蔡秀軍教授團(tuán)隊(duì)成果揭示環(huán)狀RNA-YBX1相分離誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重塑以調(diào)控肝細(xì)胞肝癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

2023年7月17日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍教授、史亮研究員團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）在線發(fā)表題為“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究論文（DOI:10.1073/pnas.2220296120），揭示了一種由環(huán)狀RNA（circRNA）介導(dǎo)肝細(xì)胞肝癌（HCC）進(jìn)展的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，并為circRNA相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)以及HCC的臨床治療提供了潛在靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)。

首先，研究人員通過(guò)高轉(zhuǎn)移性、低轉(zhuǎn)移性人HCC組織標(biāo)本的circRNA芯片高通量測(cè)序，結(jié)合HCC相關(guān)circRNA公共數(shù)據(jù)庫(kù)，鑒定了一個(gè)新型抑癌核circRNA-circASH2，并確定其異常低表達(dá)與HCC的不良預(yù)后顯著相關(guān)。接著，研究人員利用多種HCC 轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型證實(shí)circASH2 可以顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，特別是HCC 早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。在體外實(shí)驗(yàn)中，circASH2 可以干擾HCC 類器官在基質(zhì)膠中的侵襲行為。研究人員意外地發(fā)現(xiàn)HCC 細(xì)胞骨架狀態(tài)受到circASH2 調(diào)控，同時(shí)腫瘤細(xì)胞黏附能力也發(fā)生改變。

研究人員融合高通量轉(zhuǎn)錄組/蛋白組等多組學(xué)技術(shù)分析，確定原肌球蛋白4（TPM4）是circASH2 下游的主要效應(yīng)分子。circASH2作為一種核circRNA，一方面能夠靶向結(jié)合TPM4轉(zhuǎn)錄本的3'非翻譯區(qū)（主要）和編碼區(qū)，另一方面則通過(guò)結(jié)合核內(nèi)YBX1的冷激結(jié)構(gòu)域，招募hnRNPs、SRSFs等剪切復(fù)合體成分，從而完成TPM4轉(zhuǎn)錄本-circRNA-剪切復(fù)合體超大分子功能體的組裝，最終通過(guò)調(diào)控TPM4轉(zhuǎn)錄本的剪接過(guò)程以誘導(dǎo)其經(jīng)無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解途徑發(fā)生降解。

劉柏強(qiáng)博士、沈皓博士研究生為論文第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等資助。