轉(zhuǎn)化生長因子-β水平與抑郁癥療效相關(guān)

李嫣然，王慧穎，周建松，王長虹

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神科 河南省生物精神病學(xué)重點實驗室 河南省心理援助云平臺及應(yīng)用工程研究中心，河南 新鄉(xiāng) 453002

2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神病學(xué)科 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南長沙 410011

抑郁癥的核心癥狀包括心境低落、興趣減退以及快感缺失，它會影響患者認(rèn)知功能，使患者感到痛苦甚至自殺；隨著罹患人數(shù)的增長，抑郁癥逐步成為一個不容忽視的社會問題［1］。由于抑郁癥的病理生理學(xué)過程和抗抑郁治療的分子機制尚不明確，抗抑郁治療效果不佳，因此需要對其發(fā)病機制和治療策略進(jìn)一步研究［2］?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，抑郁癥患者存在異常的神經(jīng)免疫炎癥通路和細(xì)胞因子介導(dǎo)的大腦免疫激活過程［3-4］。

神經(jīng)免疫炎癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)的先天性免疫反應(yīng)，涉及小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、趨化因子和細(xì)胞因子［5］。TGF-β 是一種由Th3 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可通過調(diào)節(jié)Th1 細(xì)胞/Th2 細(xì)胞之間的失衡從而發(fā)揮抗炎作用［6-7］。TGF-β1 是TGF-β家族成員中較為主要的一種調(diào)節(jié)因子，顯示出顯著的基因-環(huán)境相互作用，參與應(yīng)激和抑郁相關(guān)機制的調(diào)節(jié)，可用于預(yù)測早期生活創(chuàng)傷（如兒童虐待及生活壓力等）導(dǎo)致的成人抑郁癥［8-9］。TGF-β1及其家族成員（激活素A）的缺失很可能是導(dǎo)致抑郁癥患者認(rèn)知障礙和治療耐藥性產(chǎn)生的原因之一［1，5，10-11］。目前，TGF-β 水平與抑郁癥療效相關(guān)研究較少，且存在較大異質(zhì)性。本文綜述TGF-β與抑郁癥療效方面的研究進(jìn)展，以便為后續(xù)開發(fā)快速起效的靶向藥物提供參考。

1 藥物干預(yù)前抑郁癥與轉(zhuǎn)化生長因子-β的關(guān)系

1.1 抑郁癥核心癥狀群與TGF-β水平的相關(guān)性

大量研究表明，抑郁癥患者相比健康對照組TGF-β/TGF-β1水平較低，并且重度抑郁癥患者血漿TGF-β1 水平的降低與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示TGF-β/TGF-β1 可能成為抑郁癥臨床診斷及評估的生物標(biāo)志物［12-16］。然而，Davami等［17］和Momeni 等［18］研究顯示，抑郁癥患者外周血TGF-β/TGF-β1 的水平顯著高于健康對照組。但是，K?hler 等［4］的薈萃分析則顯示，與健康對照組比較，重度抑郁癥患者外周血中TGF-β 的水平無顯著變化。未接受藥物治療的重度抑郁癥患者與健康對照組外周血TGF-β 水平無顯著差異［19］。對抑郁癥患者死后大腦眼窩前額皮質(zhì)的解剖以及老年抑郁癥患者腦脊液的分析研究結(jié)果也顯示，TGF-β/TGF-β1水平在外周血中無顯著變化［20-21］。在抑郁癥模型動物中，多數(shù)研究支持TGF-β/TGF-β1 水平在其大腦或脾臟中降低的趨勢［22-26］，少數(shù)研究證實TGF-β1在其大腦前額皮質(zhì)或海馬中的表達(dá)顯著增加［27-28］。上述研究結(jié)果間的差異可能是受試者群體的異質(zhì)性所致。抑郁障礙是一種異質(zhì)性疾病，包括單次發(fā)作的抑郁障礙、復(fù)發(fā)性抑郁障礙、惡劣心境障礙等，不同亞型患者癥狀嚴(yán)重程度、抑郁發(fā)作次數(shù)、是否伴精神癥狀、起病年齡及病程長短等因素都可能影響TGF-β相關(guān)基因的表達(dá)及外周血TGF-β水平的變化。此外，不同實驗間測定方法及標(biāo)準(zhǔn)的差異或潛在的混雜因素（如體重指數(shù)、家族史、共?。┮部赡苁钱a(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

1.2 抑郁癥心理癥狀群與TGF-β 基因多態(tài)性的相關(guān)性

免疫系統(tǒng)失調(diào)可能與重度抑郁癥患者的自殺行為有關(guān)。目前已知的一些風(fēng)險因素（臨床、心理、人口因素等）對于準(zhǔn)確預(yù)測最終會實施自殺行為的抑郁癥患者的價值較低［29］。因此，為了增加抑郁癥患者前期臨床干預(yù)的機會，早期識別抑郁癥中與自殺相關(guān)的生物標(biāo)志物就顯得尤為重要。研究表明，TGF-β1基因多態(tài)性在自殺未遂者中比健康對照組更普遍，且TGF-β 通路的四個基因（NREP、SMAD3、HIPK2、PRDM16）與抑郁癥的自殺行為有關(guān)，提示TGF-β 相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物可能參與了自殺行為的遺傳學(xué)基因表達(dá)過程及病理生理學(xué)發(fā)展進(jìn)程［30-31］。但Lee 等［32］的研究顯示，TGF-β1基因多態(tài)性的分布在抑郁癥患者與健康對照組之間無生物學(xué)上的顯著差異，且未發(fā)現(xiàn)TGF-β1 水平與自殺行為之間有關(guān)聯(lián)。此外，Kim等［33］研究顯示重度抑郁癥患者相比健康對照組TGF-β1 水平升高，而Mihailova 等［34］研究顯示重度抑郁癥患者相比健康對照組TGF-β1基因型表達(dá)降低，但這兩項研究均未闡明重度抑郁癥患者的自殺企圖與TGF-β1 水平的相關(guān)性。值得關(guān)注的是，Mihailova 等［34］的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1基因多態(tài)性可能會影響抑郁癥狀的嚴(yán)重程度和抑郁發(fā)作的次數(shù)，并且TGF-β1的基因型TT/GC與疾病的復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。綜上所述，TGF-β 可能成為干預(yù)抑郁癥自殺企圖及行為的潛在靶點，目前少數(shù)研究顯示TGF-β 水平與抑郁癥中的自殺行為相關(guān)，但其相關(guān)性不顯著的原因可能與各個研究間免疫分析技術(shù)的不同或抑郁癥患者的年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)地位、生活習(xí)慣等因素不同相關(guān)，且不能排除遺傳和表觀遺傳效應(yīng)可能會影響個體對炎癥刺激的反應(yīng)性。

2 藥物干預(yù)對抑郁癥轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平的影響

2.1 SSRI上調(diào)抑郁癥TGF-β的水平

如前文所述，目前多數(shù)研究顯示在抗抑郁藥物干預(yù)前抑郁癥患者及抑郁癥模型動物抗炎因子TGF-β 水平相比健康對照組存在降低的趨勢。針對SSRI的早期反應(yīng)，在前十個與抗抑郁療效最顯著相關(guān)的miRNA 相互作用的通路中，TGF-β 信號通路是唯一一個能被識別的通路［35］。SSRI 類抗抑郁藥如舍曲林、氟西汀、帕羅西汀能顯著上調(diào)重度抑郁癥患者循環(huán)血TGF-β1 的水平［36-40］。相反，Kim等［41］研究發(fā)現(xiàn)，治療前抑郁癥患者的血清中TGF-β水平較高，而采用SSRI藥物如西酞普蘭、帕羅西汀治療6周后血清中TGF-β水平下調(diào)。劉燕等［27］的研究顯示，抑郁癥模型小鼠前額皮質(zhì)TGF-β1 蛋白表達(dá)顯著增加，經(jīng)氟西汀治療后TGF-β1 表達(dá)顯著下調(diào)。Al-Hakeim 等［42］的研究顯示，舍曲林聯(lián)合或不聯(lián)合酮洛芬治療均使高于基線水平的TGF-β1 降低至正常水平，并與貝克憂郁量表評分減少相關(guān)。盡管如此，目前多數(shù)研究仍顯示，抑郁癥患者接受SSRI 干預(yù)治療后其TGF-β1 水平上調(diào)。神經(jīng)免疫通路部分通過中樞單胺能信號傳導(dǎo)來實現(xiàn)，并且神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用也是神經(jīng)免疫假說中不可或缺的部分，因而可以推測SSRI 治療后TGF-β1 水平上調(diào)源于此類藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)變化，提示SSRI 類抗抑郁藥物可能通過神經(jīng)免疫通路上調(diào)TGF-β1水平，并在通路中各種神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥介質(zhì)的復(fù)雜相互作用下抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子失衡，進(jìn)而有利于抑郁癥狀的改善［3-4］。

2.2 SNRI、NRI和TCA上調(diào)抑郁癥TGF-β的水平

抗抑郁藥SNRI、NRI 和TCA 的干預(yù)會顯著上調(diào)TGF-β 水平。比如SNRI 類抗抑郁藥文拉法辛能顯著升高重度抑郁癥患者循環(huán)血TGF-β1 水平［36］；NRI 類抗抑郁藥瑞波西汀可升高重度抑郁癥患者的血清TGF-β，且額外給予塞來昔布可使其漢密爾頓抑郁量表評分顯著降低，提示抗炎藥物可能在一定程度上對NRI類抗抑郁藥有增效作用。抑郁癥動物模型研究顯示，新型TCA 類抗抑郁藥噻奈普汀治療后能上調(diào)抑郁癥模型大鼠海馬和額葉皮層的TGF-β 表達(dá)水平，且長期噻奈普汀治療能使功能障礙的TGF-β Ⅰ型受體或TGF-β Ⅱ型受體恢復(fù)正常［43］。與噻奈普汀比較，文拉法辛僅增加了抑郁癥模型大鼠額葉皮層的TGF-β 含量，且只影響TGF-β Ⅱ型受體［43］。抑郁癥患者應(yīng)用抗抑郁藥SNRI、NRI 及TCA 后，其體內(nèi)TGF-β水平多為上調(diào)；若同時應(yīng)用非甾體抗炎藥，其抑郁癥狀的量表評分顯著降低，這與抗抑郁藥SSRI治療后結(jié)果相似。綜上，推測上述抗抑郁藥可能通過神經(jīng)免疫通路調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、去甲腎上腺素）的水平，進(jìn)而促進(jìn)抑郁癥患者體內(nèi)TGF-β 的表達(dá)，控制炎癥反應(yīng)的發(fā)展進(jìn)程，并有助于恢復(fù)Th1 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞類細(xì)胞因子間的失衡，達(dá)到緩解抑郁癥狀的目的。

2.3 中藥相關(guān)制劑對抑郁癥TGF-β的影響

與健康對照組比較，CUMS 模型大鼠抑郁行為明顯，海馬神經(jīng)元嚴(yán)重受損，TGF-β陽性表達(dá)顯著下調(diào)，用大劑量左歸降糖解郁方可減輕其神經(jīng)元損傷，上調(diào)海馬TGF-β 蛋白表達(dá)，改善大鼠抑郁樣行為［24，44］。相反，逍遙散［27］和補腎疏肝方［28］通過調(diào)節(jié)CUMS 小鼠海馬TGF-β1/Smad信號通路導(dǎo)致TGF-β1mRNA表達(dá)降低而發(fā)揮抗抑郁作用。在具有抗抑郁作用的植物提取物相關(guān)研究中，喬松素可通過增加海馬TGF-βmRNA的表達(dá)改善神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡來改善CUMS引起的抑郁樣行為［2］。與喬松素類似，梔子苷可升高CUMS 小鼠額葉皮層中TGF-βmRNA 表達(dá)［23］，但白藜蘆醇反而下調(diào)TGF-β 在抑郁模型大鼠海馬體中的表達(dá)［26］。四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡糖苷是從何首烏中分離得到的主要有效成分，具有廣泛的藥理活性；TGF-β/Smad信號通路可介導(dǎo)四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡糖苷的抗抑郁治療途徑，具有顯著的抗炎、神經(jīng)保護(hù)、增強記憶力等藥理活性［45］。

以上多數(shù)研究顯示，抑郁癥體內(nèi)TGF-β 水平在各類抗抑郁藥物干預(yù)后呈現(xiàn)上調(diào)趨勢，提示TGF-β在抑郁癥的病理生理過程中是一個較為重要的蛋白質(zhì)；但各類抗抑郁藥物對抑郁癥的干預(yù)結(jié)果不盡相同，其原因可能與藥物聯(lián)合使用、治療周期、不同物種、同一物種不同個體間的差異等潛在因素有關(guān)。附表1 納入12 篇關(guān)于各類抗抑郁藥物干預(yù)前后抗炎因子TGF-β 水平變化的相關(guān)文獻(xiàn)，并匯總了相應(yīng)樣本來源、用藥治療方案及TGF-β指標(biāo)變化。

3 以重組轉(zhuǎn)化生長因子-β 蛋白為潛在靶點的藥物有益于抑郁癥的治療

在CSDS 抑郁動物模型和習(xí)得性無助抑郁動物模型中，小鼠腦室注射重組TGF-β1 蛋白可引發(fā)快速持續(xù)的抗抑郁樣作用［46］。CSDS 易感小鼠鼻內(nèi)給予重組TGF-β1 蛋白可進(jìn)入小鼠的多個腦區(qū)產(chǎn)生類似于（R）-氯胺酮樣快速持續(xù)的抗抑郁樣作用，并且不會產(chǎn)生（R，S）-氯胺酮樣的副作用（如分離性幻覺、濫用成癮）；TGF-β1 中和抗體預(yù)處理能阻斷（R）-氯胺酮對CSDS 易感小鼠的抗抑郁作用，提示TGF-β1 水平上調(diào)可能參與了（R）-氯胺酮對CSDS 易感小鼠的抗抑郁作用［46-47］。經(jīng)鼻給藥重組TGF-β1 蛋白將作為一種潛在的抑郁癥治療方法，TGF-β1鼻噴霧劑很可能會成為一種新型的速效抗抑郁藥［46］。此外，在CSDS 小鼠腹腔內(nèi)灌注TGF-β1，第7 天仍能觀察到TGF-β1 的抗抑郁療效，表明TGF-β1 具有持久的抗抑郁作用［47］。激活素A和激活素B是TGF-β與情緒障礙調(diào)節(jié)有關(guān)的家族成員之一［48］，將其注入大鼠雙側(cè)海馬齒狀回后可產(chǎn)生與氟西汀相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔茫⑶页尸F(xiàn)劑量依賴性、區(qū)域特異性以及亞型特異性，提示調(diào)節(jié)激活素的水平可能有助于抑郁癥的治療，激活素有待成為抗抑郁藥物開發(fā)的新靶點，并可能成為一種新的內(nèi)源性抗抑郁藥［10，48］。目前，重組TGF-β1蛋白用于抑郁癥治療僅停留在動物實驗階段，有待通過臨床試驗驗證其療效，以便開發(fā)以TGF-β1 為作用靶點的抗抑郁藥物。

4 結(jié) 語

隨著抑郁癥神經(jīng)免疫相關(guān)研究的深入，不斷有證據(jù)顯示TGF-β 水平變化與抗抑郁藥物治療反應(yīng)相關(guān)。TGF-β的水平可能與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度及復(fù)發(fā)有關(guān)，在各類抗抑郁藥物干預(yù)后呈上調(diào)趨勢，這可能預(yù)示著更好的抗抑郁效果，因此有望成為評估抗抑郁藥療效的生物標(biāo)志物之一。但是，由于研究對象的個體差異、實驗方法及分析方法的差異、藥物干預(yù)手段的差異等，暫無確切證據(jù)表明抑郁癥患者及抑郁模型動物的心理癥狀群、認(rèn)知障礙及睡眠障礙等癥狀與TGF-β 水平上調(diào)相關(guān)。此外，極少數(shù)研究顯示抗抑郁藥物干預(yù)后無治療反應(yīng)者和無癥狀緩解者TGF-β 水平也表現(xiàn)為升高趨勢，可能的原因是藥物干預(yù)雖然提高了免疫系統(tǒng)對抗Th1 細(xì)胞/Th2 細(xì)胞失衡，使TGF-β 水平升高，但患者已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性，抑或是當(dāng)前研究觀察時間較短，患者未達(dá)到治療緩解，從而產(chǎn)生了這種不同的結(jié)果。因此，TGF-β水平上調(diào)的快慢及程度與藥物起效速度及療效改善程度是否相關(guān)也是一個值得探索的問題。

未來研究可利用TGF-β作為抗抑郁藥物新靶點，開拓抗抑郁藥物治療新思路，有待通過臨床試驗驗證重組TGF-β1蛋白的療效，研發(fā)出副作用小且起效快的新型抗抑郁藥物，并且可以在給藥方式上加以創(chuàng)新，使其不局限于口服形式，在增加患者依從性的同時減輕藥物不良反應(yīng)。

本文附表見電子版。

志謝 研究得到科技創(chuàng)新2030——重大項目（2021ZD020 0700）、河南省重點研發(fā)專項（221111311000）、河南省重點研發(fā)與推廣專項（222102310555）支持

Acknowledgements This work was supported by STI2030-Major Projects (2021ZD0200700), Key R&D Project of Henan Province (221111311000), Key Research and Development and Extension Special Project of Henan Province (222102310 555)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)