸二鈉增強MRI 評估HCC MVI 平均AUC 為0.60～0.74，但用其預(yù)測HCC MVI 時AUC 效果一般。上述研究表明針對HCC的MRI特征是MVI的重要預(yù)測因子。這些預(yù)測MVI的MRI特征對HCC的治療有一定的指導(dǎo)意義。

對HCC患者術(shù)前的影像資料的分析，發(fā)現(xiàn)在影像形態(tài)學(xué)和功能序列方面可以成為預(yù)測MVI 的術(shù)前生物標記物。因此通過影像學(xué)的方法，從HCC形態(tài)學(xué)及功能序列方面研究入手對于預(yù)測HCC MVI 有重要意義。但目前對于HCC MVI 在形態(tài)學(xué)和功能序列的診斷標準方面還缺少統(tǒng)一性，且應(yīng)用范圍較局限。目前影像學(xué)征象術(shù)前預(yù)測MVI的特異度高，但敏感度普遍偏低，因此還需要更進一步地深入研究將傳統(tǒng)的影像學(xué)與多學(xué)科的研究方法結(jié)合起來，建立一個統(tǒng)一的標準。

4 人工智能在影像學(xué)方面預(yù)測MVI的研究進展

影像組學(xué)可從影像圖像中高通量地提取更深層次的影像信息，并將影像資料與病理、疾病的治療和預(yù)后關(guān)聯(lián)起來，其可在圖像上展現(xiàn)出腫瘤的微觀水平（細胞或者分子）變化和異質(zhì)性，已廣泛應(yīng)用于疾病診療的各個方面[44-45]。HUANG 等[46]指出在術(shù)前預(yù)測HCC MVI，影像組學(xué)的AUC 為0.855，而非影像組學(xué)的AUC為0.860，二者之間沒有顯著差異。然而，最近一篇Meta 分析[47]的結(jié)果與其的研究不同。這可能是因為HUANG等的研究中所包含的研究數(shù)量較少，不足以得出準確的結(jié)論。YAO等[48]基于非增強期、動脈期、門靜脈期和平衡期的CT 影像組學(xué)模型預(yù)測MVI，其AUC值分別為0.75、0.79、0.73、0.80，平衡期模型比其他影像組學(xué)模型具有更好的預(yù)測能力。TONG 等[49]基于CT的影像組學(xué)構(gòu)建了隨機森林（random forest, RF）與最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法回歸組合、RF 與支持向量機遞歸特征消除（support vector machine-recursive feature elimination,SVM-RFE）組 合、SVM 與LASSO 回 歸 組 合、SVM 與SVM-RFE 組合四種預(yù)測模型，RF 與LASSO 回歸組合的AUC平均值為0.876，RF與SVM-RFE組合的AUC平均值為0.721，SVM 與LASSO 回 歸 組 合 的AUC 平 均 值 為0.681，SVM 與SVM-RFE 組合的AUC 平均值為0.817，結(jié)果顯示RF 與LASSO 回歸組合在識別MVI 方面表現(xiàn)最優(yōu)。BANERJEE 等[50]研究發(fā)現(xiàn)靜脈侵犯影像基因組學(xué)（radiogenomic venous invasion, RVI）是MVI 對比增強CT 的生物標志物，預(yù)測MVI 具有很高的準確性。研究評估RVI 預(yù)測MVI 和預(yù)后的能力，發(fā)現(xiàn)RVI 預(yù)測MVI 的診斷準確率、敏感度和特異度分別為89%、76%和94%。RVI 評分陽性也預(yù)示3 年無復(fù)發(fā)生存率低于RVI 評分陰性（P=0.001；27% vs.62%）。未來的研究需要探索和驗證影像組學(xué)特征與基因表達之間的相關(guān)性。在基于增強MRI的影像組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，基于腫瘤和腫瘤周圍的影像組學(xué)模型，在動脈期和門靜脈期影像上預(yù)測MVI 的存在要優(yōu)于僅使用腫瘤的影像組學(xué)模型[51]。NEBBIA 等[52]也得出類似的結(jié)果。而有研究顯示基于肝膽期圖像的MRI 影像組學(xué)模型比基于動脈期、門靜脈期具有更好的預(yù)測性能，AUC 值分別為0.792、0.641、0.634[53]。瞿成名等[54]發(fā)現(xiàn)基于MRI 的影像組學(xué)特征模型在術(shù)前預(yù)測HCC 的MVI 有較好的結(jié)果，訓(xùn)練組和測試組模型的AUC 分別為0.830 和0.734。ZHONG 等[55]對比CT、MRI 和超聲影像組學(xué)模型在HCC MVI 術(shù)前預(yù)測能力方面進行比較后發(fā)現(xiàn)，MRI 影像組學(xué)模型表現(xiàn)最佳，其AUC 值分別為0.85、0.87和0.74。綜上所述，影像組學(xué)預(yù)測MVI，進而輔助臨床治療決策制訂和預(yù)后療效評估具有較大的研究潛能，但其中仍然存在一些局限性，如影像組學(xué)研究中的數(shù)據(jù)可能來自不同設(shè)備、掃描參數(shù)或掃描協(xié)議，造成影像特征差異，影響結(jié)果一致性和可比性。為減少影響，需對影像數(shù)據(jù)進行標準化和規(guī)范化處理。并在未來可以嘗試融合多種組學(xué)方法構(gòu)建出新的評估方法，找到在影像方面更具有特征的預(yù)測方案。

DL 是以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為特征的機器學(xué)習(xí)算法，SONG等[56]在預(yù)測肝癌MVI方面的研究中發(fā)現(xiàn)，DL比影像組學(xué)更具優(yōu)勢，僅基于圖像的DL模型AUC為0.915，而基于影像組學(xué)模型AUC為0.731，這突顯了DL在HCC MVI 預(yù)測中的潛力，為未來臨床決策和治療提供了更可靠的依據(jù)。QIN等[57]在研究中指出DL算法根據(jù)超聲造影圖像能準確地預(yù)測肝癌的MVI，可以幫助識別高危患者并進行輔助治療，該研究對252名患者進行研究發(fā)現(xiàn)，殘差網(wǎng)絡(luò)（residual net, ResNet）50+SE 模型在試驗組中的準確度為77.2%，特異度為93.9%，敏感度為52.4%?；谀[瘤大小，甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP）水平和廓清方式這三個獨立預(yù)測因子的MVI預(yù)測模型的準確度為69.4%，特異度為73.8%，敏感度為62.0%。目前此項研究對術(shù)前預(yù)測HCC MVI時特異度較高但準確度和敏感性較低。CT 和MRI 圖像在觀察者間的一致性要高于超聲圖像，因此也常用于DL 方 面。近幾年，CT 和對比增強MRI 的DL 模型預(yù)測MVI的AUC值超過0.900[11,56,58]。最近一項使用機器學(xué)習(xí)XGBoost和基于CT圖像的DL開發(fā)的預(yù)測模型在預(yù)測MVI 方面有很高的效能（AUC=0.906）[11]。YANG 等[59]發(fā)現(xiàn)集成的基于對比增強CT掃描的DL影像組學(xué)模型實現(xiàn)了對MVI狀態(tài)的準確術(shù)前預(yù)測，并可能有助于預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和死亡率，其研究表明臨床-影像學(xué)模型在測試隊列中的AUC 值為0.909，準確度為96.47%，敏感度為90.91%，特異度為97.30%?；谛g(shù)前動態(tài)增強MRI 的DL 模型結(jié)合AFP 水平在預(yù)測HCC 患者的MVI 和臨床結(jié)果方面取得了良好的效果，AUC 值為0.824[60]。有研究表明在預(yù)測肝癌的MVI 方面，基于釓塞酸二鈉增強MRI 的DL 模型（AUC=0.812）優(yōu)于基于對比增強CT 的DL 模型（AUC=0.736)[61]。綜上所述，DL可以通過整合大量的臨床和影像數(shù)據(jù)，在MVI預(yù)測方面能發(fā)揮較好的作用。因此DL在影像上的運用是一種新的方向。盡管DL 在肝癌MVI 預(yù)測方面顯示出潛力，但仍然面臨著多個局限性和挑戰(zhàn)。如DL 模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中學(xué)到的特定特征可能與其他潛在因素（如年齡、性別等）相關(guān)聯(lián)，從而影響模型的預(yù)測結(jié)果。解決這些問題需要跨學(xué)科的合作，包括醫(yī)學(xué)、計算機科學(xué)和數(shù)據(jù)科學(xué)等領(lǐng)域的專業(yè)知識，并進行持續(xù)的研究和技術(shù)改進。

由于病理學(xué)檢查不能為患者的術(shù)前評估提供幫助，而影像學(xué)上準確檢測HCC 可能在預(yù)測患者的MVI和選擇合適的LT患者方面發(fā)揮重要作用，因此，利用影像學(xué)方法尋找術(shù)前無創(chuàng)預(yù)測HCC 的MVI 的證據(jù)對于臨床意義重大。在影像組學(xué)和DL 的輔助下，可以實現(xiàn)影像信息深度挖掘，提供更客觀更全面的信息，再結(jié)合臨床資料建立綜合模型，有望成為未來實現(xiàn)術(shù)前MVI 準確評估的重要手段。我國最新版原發(fā)性肝癌診療指南也指出，影像組學(xué)模型可能成為未來實現(xiàn)MVI術(shù)前預(yù)測的重要突破點。因此，進行多中心聯(lián)合以及基于大數(shù)據(jù)的影像組學(xué)MVI 研究必將成為重點研究方向[12]。

5 小結(jié)與展望

肝惡性腫瘤仍然是一個威脅人類健康的全球性健康問題，2025 年預(yù)計發(fā)病人數(shù)將超過100 萬例，而HCC 是最常見的肝惡性腫瘤類型，占約90%左右。研究表明MVI 陽性的HCC 患者術(shù)后具有高復(fù)發(fā)率和預(yù)后不良。然而，目前在術(shù)前預(yù)測MVI方面存有較大的爭議，仍沒有普遍認可的能夠在術(shù)前準確預(yù)測MVI的方法。應(yīng)用人工智能預(yù)測HCC MVI 是目前研究的熱點，但數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量是影像組學(xué)和DL 模型的關(guān)鍵，可能存在數(shù)據(jù)量不足或數(shù)據(jù)來源有限，且HCC MVI 的標注可能存在主觀性，需要增加多中心數(shù)據(jù)集，確保數(shù)據(jù)準確性和標注一致性，以及采用多醫(yī)生標注并進行一致性評估。未來可以結(jié)合影像、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和臨床等多模態(tài)數(shù)據(jù)，并在實際臨床中進行大規(guī)模驗證和應(yīng)用，進一步提升HCC MVI的預(yù)測性能。另外，當前大多數(shù)研究是回顧性、單中心研究，且可能有臨床審查偏差、患者選擇偏差和診斷審查偏差，研究結(jié)論差異較大。因此，未來前瞻性地進行對照試驗，并可能結(jié)合新的成像序列、運用紋理分析和基于影像組學(xué)分析方法，并結(jié)合臨床與影像信息，綜合評估腫瘤早期復(fù)發(fā)與腫瘤基因之間的相關(guān)性。提高對HCC 術(shù)前MVI 的診斷，對于治療決策制訂，患者預(yù)后評估，及醫(yī)療資源的合理分配具有重要臨床意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：劉陽參與研究的構(gòu)思與設(shè)計，文獻的收集、整理、分析與解釋，起草論文且參與論文重要內(nèi)容的修改；張靜參與研究的構(gòu)思與設(shè)計，對論文重要內(nèi)容進行修改，獲得甘肅省科技計劃項目（編號：21JR7RA438）基金的資助；姜艷麗、樊鳳仙、劉光耀、楊文霞、李大瑞參與論文結(jié)構(gòu)的構(gòu)思，對論文內(nèi)容與格式進行修改，檢索文獻及文獻修改，其中姜艷麗獲得甘肅省科技計劃項目（編號：21JR11RA122）基金的資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。