婦科惡性腫瘤免疫治療中國專家共識（2023年版）

中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會

近年來，免疫治療作為第4大抗腫瘤治療方法，已在癌癥治療領(lǐng)域取得了突破性進展，早在2013年被Science雜志評為年度十大科學(xué)突破之首［1］。目前，婦科腫瘤的免疫治療主要圍繞免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）、治療性疫苗和過繼性細胞免疫治療（adoptive cell therapy，ACT）等。其中，最為廣泛使用和開展研究最多的婦科惡性腫瘤免疫治療是ICI。ICI通過阻斷免疫檢查點信號傳遞，恢復(fù)T細胞功能，誘導(dǎo)免疫細胞的腫瘤殺傷作用。目前已發(fā)現(xiàn)10多種免疫檢查點，其中研究尤為廣泛而深入的是程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-assocated antigen-4，CTLA-4）。目前用于預(yù)測PD-1/PD-L1免疫療法的生物標志物眾多，但尚未有統(tǒng)一標準。PD-1/PD-L1抑制劑對于PD-L1表達陽性的腫瘤總體效果較好，PD-1/PD-L1在子宮內(nèi)膜癌、妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤及子宮頸癌組織中表達廣泛。由于腫瘤異質(zhì)性和不同平臺檢測方法的差異，PD-L1陽性率差異大，對于臨床患者篩選也存在限制。腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）由于腫瘤基因突變的局限性及臨界值尚不明確，是否能作為篩選免疫獲益指標仍存在爭議［2］。DNA錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）缺陷（MMR deficient，dMMR）使DNA復(fù)制過程中的修復(fù)功能缺失，出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定，MMR正常的子宮內(nèi)膜癌中PD-L1的表達水平明顯低于dMMR型子宮內(nèi)膜癌，MMR狀態(tài)可以用于預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑對腫瘤的治療效果［3］。目前進口或國產(chǎn)ICI藥物不斷被推薦用于婦科惡性腫瘤。然而，在臨床實踐中，如何選擇免疫治療優(yōu)勢人群、確定治療方案、評估療效、處理不良反應(yīng)（adverse event，AE）等方面的臨床應(yīng)用尚缺乏專業(yè)推薦。因此，由中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會牽頭，組織多領(lǐng)域?qū)＜遥罁?jù)高級別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，通過共同討論及投票，形成《婦科惡性腫瘤免疫治療中國專家共識（2023年版）》，供國內(nèi)同行參考，以期進一步規(guī)范婦科惡性腫瘤免疫治療的臨床實踐。

本共識已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（Practice Guideline Registration for Transparency，PREPARE）上注冊，注冊號為PREPARE-2023CN373。

1 共識指定方法

本共識以應(yīng)用于婦科惡性腫瘤免疫治療為目標，結(jié)合中國的實際情況，采用國際公認的證據(jù)評價與推薦意見分級、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）標準和流程制定，形成有實際應(yīng)用價值的共識。本共識形成的主要步驟如下。

1.1 成立共識專家工作組

中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會組織邀請國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐M成《婦科惡性腫瘤免疫治療中國專家共識（2023年版）》工作組。工作組所有參與成員均無利益沖突。

1.2 確定共識范疇

本共識就婦科常見子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及其他惡性腫瘤分類推薦了ICI單藥或聯(lián)合化療、靶向治療等臨床應(yīng)用方案。總結(jié)了腫瘤疫苗、過繼性細胞免疫治療和細胞因子等免疫治療在婦科惡性腫瘤中的相關(guān)研究及應(yīng)用情況。

1.3 系統(tǒng)全面檢索相關(guān)文獻

檢索數(shù)據(jù)庫包括外文數(shù)據(jù)庫（Medline/PubMed Central、EMBASE、Cochrane Library）和中文數(shù)據(jù)庫（萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)）。檢索關(guān)鍵詞包括：immunotherapy、immunosuppression therapy、immune checkpoint inhibitors、genital diseases、gynecological malignant tumors、惡性腫瘤、免疫治療、婦科腫 瘤。

1.4 證據(jù)質(zhì)量評價

采用目前使用最廣泛的證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)—GRADE，它包括兩部分：第一部分為證據(jù)評價，第二部分為推薦意見分級。遵循GRADE系統(tǒng)來評價證據(jù)，考慮證據(jù)中的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚；GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低四個水平。投票意見對共識推薦強度分為強推薦和弱推薦。證據(jù)質(zhì)量分級和共識推薦強度分級見表1。

2 子宮內(nèi)膜癌免疫治療臨床應(yīng)用推薦

2.1 ICI單藥治療

2.1.1 帕博利珠單抗

KEYNOTE-158研究［4］是一項帕博利珠單抗治療既往治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性-高（microsatellite instability-high，MSI-H）/dMMR實體瘤的非隨機、開放、Ⅱ期臨床試驗，共入組233例患者，其中子宮內(nèi)膜癌患者49例，完全緩解（complete response，CR）為8例，部分緩解（partial response，PR）為20例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為57.1%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為25.7個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）未達到。233例患者中，≥3級治療相關(guān)AE（treatment-related AE，TRAE）率為15%，≥3級免疫相關(guān)AE（immunerelated AE，irAE）率為6%。根據(jù)KEYNOTE-158研究結(jié)果，美國食品藥品管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）加速批準了帕博利珠單抗用于治療既往接受系統(tǒng)治療后進展的MSI-H/dMMR的實體瘤。已發(fā)表的另一項帕博利珠單抗治療既往經(jīng)治的晚期/復(fù)發(fā)性實體瘤的多隊列、開放標簽、Ⅱ期臨床研究［5］，前瞻性評估生物標志物組織腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB），納入的1 073例患者中790例可以進行TMB分析，102例（12.9%）為腫瘤突變負荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）（≥10個突變/Mb），688例為非TMB-H。TMB-H的子宮內(nèi)膜癌患者為15例，非TMB-H的子宮內(nèi)膜癌患者為67例。TMB-H的子宮內(nèi)膜癌ORR為46.7%，非TMB-H的ORR為6%。105例安全分析數(shù)據(jù)中，≥3級TRAE率為15.0%，≥3級irAE率為9.0%。根據(jù)該結(jié)果，美國FDA批準帕博利珠單抗治療TMB-H、既往治療后進展的不可切除/轉(zhuǎn)移性實體瘤的適應(yīng)證。

共識： 推薦帕博利珠單抗用于既往接受系統(tǒng)治療后進展的TMB-H或MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌治療。

證據(jù)級別：中

專家共識度：弱

2.1.2 納武利尤單抗

NCI-MATCH研究［6］：一項納武利尤單抗單藥治療dMMR的非結(jié)直腸癌既往經(jīng)治過的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性泛瘤種的Ⅱ期臨床研究中，納入42例dMMR的患者，其中dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者13例，ORR為38.5%，2例子宮內(nèi)膜癌患者獲得CR。

共識：納武利尤單抗用于dMMR/MSI-H子宮內(nèi)膜癌的二線治療可選擇方案。

證據(jù)級別：中

專家共識度：弱

2.1.3 多塔利單抗

GARNET 研究［7-8］為一項多塔利單抗（dorstarlimab）治療dMMR、錯配修復(fù)完整（mismatch repair proficient，pMMR）子宮內(nèi)膜癌的開放標簽、單臂、多隊列Ⅰ期臨床研究（NCT02715284），104例dMMR的既往接受過鉑類藥物化療的子宮內(nèi)膜癌患者被納入該研究，71例有可測量的病灶并超過6個月隨訪納入療效分析，ORR為42.3%，CR為9例（12.7%），PR為21例（29.6%），疾病控制率（disease control rate，DCR）為57.7%；mPFS為8.1個月，mOS未達到；≥3級TRAE率為11.5%，≥3級irAE率為7.7%。pMMR/MSS隊列受試者156例，ORR為15.4%，mPFS為2.7個月，mOS為16.9個月。2021年4月，美國FDA加速批準多塔利單抗用于治療經(jīng)鉑類藥物治療后進展的dMMR復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌。

共識：多塔利單抗用于dMMR/MSI-H復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的二線及后線治療其他可選擇方案。

證據(jù)級別：中

專家共識度：弱

2.1.4 阿維魯單抗

一項阿維魯單抗治療dMMR和pMMR復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床研究［9］中，33例患者入組，31例納入研究分析（15例dMMR和16例pMMR），pMMR隊列由于治療無效而提前關(guān)閉。dMMR隊列獲得ORR為26.70%（4/15），1例患者為CR，pMMR隊列ORR為6.25%；dMMR隊列vspMMR隊列6個月的PFS率（PFS6）和mPFS分別為：40.00%vs6.25%，4.4個月vs1.9個月；mOS為未達到vs6.6個月。31例患者中≥3級TRAE率為19.40%。

共識： 阿維魯單抗用于dMMR/MSI-H復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的二線及后線治療其他可選擇方 案。

證據(jù)級別：中

專家共識度：弱

2.2 ICI聯(lián)合

2.2.1 ICI聯(lián)合小分子抗血管生成藥物

KEYNOTE-775/Study309研究［10］為一項帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在子宮內(nèi)膜癌中的多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，納入827例經(jīng)標準鉑類藥物化療失敗的子宮內(nèi)膜癌患者（pMMR為697例），按照1∶1分為pembro+lenva對比醫(yī)師選擇的治療方案（多柔比星或紫杉醇），主要研究終點為PFS和OS。與化療相比，pembro+lenva使pMMR患者mPFS延長2.8個月（6.6個月vs3.8個月），疾病復(fù)發(fā)風險降低40%（HR = 0.6）；mOS延長5.4個月（17.4個月vs1.02個月），死亡風險降低32%（HR = 0.68）；而對于整體人群，mP F S 延長3.4 個月（7.2個月vs3.8個月），疾病復(fù)發(fā)風險降低44%（HR = 0.56）；mOS延長6.9個月（18.3個月vs11.4個月），死亡風險降低38%（HR = 0.62）；ORR提高17.2%（31.9%vs14.7%）。帕博利珠單抗聯(lián)合組和化療組≥3級AE率分別為88.9%和72.7%。

共識：推薦帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于治療既往接受系統(tǒng)治療后進展的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性非MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌。

證據(jù)級別：高

專家共識度：強

2.2.2 ICI聯(lián)合化療

帕博利珠單抗聯(lián)合標準化療卡鉑/紫杉醇一線治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的Ⅲ期臨床研究［11］（NRG-GY018，NCT03914612），納入816例患者（591例為pMMR、225例為dMMR），主要終點為pMMR和dMMR人群的PFS。dMMR人群中mPFS，帕博利珠單抗組未達到，安慰劑組為7.6個月，帕博利珠單抗組降低70%的疾病進展或死亡風險（HR=0.30，P＜0.000 1），≥3級AE率為63.3%vs47.2%。pMMR人群中mPFS為11.7個月vs8.7個月，帕博利珠單抗組降低43.0%的疾病進展或死亡風險（HR=0.57，P＜0.000 1），≥3級AE率為55.1%vs45.3%。dMMR/pMMR人群的各個亞組分析均支持帕博利珠單抗+化療更優(yōu)。多塔利單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉一線治療晚期子宮內(nèi)膜癌的安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究［12］（RUBY，NCT03981796），納入494例受試者隨機分成多塔利單抗組和安慰劑組，主要終點為PFS［dMMR/MSI-H人群和意向治療（intent-totreat，ITT）人群］和OS（ITT人群）。dMMR/MSI-H人群中mPFS：多塔利單抗組未達到，安慰劑組為7.7個月，多塔利單抗組降低72%的疾病進展或死亡風險（HR=0.28，P＜0.000 1）。全人群中mPFS為11.8個月vs7.9個月，塔利單抗組降低36%的疾病進展或死亡風險（HR=0.64，P＜0.000 1）。mOS均未達到，≥3級TRAE率為70.5%vs59.8%（表2）。

表2 ICI在子宮內(nèi)膜癌中應(yīng)用推薦總結(jié)Tab. 2 Recommendations for the application of ICI in endometrial cancer

共識：推薦帕利珠單抗或多塔利珠單抗聯(lián)合化療（紫杉醇和卡鉑）用于晚期、復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的一線治療。

證據(jù)級別：高

專家共識度：強

2.2.3 ICI聯(lián)合化療及多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑（PARP inhibitor，PARPi）治療

DUO-E研究（NCT04269200）是一項三臂、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究，共入組699例新診斷或復(fù)發(fā)的Ⅲ期或Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者，并于2023年5月公布研究結(jié)果。這些患者隨機接受鉑類藥物化療聯(lián)合imfinzi（度伐利尤單抗）或安慰劑治療，停化療后，接受imfinzi+奧拉帕利或單獨imfinzi作為維持治療。結(jié)果顯示，在新診斷的晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者中，與標準化療相比，imfinzi聯(lián)合化療，之后使用imfinzi+奧拉帕利或單藥imfinzi作為維持治療，在無進展生存期方面呈現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。期待后期具體數(shù)據(jù)公布及改寫臨床治療推薦。

3 子宮頸癌免疫治療臨床應(yīng)用推薦

3.1 ICI單藥

3.1.1 帕博利珠單抗

KEYNOTE-158研究［13］為一項單臂、Ⅱ期帕博利珠單抗單藥治療二線及以上子宮頸癌的臨床試驗，共納入98例子宮頸癌患者，其中PD-L1陽性患者為82例（84%），總體人群的ORR為12.2%，PD-L1陽性的患者為14.6%。總體人群mPFS和mOS分別為2.1和9.4個月，PD-L1陽性的mPFS和mOS分別為2.1和11.0個月， ≥3級TRAE率為12.2%，≥3級irAE率為5.1%。KEYNOTE-158系列研究［5］前瞻性檢測TMB與帕博利珠單抗治療效果的關(guān)系，納入1 073例患者（子宮頸癌患者75例），805例檢測TMB，TMB-H（≥10個突變/Mb）為105例（13%），TMB-H患者ORR為29%，non-TMB-H患者ORR為6%，≥3級TRAE率為15%。美國 FDA于2018年6月加速批準帕博利珠單抗用于鉑類藥物化療后疾病進展的PD-L1陽性（CPS≥1）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。2020年，帕博利珠單抗獲批TMB-H（≥10個突變/Mb）的不可手術(shù)/轉(zhuǎn)移性實體瘤適應(yīng)證。

共識：推薦帕博利珠單抗用于TMB-H 、PD-L1陽性、MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌二線及以上治療。

證據(jù)級別：中

專家共識度：強

3.1.2 納武利尤單抗

Checkmate 358研究［14］為一項納武利尤單抗治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌、陰道癌、外陰癌的單臂、I/Ⅱ期臨床研究（NCT02488759），納入19例子宮頸癌患者（10例PD-L1陽性，6例PD-L1陰性），總體的ORR為26.3%，mPFS為5.1個月，mOS為21.9個月，≥3級TRAE率為21.1%。納武利尤單抗治療子宮頸癌的研究證據(jù)有限。

共識：推薦納武利尤單抗用于PDL-1陽性既往治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。

證據(jù)級別：低

專家共識度：弱

3.1.3 西米普利單抗

EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT－cx9研究［15］為一項西米普利單抗對比研究者選擇的化療單藥治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的隨機、對照、雙盲、Ⅲ期臨床研究（NCT03257267），納入608例患者，按1∶1隨機分配到兩組，西米普利單抗vs化療的ORR為16.4%和6.3%，mPFS為2.8個月vs2.9個月，mOS為12.5個月vs8.5個月，≥3級TRAE率為45.0%vs53.4%。在長期生存分析中與研究者選擇的化療相比，西米普利單抗能顯著提高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌療效。

共識：推薦西米普利單抗用于既往治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。

證據(jù)級別：高

專家共識度：弱

3.1.4 卡度尼利單抗

一項卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究［16］（NCT03852251），納入111例既往經(jīng)過鉑類藥物化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者，63例（63.6%）患者為PD-L1陽性（PD-L1 CPS≥1）。在可評估療效的99例患者中，CR率為13.1%，整體人群ORR為31.3%，mPFS為3.71個月，mOS未達到。PD-L1陽性人群ORR為41.3%，在PD-L1陰性的人群中獲得16.7%的ORR。在111例受試者中，≥3級TRAE率為27.9%，≥3級irAE率為4.5%?？ǘ饶崂麊慰梗≒D-1/CTLA-4雙特異性抗體）已獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準用于既往接受鉑類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌（不限PD-L1表達），卡度尼利單抗也是全球首個腫瘤免疫雙特異性抗體，是國內(nèi)第一個有子宮頸癌適應(yīng)證的免疫治療藥物。

共識：推薦卡度尼利單抗用于既往治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。

證據(jù)級別：中

專家共識度：強

3.2 免疫聯(lián)合

3.2.1 ICI聯(lián)合化療及抗血管生成藥物

3.2.1.1 帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類/紫杉醇化療f 貝伐珠單抗

KEYNOTE-826研究［17］為一項帕博利珠單抗vs安慰劑聯(lián)合鉑類藥物/紫杉醇化療f 貝伐珠單抗一線治療晚期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床研究（NCT03635567），納入617例患者，PD-L1 CPS≥1的患者為548例（89%），PD-L1 CPS≥10的患者為317例（51%）。免疫聯(lián)合組對比鉑類藥物化療組全人群中的ORR為65.9%和50.8%，PD-L1 CPS≥1兩組的ORR分別為68.1%和50.2%，PD-L1 CPS≥10兩組的ORR分別為69.6%和49.1%。全人群中：兩組的mPFS分別為10.4和8.2個月，24個月OS率分別為50.4%和40.4%；PD-L1 CPS≥1的人群中，mPFS為10.4和8.2個月，24個月OS率分別為53.0%和41.7%；PD-L1 CPS≥10的人群中，mPFS為10.4和8.1個月，24個月OS率分別為54.4%和44.6%?！?級任何AE率分別為81.8%和75.1%（表3）。

表3 ICI在子宮頸癌中應(yīng)用推薦總結(jié)Tab. 3 Recommendations for the application of ICI in cervical cancer

共識：帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類/紫杉醇f 貝伐珠單抗用于PD-L1 CPS≥1或dMMR或TMB-H的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的一線治療。

證據(jù)級別：高

專家共識度：強

3.2.1.2 卡度尼利單抗

AK104-210研究［18］為一項PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗+鉑類藥物/紫杉f貝伐珠單抗一線治療子宮頸癌的Ⅱ期臨床研究（NCT04868708），納入45例患者，分成隊列A-15（卡度尼利單抗15 mg/kg）、隊列A-10（卡度尼利單抗10 mg/kg）和隊列B-10（卡度尼利單抗10 mg/kg）?？ǘ饶崂麊慰?0 mg/kg+化療f 貝伐珠單抗組的ORR為79.3%，DCR為96.6%（無論PD-L1表達）；針對PD-L1 CPS≥1的人群，ORR為82.4%；針對PD-L1 CPS＜1的人群，ORR為75.0%；mPFS和mOS未達到，≥3級TRAE率為60%，≥3級irAE率為15.6%?？ǘ饶崂麊慰?鉑類藥物/紫杉醇f 貝伐珠單抗一線治療子宮頸癌的隨機、對照、Ⅲ期臨床研究于2022年6月完成入組（440例），期待結(jié)果的公布。暫不推薦卡度尼利單抗聯(lián)合化療用于晚期、復(fù)發(fā)子宮頸癌。其他ICI聯(lián)合化療f 貝伐珠單抗一線治療晚期子宮頸癌的研究也在進行中，阿替利珠單抗vs安慰劑+鉑類藥物化療+貝伐珠單抗的隨機、對照、雙盲Ⅲ期一線治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的研究（NCT03556839），樣本量為404例，預(yù)計2023年12月完成。Prolgolimab（BCD-100）vs安慰劑+鉑類藥物化療f 貝伐珠單抗的隨機、對照、Ⅲ期臨床研究，樣本量為316例，預(yù)計完成時間2024年12月。

共識：基于當前有限數(shù)據(jù)結(jié)果，暫不推薦卡度尼利單抗及其他免疫抑制劑在子宮頸癌中聯(lián)合應(yīng)用。

證據(jù)級別：低

專家共識度：強

3.2.2 I C I 聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物

CLAP研究［19］為一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼二線治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的單臂、Ⅱ期臨床研究，納入45例患者，30例PD-L1陽性，10例PD-L1陰性，總體ORR為55.6%，PD-L1陽性的ORR為69%，PD-L1陰性的ORR為50%?？傮wmPFS為8.8個月，PD-L1陽性的mPFS未達到，PD-L1陰性的mPFS為5.2個月，mOS未到達?！?級TRAE率為71.1%，≥3級irAE率為8.8%。信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼二線治療PD-L1陽性的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的單臂、Ⅱ期臨床研究［20］（ChiCTR1900023015），納入42例既往至少接受過一次系統(tǒng)性化療的PD-L1陽性患者，ORR為54.8%，mPFS為9.4個月，mOS為17.4個月25，≥3級TRAE率為16.7%。鑒于上述研究為Ⅱ期小樣本臨床試驗，相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)并不充分，臨床上宜謹慎使用。

共識： 基于當前數(shù)據(jù)，暫不推薦ICI聯(lián)合小分子TKI藥物在子宮頸癌中聯(lián)合應(yīng)用。

證據(jù)級別：低

專家共識度：強

4 卵巢癌免疫治療臨床應(yīng)用推薦

4.1 ICI單藥

ICI單藥治療復(fù)發(fā)卵巢癌療效欠佳，尚無免疫治療方案獲批用于卵巢癌治療。

4.2 免疫聯(lián)合

4.2.1 ICI聯(lián)合化療

JAVELIN Ovarian 100研究［21］及IMagyn050/GOG3015/ENGOT-OV39研究［22］均未獲得陽性結(jié)果。這兩項研究的結(jié)果提示現(xiàn)有證據(jù)下并不支持在新診斷的卵巢癌患者中使用ICI。

4.2.2 ICI聯(lián)合PARPi

2023年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了奧拉帕利一線治療卵巢癌的Ⅲ期臨床DUO-O試驗［23］中期分析結(jié)果，DUO-O是一項隨機雙盲試驗，旨在評估度伐利尤單抗聯(lián)合鉑類藥物化療和貝伐珠單抗，隨后給予度伐利尤單抗和貝伐珠單抗（伴或不伴奧拉帕尼）維持治療，在新確診的無BRCA突變的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，與對照組（化療+貝伐珠單抗）相比，奧拉帕尼、度伐利尤單抗、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合療法能夠在統(tǒng)計學(xué)與臨床上顯著改善患者的無進展生存期。表明新診斷的晚期卵巢癌聯(lián)合免疫治療、貝伐珠單抗及PARPi可能獲得新的突破，有望第一次把ICI聯(lián)合治療寫入卵巢癌診治指南。

4.2.3 雙ICI聯(lián)合

CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1是兩種最具代表性的免疫檢查點途徑，它們在T細胞活化的不同階段負性調(diào)節(jié)T細胞免疫功能。與單獨的PD-1抑制劑相比，針對PD-1和CTLA-4的雙重檢查點抑制已顯示出增強的臨床前及臨床抗腫瘤活性［24-29］。美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的一項隨機Ⅱ期臨床研究［30］結(jié)果顯示，對于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，與單藥納武利尤單抗相比，接受納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抗體伊匹木單抗（ipilimumab）的緩解率更高，mPFS更長（盡管有限），單藥納武利尤單抗和聯(lián)合組的mPFS分別為2.0和3.9個月，且聯(lián)合使用的毒性與既往報道的相當。

4.3 ACT

一項采用腫瘤浸潤淋巴細胞（t u m o r infiltrating lymphocyte，TIL）療法治療6例鉑類藥物耐藥卵巢癌患者的初步研究［31］結(jié)果顯示，4例患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）3個月，2例患者SD 5個月，其中5例患者的靶病灶有所減少，進展主要是由于出現(xiàn)新病灶，而靶病灶總體上保持穩(wěn)定或消退。一項探索6B11-OCIK過繼性細胞治療鉑類藥物耐藥、復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌的初步安全性和潛在療效的研究［32］結(jié)果顯示，3例鉑類藥物耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者中，1例為SD，2例為PR；2例患者出現(xiàn)潛在的藥物相關(guān)1級和2級虛弱，未觀察到其他AE。這些小樣本的初步臨床研究結(jié)果提示ACT治療卵巢癌的耐受性良好，毒性可控，可行性尚可，具有潛在的臨床療效，但仍需進一步研究確定療效及獲益人群。

4.4 腫瘤疫苗

SOV01是一項評估卵巢癌樹突狀細胞疫苗DCVAC/OvCa聯(lián)合一線標準化療應(yīng)用于減瘤手術(shù)后新診斷上皮性卵巢癌患者的隨機、開放、三臂多中心Ⅱ期臨床試驗［33］，共納入99例患者分為3組：A組患者接受DCVAC/OvCa疫苗與化療（卡鉑和紫杉醇）同時治療，B組患者接受化療（卡鉑和紫杉醇）與DCVAC/OvCa疫苗序貫治療，C組患者僅接受化療（卡鉑和紫杉醇），結(jié)果顯示，化療后序貫使用DCVAC/OvCa疫苗，患者的mOS最長，療效最好，3組的mPFS分別為18.3、24.3和18.6個月。隨后，研究者針對DCVAC/OvCa疫苗與化療序貫治療進行了SOV02試驗［34］，共納入71例患者，39例患者接受DCVAC/OvCa疫苗與化療序貫治療，其中32例患者完成了治療并獲得了可觀察的數(shù)據(jù)，另有32例患者僅接受卡鉑聯(lián)合吉西他濱的化療，結(jié)果顯示，DCVAC/OvCa組的mPFS為11.3個月，mOS為35.5個月；化療組的mPFS為10.1個月；mOS為22.1個月；DCVAC/OvCa組的mPFS及mOS比化療組分別延長了1.2和13.4個月。DCVAC/OvCa組患者的2年OS率為72.4%；化療組患者僅為40.9%。腫瘤疫苗具有潛在的臨床療效，但仍需進一步研究確定其療效。

共識：基于當前數(shù)據(jù)，尚無免疫治療有效方案推薦用于卵巢癌治療。

證據(jù)級別：極低

專家共識度：強

5 其他婦科惡性腫瘤免疫治療

5.1 外陰、陰道癌

I C I 在外陰、陰道癌中相關(guān)研究較少。KEYNOTE158外陰癌隊列共入組101例晚期患者，ORR 為10.9%，mPFS為2.1個月，mOS為6.2個月，中位持續(xù)緩解時間（median duration of response，mDOR）為20.4個月［35］。一項評估納武利尤單抗在HPV陽性的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌、外陰癌或陰道癌的臨床試驗，包括5例外陰或陰道癌，使用納武單抗240 mg每2周靜脈注射，中位隨訪時間31周。陰道/外陰癌的客觀有效率為20.0%（95% CI：0.5 ～ 71.6）［36］。

共識：推薦帕博利珠單抗用于TMB-H、PDL1陽性或dMMR/MSH-H外陰癌二線或后線可選擇治療；納武利尤單抗用于HPV相關(guān)腫瘤。

證據(jù)級別：低

專家共識度：弱

5.2 外陰陰道黑色素瘤

免疫治療在黑色素瘤的治療中占有重要地位，免疫治療聯(lián)合化療的有效率明顯高于單純化療和單純免疫治療。生殖道黑色素瘤應(yīng)用ICI治療研究有限，往往借鑒皮膚型黑色素瘤治療經(jīng)驗。納武利尤單抗和帕博利珠單抗已被美國FDA批準與CTLA-4抑制劑伊匹木單抗聯(lián)合使用治療BRAFV600野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。另外，伊匹木單抗或納武利尤單抗可用于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或＞1 mm的微轉(zhuǎn)移的黑色素瘤術(shù)后輔助治療。首個國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于既往接受全身系統(tǒng)性治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤［37］。對初診黑色素瘤患者建議進行C-KIT、BRAF和NRAS基因檢測［38-39］，其檢測結(jié)果可指導(dǎo)預(yù)后預(yù)測、分子分型和晚期治療。外陰/陰道黑色素瘤中BRAF、NRAS基因突變率很低，C-KIT基因突變則更為常見。BRAF突變陽性者可從BRAF抑制劑維莫非尼（vemurafenib）治療中獲益，突變陰性者可選用PD-1抑制劑。

共識：推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗和（或）伊匹木單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性外陰/陰道黑色素瘤患者；推薦特瑞普利單抗、普特利單抗用于經(jīng)全身治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

證據(jù)級別：低

專家共識度：強

5.3 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤免疫治療與臨床應(yīng)用

TROPHIMMUN研究［40］是第一項前瞻性、單臂、多中心的Ⅱ期臨床研究，對單藥化療耐藥的GTN患者，每2周靜脈注射avelumab治療，直至人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）正常，然后鞏固3個周期。在納入的15例患者中，8例（53.3%）在中位9個周期后hCG降至正常，中位隨訪時間19個月沒有復(fù)發(fā)。CAP 01研究［41］是用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療復(fù)發(fā)/耐藥妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的Ⅱ期單臂臨床研究，20例患者的ORR為55%（95% CI：32 ～ 77），其中10例獲得CR（50%；95% CI：27 ～ 73），mPFS為9.5個月（95% CI：NR ～ NR）；mOS尚未達到。其中5例（71%）再接受入組前未能成功的化療方案仍能達到CR，提示免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成可能會調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，從而改善化療的敏感性［41］。探索新的免疫檢查點抑制劑以及免疫治療聯(lián)合其他治療，降低化療的不良反應(yīng)是滋養(yǎng)細胞腫瘤治療的新趨勢（表4）。

表4 ICI在婦科其他惡性腫瘤中應(yīng)用推薦總結(jié)Tab. 4 Recommendations for the application of ICI in other gynecological malignancies

共識：推薦對化療耐藥/復(fù)發(fā)的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者個體化挽救治療。推薦對高危耐藥/復(fù)發(fā)的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者，可以選擇單藥帕博利珠單抗或卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療。

證據(jù)級別：中

專家共識度：強

6 婦科腫瘤免疫治療不良反應(yīng)及管理

近年來，隨著免疫治療在婦科腫瘤中的應(yīng)用日益廣泛，其相關(guān)AE也備受關(guān)注。與免疫治療相關(guān)的AE稱為irAE。據(jù)統(tǒng)計，幾乎所有器官系統(tǒng)都可能受到irAE的影響，包括皮膚、消化道、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)［42］。盡管大多數(shù)irAE表現(xiàn)較輕且具自限性，但仍有一些嚴重AE不可預(yù)測，甚至出現(xiàn)致死性毒性反應(yīng)。輕度irAE通常采取對癥治療即可，而對于重度irAE，可能需要停止治療和（或）給予免疫抑制治療。因此，對于婦科腫瘤中出現(xiàn)irAE的患者應(yīng)注重全程化管理，臨床醫(yī)師必須熟知irAE及處理流程，以確保用藥安全、患者安全。

6.1 irAE的發(fā)生機制

irAE發(fā)生的確切病理生理學(xué)機制尚不清楚，目前認為其與機體自身免疫系統(tǒng)功能的改變相關(guān)，包括機體免疫系統(tǒng)過度激活、自身免疫耐受打破，或機體對抗原的識別更加敏感而攻擊自身組織［43］?？赡芟嚓P(guān)機制見表5。

表5 irAE發(fā)生的可能機制Tab. 5 The possible mechanism of irAE

6.2 irAE的發(fā)生特點

ICI以免疫細胞為靶點，通過增強抗腫瘤免疫反應(yīng)起效，可帶來長期和持續(xù)的臨床獲益，其irAE以早期表現(xiàn)為主，最主要的毒性集中在與免疫相關(guān)的器官上，如胃腸道、皮膚、甲狀腺、肝臟。另外免疫治療耐受性較好，與化療引起的AE相比，irAE整體發(fā)生率較低，其出現(xiàn)時間通常由受累器官系統(tǒng)決定，從早期發(fā)生（第1周）至延遲事件（急性腎損傷最長26周），主要發(fā)生時間窗為4 ～ 12周，而絕大多數(shù)時間發(fā)生在前2個月。irAE以1 ～ 2級為主，3 ～ 4級發(fā)生率低，大部分呈可逆性，研究顯示ICI通常與短暫性irAE相關(guān)，其中大部分可在幾周內(nèi)消失，而與免疫治療有關(guān)的內(nèi)分泌疾病往往是不可逆的，需要長期激素替代治療［44］（證據(jù)級別：中；推薦級別：弱）。不同ICI的irAE毒性譜和發(fā)生率有所差異，同一ICI作用于不同腫瘤產(chǎn)生的毒性譜不同。

6.3 婦科腫瘤患者常見的irAE

在婦科腫瘤臨床研究中，應(yīng)用ICI的安全性與已知其他瘤種中單藥及聯(lián)合用藥的安全性基本一致，ICI常見的irAE包括免疫相關(guān)胃腸毒性、免疫相關(guān)皮膚毒性、免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性、免疫治療肝臟相關(guān)AE、免疫相關(guān)肺毒性（肺炎）、免疫相關(guān)心臟毒性（心肌炎）等［45］（證據(jù)級別：高；推薦級別：弱）。卵巢癌相關(guān)irAE：PD-L1抑制劑irAE的發(fā)生率為16.8%，常見為甲狀腺功能減退和皮疹，3級irAE（結(jié)腸炎、2型糖尿病、肌炎）率為2.4%，未見4級或5級irAE［46］（證據(jù)級別：高；推薦級別：弱）。子宮內(nèi)膜癌相關(guān)irAE：常見的irAE為甲狀腺功能減退、皮疹、腹瀉、肌炎等［9］。子宮頸癌相關(guān)irAE：PD-L1抑制劑的G3及以上irAE率為12% ～ 21%，常見為腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹、肝功能異常、關(guān)節(jié)疼痛等［47］。

皮膚毒性是最常見的irAE，多為輕-中度，PD-1/PD-L1抑制劑所致的任意級別和嚴重皮膚毒性發(fā)生率分別為17% ～ 40%和＜5%，常發(fā)生在治療早期，包括皮疹、瘙癢、白癜風、反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥，甚至嚴重大皰性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥等［48］。胃腸道毒性也是常見irAE，主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、大便帶血或黏液、發(fā)熱等，此外還可表現(xiàn)為口腔潰瘍、肛門病變等。內(nèi)分泌毒性是另一種常見irAE，包括甲狀腺功能異常（甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎等）和急性垂體炎（垂體功能低下，包括中樞腎上腺功能減退、性腺功能減退等），其他少見的irAE包括原發(fā)腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血癥、甲狀旁腺功能減退等。免疫性肺炎亦十分常見，在所有肺炎病例中，72%的患者為1 ～ 2級，與甲狀腺炎和肝炎等免疫反應(yīng)不同，大部分免疫相關(guān)性肺炎需要激素或免疫抑制劑治療。

6.4 irAE的全程化管理策略

2018年ASCO聯(lián)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）共同發(fā)布了《免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理指南》以指導(dǎo)臨床實踐，現(xiàn)已更新至2022年第1版［49］，2019年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布了《CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［50］。本共識主要參考CSCO毒性指南。irAE的基本處理原則包括預(yù)防、檢查、評估、治療和監(jiān)測。

6.4.1 預(yù)防、檢查及評估

irAE的預(yù)防、檢查及評估詳見表6。

表6 irAE的檢查及評估Tab. 6 Examine and evaluation for irAE

6.4.2 irAE的治療（分級處理原則）

一線治療：激素內(nèi)分泌系統(tǒng)以補充為主；二線治療：合成的其他免疫抑制劑，單抗類靶向治療藥物（表7、8）。

表7 irAE的分級及治療Tab. 7 Gradation and treatment of irAE

表8 irAE治療原則Tab. 8 Treatment principles for irAE

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突；與相關(guān)藥物企業(yè)無利益沖突。

致謝：

我們衷心感謝《重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》編輯部唐秋姍女士和其他對本共識提供建議和幫助的專 家。