免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療改善中晚期肺癌患者肺通氣功能和彌散功能

包婺安，周 霞，顧飛英，林 娟，李 斌

浙江省腫瘤醫(yī)院 中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所，浙江 杭州 310022

肺癌是危害人類健康的第一大惡性腫瘤，總病死率居高不下。ICI 包括CTLA4、PD-1、PD-L1等［1-2］，不僅在晚期肺癌的治療中大放異彩，可使患者5 年存活率達(dá)到30%以上［1-6］，而且在新輔助治療中也得到越來越多的應(yīng)用。但是，ICI 的應(yīng)用會導(dǎo)致許多不良反應(yīng)，如13%～19%接受ICI 治療的肺癌患者出現(xiàn)了ICI 相關(guān)肺炎，給臨床管理帶來極大的挑戰(zhàn)［7-8］。ICI相關(guān)肺炎的發(fā)病時間通常為治療后2～3 個月［9］。雖然新輔助治療中短期應(yīng)用ICI 后ICI 相關(guān)肺炎的發(fā)生率并不高，但在影像學(xué)檢測出現(xiàn)異常前，ICI 是否已經(jīng)對肺功能造成潛在不利影響目前尚不清楚。

肺功能檢查包括反映肺通氣及彌散功能的指標(biāo)，如FEV1、FVC 及DLCO 等，能夠預(yù)測免疫治療應(yīng)答［10］，可能在ICI 相關(guān)肺炎的預(yù)警及嚴(yán)重度評估中發(fā)揮作用。本研究采用橫斷面設(shè)計，納入新診斷肺癌（分期Ⅱa～Ⅲb）、接受新輔助ICI 聯(lián)合化療治療兩個療程、完成肺通氣功能和彌散功能檢查的患者，通過分析治療后病灶、病情變化、肺通氣和彌散功能數(shù)據(jù)，探討ICI 聯(lián)合化療對肺癌患者肺功能的影響，并篩選可能影響治療后肺功能變化的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

基于浙江省腫瘤醫(yī)院電子病案系統(tǒng)回顧性收集2021 年10 月至2022 年7 月符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者隊列。納入標(biāo)準(zhǔn):50～80歲；就診于浙江省腫瘤醫(yī)院；新診斷肺癌（分期Ⅱa～Ⅲb）；接受新輔助ICI 聯(lián)合化療治療兩個療程；ICI 治療前后均完成肺通氣功能和彌散功能檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):兩次肺功能檢查之間曾接受放療和/或分子靶向治療者；兩次肺功能檢查之間接受手術(shù)治療者；明確診斷的支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病等慢性氣道疾病者；既往明確診斷的間質(zhì)性肺炎者；合并肺栓塞或心功能不全者。

研究共納入52 例患者，男性50 例（96.15%）；年齡50～78歲，中位年齡67歲；腺癌6例（11.54%），鱗癌43 例（82.69%），小細(xì)胞肺癌3 例（5.77%）；35例（67.31%）患者為中央型肺癌，17例（32.69%）患者的主病灶為外周型。6例腺癌患者均采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案，43例鱗癌患者均采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療方案，3 例小細(xì)胞肺癌患者均采用依托泊苷聯(lián)合卡鉑的化療方案。ICI 中替雷利珠單抗治療19 例（36.54%）、信迪利單抗治療13 例（25.00%）、卡瑞利珠單抗治療8 例（15.38%）、帕博利珠單抗治療8 例（15.38%）、度伐利尤單抗治療2例（3.85%）、特瑞普利單抗治療1 例（1.92%）和納武利尤單抗治療1 例（1.92%）。本研究方案通過浙江省腫瘤醫(yī)院倫理委員會審查［IRB-2022-475 號（科）］，并獲得知情同意豁免許可。

1.2 觀察指標(biāo)及定義

記錄臨床資料，包括性別、年齡等人口統(tǒng)計學(xué)信息，病灶大小，病灶位置（周圍或中心），治療藥物，治療前后肺通氣功能和彌散功能，免疫性肺炎以及腫瘤退縮情況。其中，肺通氣功能參數(shù)包括吸氣肺活量、深吸氣量、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MMEF、MEF50 及AREAex，除FEV1/FVC用絕對數(shù)值表示以外，其他參數(shù)均用占預(yù)計值的百分比表示；彌散功能參數(shù)包括DLCO、KCO、肺總量，均用占預(yù)計值的百分比表示。

按照實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），部分緩解定義為腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑和減少30%以上，全部緩解定義為所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短直徑小于10 mm。

阻塞性肺炎為支氣管內(nèi)腫瘤或腫大淋巴結(jié)堵塞或外壓支氣管引起肺炎肺不張。阻塞性肺炎改善定義為阻塞所致葉或段肺不張消失，CT影像中可見原阻塞性肺炎實(shí)變區(qū)域細(xì)支氣管充氣征重新出現(xiàn)，實(shí)變灶消失。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Prism 5.01軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用Origin繪制Spearman 秩相關(guān)系數(shù)矩陣圖。利用Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)驗(yàn)證相關(guān)定量參數(shù)的正態(tài)性。服從正態(tài)分布的變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，治療前后組間差異比較采用配對t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的變量用中位數(shù)（上下四分位數(shù)）［M（Q1，Q3）］描述，治療前后組間差異比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

為了篩選可能影響治療后肺功能變化的因素，因變量選擇治療后吸氣肺活量改善程度、AREAex 改善程度或肺總量改善程度，考慮所有參數(shù)中必然存在多重共線性參數(shù)且存在可能影響價值不大的參數(shù)，因此嘗試做多元線性Lasso回歸。初始自變量包括分類變量（梗阻性肺炎是否好轉(zhuǎn)、是否中央型病灶、腫瘤是否縮小）與數(shù)值變量（原發(fā)灶長徑、原發(fā)病灶長短徑和、長短徑和減小百分比、基線肺功能參數(shù)）。通過交叉驗(yàn)證方法，確定λ 值，選擇原則是使得Lasso 模型的均方誤差最小。通過λ值和回歸系數(shù)圖確定模型篩選的變量情況，其中標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為零的變量可以認(rèn)為被Lasso 回歸模型剔除。對保留的變量進(jìn)行嶺回歸分析。所有統(tǒng)計檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05視為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者治療結(jié)果及預(yù)后

新輔助ICI 聯(lián)合化療治療兩個療程后，36 例（69.23%）患者部分緩解或完全緩解，16 例（30.77%）患者未緩解；21例（40.38%）患者阻塞性肺炎改善，31例（59.62%）患者無阻塞性肺炎或無改善。與基線數(shù)據(jù)比較，患者在ICI 治療后吸氣肺活量升高8.00%（-2.79%，18.54%），AREAex升高7.91%（-5.61%，43.40%），肺總量升高4.88%（-3.08%，24.24%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；FVC 和FEV1有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 肺癌患者ICI聯(lián)合化療治療后病灶大小、肺通氣功能和彌散功能改善情況Table 1 Changes of tumor size， pulmonary ventilation function and diffusion function in patients with lung cancer after ICIs combined with chemotherapy treatment[M（Q1，Q3）或± s]

表1 肺癌患者ICI聯(lián)合化療治療后病灶大小、肺通氣功能和彌散功能改善情況Table 1 Changes of tumor size， pulmonary ventilation function and diffusion function in patients with lung cancer after ICIs combined with chemotherapy treatment[M（Q1，Q3）或± s]

—:無相關(guān)數(shù)據(jù).*數(shù)值為占預(yù)計值百分比.ICI:免疫檢查點(diǎn)抑制劑；FVC:用力肺活量；FEV1:第一秒用力呼吸量；PEF:呼氣流量峰值；MMEF:最大呼氣中期流量；MEF50:用力呼出50%肺活量的最大呼氣流量；AREAex:流量容積環(huán)呼氣曲線下面積；DLCO:肺一氧化碳彌散量；KCO:每升肺泡容積的一氧化碳彌散量.

檢測時間治療前治療后t/Z值P值檢測時間治療前治療后t/Z值P值n FEV1*52 52可測量病灶長短徑和（mm）73.0（57.0，107.0）43.5（29.0，66.8）——n5 2吸氣肺活量*75.5±14.6 80.3±16.9 2.68＜0.05 86.3±17.9 89.2±20.3 1.72＞0.05 PEF*64.4±18.3 64.8±23.1 0.13＞0.05 52——6.02＜0.01 MMEF*82.2±27.1 86.8±32.3 1.65＞0.05 MEF50*78.5±28.3 84.3±35.0 1.70＞0.05深吸氣量*80.9±23.0 87.1±30.7 1.45＞0.05 AREAex*80.6±28.8 88.6±35.9 2.26＜0.05 FVC*82.0（73.3，88.0）84.5（76.5，93.0）1.96 0.05 DLCO*75.5（68.0，97.3）86.5（73.0，107.8）1.96 0.05 KCO*100.0（88.3，123.8）104.0（87.0，136.0）0.21＞0.05 FEV1/FVC（%）99.0（95.0，103.8）100.0（96.0，104.0）0.70＞0.05肺總量*88.5（75.0，103.5）95.5（84.0，113.3）2.42＜0.05

治療期間發(fā)生免疫性肺炎3 例（5.7%），其中2例1級，1例2級，無3～5級免疫性肺炎發(fā)生。

上述結(jié)果提示，新輔助ICI 聯(lián)合化療兩個療程治療可以實(shí)現(xiàn)對肺癌患者肺部腫瘤病灶的良好控制，且對肺通氣功能有一定改善，免疫性肺炎的不良事件發(fā)生率低。

2.2 治療后肺功能改善程度的影響因素

吸氣肺活量和AREAex 的影響因素中，保留截距項(xiàng)、原發(fā)灶長徑、原發(fā)灶長短徑和、長短徑和縮短百分比、基線肺功能參數(shù)（吸氣肺活量、深吸氣量、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MMEF、MEF50、AREAex、DLCO、KCO、肺總量）等變量；梗阻性肺炎是否好轉(zhuǎn)、是否為中央型病灶、腫瘤消退與否等變量對肺功能改善程度無預(yù)測價值，因而刪除。基于保留變量進(jìn)行嶺回歸分析結(jié)果顯示，僅基線吸氣肺活量與吸氣肺活量改善度存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（t=-2.968，P＜0.01），即基線吸氣肺活量越低，改善程度越大（表2）；所有參數(shù)均不會對AREAex改善程度產(chǎn)生顯著影響。

表2 肺癌患者ICI聯(lián)合化療治療后肺功能改善程度的影響因素Table 2 The factors influencing the improvement of lung function after ICIs combined with chemotherapy treatment in lung cancer patients

肺總量的影響因素中，所有自變量均被保留。嶺回歸分析結(jié)果顯示，基線肺總量與肺總量改善度存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（t=-2.474，P＜0.05），即基線肺總量越低，改善程度越大；梗阻性肺炎改善也有利于肺總量改善（t=2.443，P＜0.05），見表2。

3 討 論

肺部是ICI治療的重要靶器官，本研究采集完整的肺通氣功能和彌散功能檢查結(jié)果，多方面探索ICI 短期治療對患者肺功能的影響。本研究在納入病例時限定為兩個療程，排除了療程數(shù)量差異對結(jié)果造成的影響；限定腫瘤分期為Ⅱa～Ⅲb，排除Ⅳ期相對預(yù)后較差的患者。記錄病灶大小和位置，明確中央型病灶與外周型病灶在ICI 對患者肺功能影響評價中的差異；記錄腫瘤退縮情況，探索腫瘤退縮在ICI 對患者肺功能影響評價中所發(fā)揮的作用。通過合理的研究設(shè)計，解答了既往被忽視的臨床問題，并為后續(xù)多中心前瞻性研究做好研究設(shè)計探索和流程摸索。

從基線人口統(tǒng)計學(xué)特征看，本研究納入的人群具備ICI 新輔助治療人群的普遍特征。在中國，非小細(xì)胞肺癌患者診斷時Ⅱ期（包括Ⅱa 期和Ⅱb 期）占16.5%，Ⅲ期（包括Ⅲa 期和Ⅲb 期）占34.7%［11］，Ⅱ期和Ⅲ期患者超過半數(shù)以上。這部分患者在ICI 治療期間的肺功能情況值得關(guān)注，因?yàn)榉喂δ懿粌H僅與生活質(zhì)量相關(guān)，還影響后續(xù)手術(shù)可行性及手術(shù)風(fēng)險［12］。研究納入的患者以鱗癌為主，其主要原因在于鱗癌患者新輔助治療選擇ICI 的概率遠(yuǎn)高于腺癌，而小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率低于鱗癌。同時，鱗癌以男性多見，中央型病灶為主，因此此項(xiàng)研究中納入患者絕大多數(shù)為男性，且病灶中央型分布占一半以上。

基于大氣道（FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF）和小氣道參數(shù)（MEF50、MMEF），患者基線肺功能數(shù)據(jù)中未觀察到明顯的通氣功能障礙。由此可見，對于Ⅱ期和Ⅲ期的患者，病灶并不足以引起通氣功能異常，這也是確保手術(shù)安全的必備條件［13］。但彌散功能參數(shù)DLCO 已出現(xiàn)一定程度的下降，中位數(shù)位于正常值下限，提示肺癌對于肺部影響除了占位效應(yīng)，可能還導(dǎo)致肺部彌散功能下降。

針對ICI 治療前后患者肺功能的變化，既往研究主要關(guān)注合并藥物繼發(fā)性間質(zhì)性肺炎的患者，針對整體人群的研究很少。本文資料顯示，ICI 治療后患者肺通氣功能中吸氣肺活量、AREAex 以及彌散功能中肺總量較基線改善，F(xiàn)VC和FEV1有升高趨勢。原發(fā)病灶是否呈中央型分布并不影響新輔助ICI 治療后肺功能（包括肺通氣功能和彌散功能）的改善，再次驗(yàn)證我們的推測，即新輔助治療后患者肺功能的改善可能不僅僅與腫瘤退縮相關(guān)，而且可能存在其他有利于彌散功能的調(diào)節(jié)作用。

最新的免疫學(xué)特征數(shù)據(jù)和臨床研究證實(shí)，合并慢性阻塞性肺疾病的非小細(xì)胞肺癌患者對ICI的敏感性優(yōu)于不合并慢性阻塞性肺疾病的患者，治療效果應(yīng)當(dāng)更佳［14-15］。本文資料雖排除明確診斷的支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病等慢性氣道疾病者，但基線數(shù)據(jù)顯示入組患者的基線彌散功能參數(shù)DLCO 已出現(xiàn)一定程度的下降，中位數(shù)位于正常值下限，提示肺癌對于肺部影響除了占位效應(yīng)，可能導(dǎo)致肺部彌散功能的下降。治療前后數(shù)據(jù)變化值也顯示，ICI 治療后患者通氣功能中吸氣肺活量、FVC、肺總量改善程度與其基線水平呈顯著負(fù)相關(guān)，提示基線通氣和彌散情況越差，ICI 新輔助治療后改善越明顯?；€肺功能較差的患者使用ICI 能獲得良好應(yīng)答，這可能不僅僅由于其縮瘤作用，而且也歸因于其對肺通氣功能和彌散功能的改善作用，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

受到橫斷面研究設(shè)計以及受試者例數(shù)較少的限制，本研究仍存在諸多局限性。如未納入所有ICI，且由于藥物之間納入例數(shù)不平衡無法對不同免疫藥物對患者肺功能影響的差異進(jìn)行對比分析。同時，本研究中有3 例患者出現(xiàn)了免疫相關(guān)性肺炎，但由于例數(shù)過少，無法進(jìn)行分組討論，故未進(jìn)行針對性分析。

綜上，新輔助ICI 聯(lián)合化療對肺癌患者肺通氣功能和彌散功能有積極影響，尤其是基線肺功能較差的患者。除了改善阻塞性肺炎以外，新輔助ICI 聯(lián)合化療可能通過其他機(jī)制改善患者的肺功能。后續(xù)將嘗試開展多中心前瞻性隊列研究，增加樣本量，按照腫瘤位置、免疫藥物及免疫治療療程進(jìn)行分層研究，以進(jìn)一步探討免疫聯(lián)合化療對肺功能影響的時間療效關(guān)系，驗(yàn)證新輔助ICI對患者肺通氣功能和彌散功能參數(shù)的影響。

志謝 研究得到浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金（2021ZA 022）和浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃（2020KY469）支持

Acknowledgements This work was supported by the Traditional Chinese Medicine Science Research of Zhejiang Province (2021ZA022), and Medical and Health Technology Plan of Zhejiang Province (2020KY469)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)