布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病的臨床效果

陳明誠

作者單位：350300 福建省福清市醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病又稱過敏性支氣管肺曲霉病,是過敏性支氣管真菌病中較為常見的呼吸內(nèi)科疾病,致病曲霉多見煙曲霉,偶見黃曲霉、稻曲霉、土曲霉?；颊呒毙云跁霈F(xiàn)喘息、咯痰、咯血、發(fā)熱、胸痛,咯出物中可見棕色痰栓,肺功能障礙主要以阻塞性通氣功能障礙為主,常合并支氣管炎、肺囊性纖維化,臨床誤診率較高。曲霉菌會釋放蛋白水解酶并破壞氣道,導致支氣管擴張,增加下呼吸道感染風險,若氣道炎性反應(yīng)反復發(fā)作,會引起支氣管阻塞,并誘發(fā)肺間質(zhì)纖維化,導致肺功能不斷下降,產(chǎn)生不可逆損傷。臨床常用糖皮質(zhì)激素如潑尼松治療,可有效緩解急性期癥狀[1]。但糖皮質(zhì)激素有用藥周期長、不良反應(yīng)明顯的缺點,且無法抑制曲霉菌入侵,難以從根本上消除病因。因此需在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上增加抗菌藥物。伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥物,具有廣譜抗菌特性,且不易受菌株基因突變影響,可較為全面地覆蓋現(xiàn)有曲霉菌菌株類型,在治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病中有較好臨床效果[2]。本研究觀察布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病的臨床效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2022年1月—2023年1月福清市醫(yī)院收治的變應(yīng)性支氣管肺曲霉病患者30例,根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對照組,各15例。對照組男8例,女7例;年齡29～59(47.11±10.18)歲;病程1～7(4.11±1.05)年。觀察組男9例,女6例;年齡27～61(47.34±10.24)歲;病程1～8(3.98±0.95)年。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準,患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 納入標準:符合《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(2022年修訂版)》[3]的相關(guān)診斷標準,結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學檢查、真菌學檢查確診為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病;近3個月內(nèi)未接受過同類型藥物治療;有正常認知能力;無相關(guān)藥物過敏史。排除標準:合并其他類型真菌感染者;合并其他類型呼吸系統(tǒng)疾病者;合并免疫系統(tǒng)疾病者;重要器官功能障礙者。

1.3 治療方法 2組患者均接受平喘、化痰、抗感染、解痙等常規(guī)治療。對照組予醋酸潑尼松片(國藥集團容生制藥有限公司生產(chǎn))0.5 mg/kg口服,連用2周后更改劑量為隔日0.5 mg/kg口服,根據(jù)病情控制情況可酌情減少用量。觀察組予吸入用布地奈德懸混液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn))1 mg溶入0.9%氯化鈉溶液2 ml中,采用壓縮霧化機[百瑞醫(yī)療科技(常州)有限公司生產(chǎn),型號:BRM-075]霧化吸入,每天1次,根據(jù)病情控制情況酌情減少用量;聯(lián)用伏立康唑片(北京博康健基因科技有限公司生產(chǎn))200 mg早晚餐前1 h口服,每天2次。2組均持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標與方法[4](1)癥狀緩解時間:包括發(fā)熱、咳嗽咯痰、咯血、呼吸困難。(2)采集患者晨起空腹靜脈血5 ml,以3 000 r/min離心10 min后取血清,分管檢測,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清半乳甘露聚糖(GM)抗原及煙曲霉、黃曲霉、稻曲霉、土曲霉的曲霉菌特異性免疫球蛋白E(sIgE)濃度,結(jié)果均以陰性、陽性表示,sIgE抗體濃度≥0.35 kU/L為陽性,<0.35 kU/L為陰性。(3)炎性因子、曲霉菌免疫球蛋白G(IgG)、總免疫球蛋白E(IgE):采用免疫增強比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP),采用電化學發(fā)光法檢測降鈣素原(PCT);采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測曲霉菌IgG抗體、總IgE。(4)肺功能:采用肺功能檢測儀檢測患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC。(5)不良反應(yīng):包括胃腸道反應(yīng)、視力異常、皮疹及肝功能異常等。

2 結(jié) 果

2.1 癥狀緩解時間比較 觀察組發(fā)熱、咳嗽咯痰、咯血、呼吸困難等癥狀緩解時間均短于對照組(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 對照組與觀察組癥狀緩解時間比較

2.2 GM抗原、sIgE檢測結(jié)果比較 治療3個月后,觀察組GM抗原陽性率為6.67%(1/15),低于對照組的46.67%(7/15)(χ2=4.261,P=0.039);觀察組sIgE陽性率為6.67%(1/15),低于對照組的53.33%(8/15)(χ2=5.714,P=0.017)。

2.3 炎性因子、曲霉菌IgG抗體、總IgE水平比較 治療前,2組CRP、PCT、曲霉菌IgG抗體、總IgE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個月后,2組CRP、PCT、曲霉菌IgG抗體、總IgE水平較治療前降低,且觀察組低于對照組(P均<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后炎性因子、曲霉菌IgG、總IgE比較

2.4 肺功能指標比較 治療前,2組FEV1、FVC、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個月后,2組FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前升高,且觀察組高于對照組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后肺功能指標比較

2.5 不良反應(yīng)比較 治療期間,對照組有胃腸道反應(yīng)1例,皮疹1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%(2/15),觀察組有胃腸道反應(yīng)2例,視力異常2例和肝功能異常1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為33.33%(5/15),2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.745,P=0.388)。

3 討 論

既往臨床認為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是一種少見病,近年來隨著醫(yī)學界對該病流行病學、發(fā)病機制、影像學、血清學研究取得較大進展,其診斷率也逐漸提升,但誤診為哮喘、支氣管擴張、肺結(jié)核、細菌性肺炎的概率依舊較高[5]。曲霉菌廣泛存在于空氣中,易吸入氣道,當人體免疫功能正常時能將其迅速清除,防止煙曲霉菌、毛霉菌吸入后共生繁殖,但受哮喘、肺囊性纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病影響,患者免疫功能下降,清除致病菌能力不足,曲霉菌易在呼吸道傳播并增殖,引發(fā)變應(yīng)性支氣管肺曲霉病,即機體對支氣管內(nèi)寄生的曲霉菌產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)性炎癥,臨床表現(xiàn)為反復肺浸潤、支氣管擴張和慢性哮喘[6]。該病具有急性期長,反復發(fā)作的特點,若未得到及時治療,可導致肺組織結(jié)構(gòu)破壞,損傷肺功能,嚴重者可危及生命。針對變應(yīng)性支氣管肺曲霉病臨床治療目的主要以控制哮喘癥狀、改善肺部影像、降低病情復發(fā)和并發(fā)癥發(fā)生風險,因此治療時需抑制機體變態(tài)反應(yīng),并給予一定抗菌治療。糖皮質(zhì)激素有抑制機體變態(tài)反應(yīng)的作用,可有效緩解患者肺部癥狀,口服糖皮質(zhì)激素具有一定療效,但治療時間較長,不良反應(yīng)較為明顯,本研究采用吸入糖皮質(zhì)激素治療,布地奈德霧化吸入后可直接作用于氣管、支氣管,效果較好。伏立康唑是新型三唑類高效廣譜抗真菌藥物,有較好的殺滅致病菌作用[7]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組癥狀緩解時間明顯短于對照組,提示聯(lián)合治療可縮短癥狀改善時間。分析原因:(1)布地奈德經(jīng)霧化后顆粒直徑為1～5 μm,經(jīng)氣道吸入可進入細小氣道和肺泡組織,明顯增加氣道內(nèi)局部藥物濃度,可穩(wěn)定平滑肌,解除氣道高反應(yīng)狀態(tài),迅速緩解咳嗽癥狀。(2)布地奈德具有較強的抗炎作用,競爭性抑制組胺H1受體,降低免疫過度應(yīng)答,緩解機體炎性反應(yīng)。(3)伏立康唑穿透深部組織能力強,經(jīng)口服后生物利用度高達96%,通過抑制真菌中細胞色素P450介導的14-a-甾醇去甲基化,以阻礙麥角甾醇生物合成,改變真菌細胞膜通透性,促使細胞內(nèi)物質(zhì)外滲[8];短時間內(nèi)可抑制曲霉菌生長繁殖并促進真菌衰亡,減少曲霉菌對肺組織和氣道的持續(xù)刺激和破壞,對減輕癥狀有重要作用。

曲霉菌生長過程中最早釋放的抗原物質(zhì)為GM,通過有效的抗真菌治療可降低其水平,與患者預(yù)后結(jié)局密切相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后GM陽性率明顯低于對照組,提示聯(lián)合治療可改善患者預(yù)后效果。伏立康唑不易受菌株基因突變影響,抗菌譜可更為全面地覆蓋曲霉菌菌種,且該藥物半衰期約為6 h,組織滲透力強,可起到持續(xù)抗菌作用。

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病患者往往病程較長,合并有其他呼吸系統(tǒng)疾病,機體免疫功能受損,體內(nèi)炎性反應(yīng)較重,因此炎性因子水平明顯較高。CRP可調(diào)節(jié)吞噬細胞的吞噬作用,在清除病原微生物上有重要作用,機體感染時可呈現(xiàn)高表達;PCT由細菌內(nèi)毒素刺激而產(chǎn)生,可體現(xiàn)全身炎性反應(yīng)的活躍程度。本研究結(jié)果顯示,2組CRP、PCT水平均明顯下降,且觀察組低于對照組,提示觀察組經(jīng)聯(lián)合治療后機體感染程度下降,炎性反應(yīng)得到有效緩解。分析原因:布地奈德在降低炎性因子聚集上起到關(guān)鍵作用,經(jīng)霧化吸入后直接作用于支氣管上皮細胞,可活化嗜酸粒細胞,抑制炎性因子分泌,并抑制致病細胞因子合成,減少過敏遞質(zhì)釋放,因此能降低血清炎性因子水平,有較強的局部抗感染作用。此外,伏立康唑較常規(guī)抗真菌藥物有更強的抗菌效果,半衰期長,有利于提升機體清除曲霉菌的效率,側(cè)面降低了機體炎性因子分泌水平。研究顯示,IgE與I型變態(tài)反應(yīng)關(guān)系密切,是診斷變應(yīng)性支氣管肺曲霉病靈敏度最高的指標,煙曲霉特異性IgE將會引起總IgE升高[10];曲霉菌IgG抗體是檢測曲霉菌感染的敏感指標。本研究中2組治療后sIgE陽性率、曲霉菌IgG抗體、總IgE水平明顯降低,且觀察組低于對照組,提示布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療后曲霉菌感染水平降低,變態(tài)反應(yīng)得到明顯緩解。

既往研究顯示,曲霉菌在侵入氣道并擴散至肺部血管后,不僅會誘發(fā)炎性反應(yīng),還會引起血栓,阻塞肺動脈,損傷肺功能[11]。本研究聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥物治療,觀察組的肺功能指標明顯優(yōu)于對照組。布地奈德可緩解肺黏膜組織水腫,降低肺組織壓力,防止氣道高反應(yīng)狀態(tài)引發(fā)肺泡損傷,對改善肺通氣功能有重要作用,伏立康唑可長效抑制曲霉菌增殖并促進其消亡,為肺功能的恢復創(chuàng)造有利環(huán)境。胡俊俊等[12]文獻顯示伏立康唑臨床可見神經(jīng)損傷和肝功能損傷等不良反應(yīng),但本研究用藥期間,2組患者均未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生,且2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,可能是因為本研究納入病例與觀察時間有限,患者不良反應(yīng)發(fā)生情況仍有待進一步探討。

綜上所述,布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病可縮短癥狀緩解時間,降低GM抗原和sIgE陽性率,調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)與IgE指標,治療期間未見明顯不良反應(yīng),具有一定應(yīng)用價值。

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