英夫利昔單抗治療炎癥性腸病的臨床價(jià)值*

李青云 余海婷

（廣東省陽江市人民醫(yī)院 陽江 529500）

炎癥性腸?。↖BD）可分為克羅恩?。–D）及潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩種類型。IBD 病因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，是以胃腸道非特異性慢性炎癥反應(yīng)為典型癥狀的一種腸道疾病，具有發(fā)病率高、多認(rèn)為與遺傳因素、免疫反應(yīng)介導(dǎo)及環(huán)境因素相關(guān)[1]。免疫調(diào)節(jié)劑、皮質(zhì)激素以及氨基水楊酸類藥物等均是臨床治療IBD 的常見藥物，但用藥后存在不良反應(yīng)高、復(fù)發(fā)率高、用藥時(shí)間長(zhǎng)等局限性，臨床治療效果欠佳。近年來，生物和小分子療法在IBD 的治療中得到臨床高度重視。目前，典型的促炎因子中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）對(duì)IBD 的致病作用以及作為治療靶點(diǎn)已經(jīng)獲得廣泛關(guān)注。有研究表明，英夫利昔單抗（IFX）是TNF-α 單克隆抗體生物制劑，可以加速腸道黏膜愈合，有效緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀[2]。基于此，本研究將IFX 用于IBD 的臨床治療中，并分析IFX 對(duì)患者炎癥因子、生存質(zhì)量的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)對(duì)照原則，將2021 年4 月至2022 年10 月就診于廣東省陽江市人民醫(yī)院消化內(nèi)科的100 例IBD 患者分為對(duì)照組和研究組，各50例。對(duì)照組男30 例，女20 例；年齡20～70 歲，平均（40.84±3.26）歲；疾病類型：UC 26 例，CD 24 例；病程4 個(gè)月至3 年，平均（2.15±0.04）年；體質(zhì)量指數(shù)（22.86±1.18）kg/m2。研究組男27 例，女23 例；年齡22～72 歲，平均（41.13±3.58）歲；疾病類型：UC 25例，CD 25 例；病程5 個(gè)月至4 年，平均（2.18±0.05）年；體質(zhì)量指數(shù)（22.43±1.07）kg/m2。對(duì)照組、研究組一般資料均衡性良好（P＞0.05），可對(duì)比。本研究已獲廣東省陽江市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字20210139 號(hào)）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。UC、CD 與《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018 年，北京）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[3]，且均經(jīng)腸鏡檢查確診。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)知功能、溝通能力與視聽覺正常；知曉本研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書；心、肝、腎功能正常；腸道黏膜病理檢查處于活動(dòng)期。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)。妊娠期及哺乳期婦女；合并造血系統(tǒng)、心肝脾腎等原發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥者；處于十二指腸潰瘍、胃潰瘍活動(dòng)期者；伴有腸道癌變、下消化道出血、腸梗阻、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥著；對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 兩組均給予補(bǔ)充液體、補(bǔ)充電解質(zhì)、維持酸堿平衡和水電解質(zhì)平衡等營(yíng)養(yǎng)支持治療。

1.3.2 對(duì)照組 患者飯前1 h 服用美沙拉嗪腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148），4 片/次，3 次/d。持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3.3 研究組 開展IFX 治療，首次靜脈滴注IFX（注冊(cè)證號(hào)SJ2017001）5 mg/kg，然后在給藥后的第2 周、第6 周及以后每隔8 周各靜脈滴注相同劑量IFX。對(duì)于治療效果欠佳的患者，可考慮調(diào)整劑量至10 mg/kg。持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療6 個(gè)月后，參考《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果。完全緩解：無發(fā)熱、腹痛、體質(zhì)量減輕及其他腸外表現(xiàn)，無黏液膿血，排便次數(shù)≤2 次/d，結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜基本恢復(fù)正常；部分緩解：排便次數(shù)不超過4 次/d，有黏液膿血，或有腹痛，但無全身癥狀，結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜大部分恢復(fù)正常；無緩解：臨床癥狀及體征、結(jié)腸鏡檢查均無改善。（2）腸鏡Baron 評(píng)分：分別于治療前、治療6 個(gè)月后使用改良Baron 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)患者電子腸鏡檢查下疾病炎癥病變程度進(jìn)行評(píng)估，0 分：腸鏡下為正常黏膜圖像；1 分：輕度病變（血管紋理模糊，黏膜充血但沒有出血）；2 分：中度病變（黏膜呈現(xiàn)顆粒樣改變），3 分：重度病變（出現(xiàn)自發(fā)性出血，黏膜潰瘍）。（3）炎癥因子水平：采集患者治療前、治療6 個(gè)月后空腹?fàn)顟B(tài)（前一晚10:00 后禁食禁飲）下靜脈血3～5 ml，離心后取上層血清，通過化學(xué)發(fā)光免疫法（試劑盒購(gòu)自杭州昊鑫生物科技股份有限公司）測(cè)定白細(xì)胞介素-2（IL-12）、TNF-α、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。（4）生存質(zhì)量水平：分別于治療前及治療6 個(gè)月后采用特發(fā)性炎癥腸病問卷（IBDQ）[6]評(píng)估患者的生存質(zhì)量，Cronbach's α 系數(shù)為0.799、信度系數(shù)為0.815，包括腸道癥狀、全身癥狀、情感及社會(huì)功能四個(gè)維度，共32 個(gè)條目，各條目采用1～7 分評(píng)分法，總分為32～224 分，分?jǐn)?shù)越高，提示患者的生存質(zhì)量越好。（5）不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間上呼吸道感染、頭暈頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（腸鏡Baron 評(píng)分、炎癥因子、生存質(zhì)量）以（）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)、臨床療效）用%表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 治療后，研究組總緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組腸鏡Baron 評(píng)分對(duì)比 研究組治療前腸鏡Baron 評(píng)分與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后腸鏡Baron 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腸鏡Baron 評(píng)分對(duì)比（分，）

表2 兩組腸鏡Baron 評(píng)分對(duì)比（分，）

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2.3 兩組炎癥因子水平對(duì)比 研究組治療前血清IL-12、hs-CRP、TNF-α 水平與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后血清IL-12、hs-CRP、TNF-α 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥因子水平對(duì)比（）

表3 兩組炎癥因子水平對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.4 兩組生存質(zhì)量水平對(duì)比 研究組治療前生存質(zhì)量評(píng)分與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后相比對(duì)照組，研究組生存質(zhì)量評(píng)分高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生存質(zhì)量評(píng)分對(duì)比（分，）

表4 兩組生存質(zhì)量評(píng)分對(duì)比（分，）

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2.5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相比對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

IBD 發(fā)病率逐年升高，該病病程較長(zhǎng)，病情易反復(fù)，腸道致殘率較高，給患者身心帶來雙重打擊，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量水平。傳統(tǒng)治療藥物應(yīng)用廣泛，但不具有特異性，有一定的用藥局限性。IBD 炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生常依賴各種細(xì)胞因子介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因此精準(zhǔn)作用于炎癥細(xì)胞因子的藥物或能更好地阻斷炎癥反應(yīng)，改善患者臨床癥狀。因此，精準(zhǔn)靶向細(xì)胞因子用藥成為IBD 治療進(jìn)展中的重要研究方向。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組總緩解率比對(duì)照組高，治療后腸鏡Baron 評(píng)分及血清IL-12、hs-CRP、TNF-α 水平均比對(duì)照組低，治療后生存質(zhì)量評(píng)分比對(duì)照組高，表明將IFX 用于IBD 患者的臨床治療中，能有效降低患者炎癥因子水平，減輕炎癥病變程度，提升生存質(zhì)量水平，臨床治療效果好。分析可能的原因?yàn)椋海?）IFX 給藥后能利用絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)效應(yīng)，可一定程度上促進(jìn)腸黏膜組織中黏膜地址素細(xì)胞黏附分子1 水平降低，從而阻礙腸道黏膜內(nèi)T 細(xì)胞的聚集[7]；同時(shí)，IFX 也可以通過調(diào)節(jié)腸黏膜組織內(nèi)T 細(xì)胞促凋亡蛋白基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白的比例發(fā)生改變，誘導(dǎo)腸道黏膜內(nèi)T 細(xì)胞凋亡，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)以及抗炎癥反應(yīng)的作用，利于提升臨床治療效果[8～9]。（2）IFX 是TNF-α 人鼠嵌合體免疫球蛋白G1單克隆抗體，通過結(jié)合跨膜性和可溶性TNF-α，阻礙TNF-α 與其受體結(jié)合，從而對(duì)TNF-α 的活性起到抑制作用，降低TNF-α 水平而達(dá)到抗炎效果[10]；IFX 與TNF-α 結(jié)合后可形成免疫復(fù)合物，通過游離膽固醇依賴的方式阻礙巨噬細(xì)胞生成并分泌IL-12，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[11]；IFX 可與TNF-α 結(jié)合后也可促使細(xì)胞黏附因子與趨化因子水平降低，抑制CD40/CD40L 分泌與腸黏膜組織內(nèi)白細(xì)胞浸潤(rùn)，降低血清hs-CRP 炎癥因子水平[12]。機(jī)體炎癥反應(yīng)被抑制后可有效緩解臨床癥狀，提升治療效果，利于改善患者的生活質(zhì)量水平。（3）有研究表明，IFX 可激活補(bǔ)體依賴的細(xì)胞溶解和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，有效減少A 型血管表皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，利于降低腸上皮通透性，恢復(fù)腸道屏障功能[13]；通過誘導(dǎo)白細(xì)胞凋亡，維持上皮細(xì)胞遷移和增殖，以及激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路上調(diào)鈣黏蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腸道黏膜愈合[14]。但有研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)施IFX 治療會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤以及自身免疫疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。但本研究中研究組實(shí)施IFX 治療，并未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，且研究組總體不良反應(yīng)率較對(duì)照組而言有所降低，分析可能與臨床研究樣本數(shù)較小以及研究時(shí)間較短有關(guān)，今后需長(zhǎng)時(shí)間開展大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來分析開展IFX 治療對(duì)IBD 患者不良反應(yīng)的影響，以此為患者的臨床用藥提供更為準(zhǔn)確的安全性研究分析。

綜上所述，將IFX 用于IBD 患者的臨床治療中，能有效降低患者炎癥因子水平，減輕炎癥病變程度，提升生存質(zhì)量水平，臨床治療效果好。