一例化療聯(lián)合免疫治療無效胰腺癌患者再聯(lián)合靶向治療有效

張 波，唐科忠，董 鑫

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院外科，浙江 杭州 310009

胰腺癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，是目前所有消化道腫瘤中病死率最高、存活率最低的癌癥，患者5 年存活率僅7%～9%。由于其位置深，且缺乏早期診斷方法，70%～80%的胰腺癌患者確診時(shí)已為局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有10%的患者適合手術(shù)切除［1］。即使患者可接受手術(shù)，其術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的概率也很大，并且這些復(fù)發(fā)及晚期患者往往放療和化療效果不佳。在過去十幾年里，盡管外科手術(shù)技術(shù)進(jìn)步、各種新型化療藥物出現(xiàn)、聯(lián)合治療方案不斷更新，胰腺癌患者的預(yù)后仍然沒有明顯改善［2］。在精準(zhǔn)治療時(shí)代，伴隨著腫瘤靶向治療及免疫治療的進(jìn)展，胰腺癌的綜合治療也有了更多選擇［3］。本文報(bào)道一例晚期胰腺癌患者通過化療聯(lián)合免疫及靶向治療后行根治手術(shù)切除已生存19個(gè)月的病例，以供同道參考。本研究通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審查［2023 倫審研第（2023-0912）號(hào)］，且獲得患者知情同意。

1 病歷摘要

患者男性，68歲，因“納差1 個(gè)月，加重3 d”于2022 年3 月11 日 在我院就診。入院后診治過程見圖1?；颊? 個(gè)月前無明顯誘因下出現(xiàn)納差，未予治療。3 d 前訴胃納加重，偶伴有上腹隱痛。外院查腹部MRI 發(fā)現(xiàn)胰尾部占位，臨近脾靜脈受侵，肝內(nèi)多發(fā)占位。入院后查腹部增強(qiáng)CT 發(fā)現(xiàn)胰尾部占位，大小約39 mm×23 mm×21 mm；肝內(nèi)多發(fā)占位，較大者為17 mm×14 mm（圖2）。腫 瘤 標(biāo) 志 物CA199 為2003.4 U/mL，且CA125（92.6 U/mL）、CA242（109.8 U/mL）水平均有明顯升高。血常規(guī)、肝功能檢查未見明顯異常。行肝轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢，病理檢查結(jié)果提示惡性腫瘤，細(xì)胞巢、腺樣分布，部分區(qū)見黏液樣物分泌，考慮胰腺導(dǎo)管腺癌來源可能性大。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示，CK（AE1/AE3）陽性、CK19 陽性、CK7 陽性、Muc-1 陽性、GPC3 陰性、GS散在陽性、HSP70散在陽性、Muc-4陰性、Muc-5AC散在陽性、Muc-6 陰性、CDX2 陰性、CK20 陰性、Ki-67陽性率50%?；颊呒韧懈哐獕骸⒔Y(jié)腸癌術(shù)后病史?；颊呷朐涸\斷考慮胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移。

圖2 患者治療期間的腹部增強(qiáng)CT成像圖Figure 2 The contrast-enhanced CT images of the patient during the treatment

結(jié)合患者病理檢查結(jié)果，排除化療禁忌后予改良FOLFIRINOX 化療方案即“奧沙利鉑+亞葉酸鈣+伊利替康+5-氟尿嘧啶”聯(lián)合派安普利單抗0.2 g，每三周一次。兩周期治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)胰尾及肝臟腫塊未減小（圖2），CA199 水平較前明顯升高（圖3）。考慮化療聯(lián)合免疫治療效果欠佳，2022 年5 月3 日起加用安羅替尼10 mg，1 次/d，于化療第1～14 天給藥。期間定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)胰尾及肝臟腫塊減?。▓D2），CA199水平較前下降（圖3）。加用安羅替尼四周期后再次評(píng)估，發(fā)現(xiàn)胰腺病灶及肝轉(zhuǎn)移灶較前明顯縮小，經(jīng)多學(xué)科討論及與家屬商議后于2022 年8 月24 日行腹腔鏡下胰體尾切除、脾切除及肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本外觀見圖4。術(shù)后再次行三周期改良FOLFIRINOX 聯(lián)合安羅替尼及派安普利單抗治療，三周期后維持安羅替尼及派安普利單抗治療，隨訪至2023 年9 月30日患者未見明顯復(fù)發(fā)（圖2）。

圖3 患者治療期間的糖類抗原199變化曲線Figure 3 The level of CA199 during the treatment

圖4 患者手術(shù)標(biāo)本大體觀Figure 4 The morphology of the patient’s specimen

2 討 論

由于胰腺癌的早期癥狀不典型，腫瘤細(xì)胞生物侵襲性強(qiáng)，常伴有微轉(zhuǎn)移，很大一部分患者確診時(shí)已喪失了手術(shù)切除的可能性，因此姑息性化療成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［1］。標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案包括吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇或改良FOLFIRINOX［4］。作為二線治療藥物，伊立替康脂質(zhì)體通過靶向腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管正?；?、改善腫瘤缺氧環(huán)境，延緩腫瘤的進(jìn)展，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移患者有較好的療效［5］。研究表明，與單獨(dú)使用吉西他濱比較，F(xiàn)OLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧、吉西他濱聯(lián)合替吉奧、伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合氟尿嘧啶等多藥化療方案有一定優(yōu)勢，可以獲得較好的疾病控制和患者更長的存活時(shí)間［6］。然而，本例患者中，改良FOLFIRINOX 方案并未取得令人滿意的效果，顯示腫瘤對(duì)該化療方案耐藥，推測與致密的組織結(jié)構(gòu)如透明質(zhì)酸、膠原蛋白等構(gòu)成物理屏障，腫瘤微環(huán)境中如腫瘤干細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞［7］及免疫相關(guān)細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等會(huì)增加胰腺癌細(xì)胞的抗藥性等有關(guān)。

免疫治療對(duì)大部分腫瘤如淋巴瘤、胃癌等有很好的療效。然而對(duì)于胰腺癌，除了一些特定類型如高衛(wèi)星不穩(wěn)定型和錯(cuò)配基因缺失型［8］，免疫治療并沒有取得較理想的療效。研究表明，常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如抗細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4 及抗程序性死亡受體1，無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，均不能明確改善胰腺癌患者的存活時(shí)間［9-10］。本文資料中，患者采用化療聯(lián)合派安普利單抗治療，沒有獲得良好的療效。胰腺癌免疫治療低效的原因可能與其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境（T 淋巴細(xì)胞浸潤性差）和由胰腺星狀細(xì)胞、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種致癌細(xì)胞構(gòu)成胰腺癌的特異性細(xì)胞外基質(zhì)等因素有關(guān)［11］。

抗血管生成的靶向藥物目前在臨床上廣泛應(yīng)用，用于胰腺癌治療也獲得了更多的臨床證據(jù)?？寡苌梢种苿┲荒芤种颇[瘤細(xì)胞生長但不能殺死腫瘤細(xì)胞，因此，抗腫瘤血管生成的靶向藥物常需要與細(xì)胞毒性化療藥聯(lián)合使用［12］。本例胰腺癌患者在化療聯(lián)合免疫治療無效的情況下加用抗血管生成靶向藥物獲得了較好的抗腫瘤效果，但其具體機(jī)制尚不明確。有研究顯示，酪氨酸激酶抑制劑伊魯替尼（Ibrutinib）聯(lián)合化療藥物可以改善腫瘤微環(huán)境，增加免疫治療藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的療效，表現(xiàn)為效應(yīng)CD8+T 細(xì)胞增加及腫瘤微環(huán)境改變，如肥大細(xì)胞功能抑制、血管生成減少、結(jié)締組織形成減少，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)［13］。脯氨酸異構(gòu)酶Pin1 抑制劑可誘導(dǎo)促結(jié)締組織的破壞和免疫抑制的微環(huán)境，增強(qiáng)藥物的穿透性和功能［14］。因此，本例患者腫瘤明顯縮小，腫瘤指標(biāo)下降，反映出腫瘤對(duì)化療及免疫治療的良好反應(yīng)，推測酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼具有多個(gè)靶點(diǎn)，可能通過改變腫瘤微環(huán)境促使血管正?；?，增加免疫細(xì)胞浸潤，促使派安普利單抗發(fā)揮效應(yīng)，同時(shí)利于化療藥物更多地進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。但是，上述推測需要積累更多病例資料來證實(shí)。

志謝 研究得到國家自然科學(xué)基金（81570698）支持

Acknowledgements This work was supported by National Natural Science Foundation of China (81570698)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)