鹽酸吡格列酮聯(lián)合格列美脲治療T2DM 的臨床研究

王丹博

（河南省鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部 鄭州 450006）

糖尿病是以高血糖為主要特征的一種慢性代謝性疾病，近年來受生活方式、飲食習(xí)慣等因素影響，其發(fā)病率不斷上升，對患者生命安全威脅極大[1]。2型糖尿?。═ype 2 Diabetes,T2DM）在所有糖尿病中的占比超過90%，主要特征是胰島素抵抗、胰島素缺乏引起的高血糖，患者常伴多飲、多食、多尿及體質(zhì)量下降等癥狀，如果不及時(shí)進(jìn)行有效管理及治療，將會(huì)增加腎臟、足部及眼部等部位病變的風(fēng)險(xiǎn)，情況嚴(yán)重時(shí)可造成失明、截肢等[2]。降糖藥是目前臨床上治療T2DM 的主要手段之一，也是一種基礎(chǔ)治療方法，在該病的治療中占據(jù)重要地位，但由于相關(guān)藥物種類較多，作用機(jī)制及療效也不盡相同，至今尚無統(tǒng)一治療方案。格列美脲是一種胰島素促分泌藥，可通過促進(jìn)胰島素分泌來控制患者血糖水平，近年來在T2DM 治療中的應(yīng)用較多，但單用時(shí)部分患者療效欠佳[3～4]；吡格列酮是一種胰島素增敏劑，可通過提高患者機(jī)體內(nèi)胰島素的敏感性來控制其血糖水平，由于作用機(jī)制與格列美脲不同，二者聯(lián)用可能會(huì)有一定協(xié)同增效作用[5]。鑒于此，本研究納入T2DM 患者，探討鹽酸吡格列酮聯(lián)合格列美脲治療T2DM 的效果及對患者血糖、血脂及胰島功能等方面的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021 年4 月至2023 年3 月河南省鄭州市第七人民醫(yī)院診治的76 例T2DM 患者，按雙色球法分為兩組，各38 例。對照組男23 例，女15 例；年齡43～72 歲，平均（58.65±8.16）歲；病程1～6 年，平均（3.33±1.24）年；體質(zhì)量指數(shù)20～29 kg/m2，平均（23.87±3.12）kg/m2；并發(fā)癥類型：糖尿病周圍神經(jīng)病變12 例，糖尿病腎病6 例，糖尿病視網(wǎng)膜病變4 例。聯(lián)合組男21 例，女17 例；年齡42～71 歲，平均（58.33±7.40）歲；病程1～6 年，平均（3.37±1.17）年；體質(zhì)量指數(shù)20～30 kg/m2，平均（23.93±2.78）kg/m2；并發(fā)癥類型：糖尿病周圍神經(jīng)病變14 例，糖尿病腎病6 例，糖尿病視網(wǎng)膜病變3例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲河南省鄭州市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號：202100316 號）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足T2DM 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；病程＜7 年；年齡40～80 歲；在嚴(yán)格控制飲食和運(yùn)動(dòng)后，血糖值仍未能達(dá)標(biāo)；治療依從性良好；精神、意識狀態(tài)無異常；患者及家屬知情自愿參與。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：低血糖、高滲、酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；自身免疫功能障礙者；肝、腎等嚴(yán)重臟器功能障礙者；血液或消化系統(tǒng)疾病者；近3 個(gè)月內(nèi)接受過相關(guān)藥物治療者；妊娠及哺乳期婦女。

1.3 治療方法 對照組單用格列美脲治療：開始時(shí)每天頓服2 mg 格列美脲片（國藥準(zhǔn)字H20010569），然后根據(jù)患者血糖水平調(diào)整藥物劑量，最大劑量為4 mg/d。聯(lián)合組采用鹽酸吡格列酮聯(lián)合格列美脲治療：格列美脲用法用量同對照組；每天早餐前服用15 mg 鹽酸吡格列酮片（國藥準(zhǔn)字H20110048）。兩組均接受為期4 周的治療。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：以患者血糖水平、癥狀緩解程度等作為療效評估依據(jù)，若治療后空腹血糖值（Fasting Plasma Glucose,FPG）＜6.0 mmol/L、餐后2 h 血糖值（2 h Plasma Glucose, 2 h PG）＜7.8 mmol/L，同時(shí)臨床癥狀顯著減輕為顯效；若治療后FPG 介于6.0～7.0 mmol/L、2 h PG 介于7.8～11.0 mmol/L，同時(shí)臨床癥狀有所減輕為有效；若治療后FPG、2 h PG 或臨床癥狀無明顯改變甚至升高或加重為無效。總有效=顯效+有效。（2）血糖指標(biāo)：分別在治療前后抽取兩組3 ml 清晨空腹靜脈血，以離心法獲取血清，通過己糖激酶法檢測FPG、2 h PG，通過離子交換層析法檢測糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c,HbA1c）。（3）血脂指標(biāo)：分別在治療前后抽取兩組4 ml 靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀檢測總膽固醇（Total Cholesterol, TC）、甘油三酯（Triglyceride, TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C）。（4）胰島功能指標(biāo)：分別在治療前后以上述相同方法獲取兩組血清，通過雙抗夾心法檢測空腹胰島素（Fasting Insulin,FINS），并通過計(jì)算獲取胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）。（5）不良反應(yīng)：對兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄，包括瘙癢、低血糖及消化道癥狀等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS25.0 軟件，血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)、胰島功能指標(biāo)等計(jì)量資料以（）表示，用t檢驗(yàn)；療效、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)比較 治療前，兩組血糖各項(xiàng)指標(biāo)水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c 等指標(biāo)水平均下降，且聯(lián)合組較對照組水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血糖各項(xiàng)指標(biāo)水平比較（）

表1 兩組血糖各項(xiàng)指標(biāo)水平比較（）

注：和治療前比，*P＜0.05。

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2.2 兩組血脂指標(biāo)比較 治療后，兩組TC、TG、LDL-C 均下降，且聯(lián)合組較同期對照組更低，而HDL-C 上升，聯(lián)合組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血脂各項(xiàng)指標(biāo)水平比較（mmol/L，）

表2 兩組血脂各項(xiàng)指標(biāo)水平比較（mmol/L，）

注：和治療前比，*P＜0.05。

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2.3 兩組胰島功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前FINS、HOMA-IR、HOMA-β 水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FINS、HOMA-IR 均下降，且聯(lián)合組較同期對照組更低，而HOMA-β 上升，聯(lián)合組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組胰島功能各項(xiàng)指標(biāo)水平比較（）

表3 兩組胰島功能各項(xiàng)指標(biāo)水平比較（）

注：和治療前比，*P＜0.05。

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2.4 兩組臨床療效比較 臨床總有效率相比（76.32% vs 94.74%），聯(lián)合組顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)發(fā)生率相比（7.89%vs 10.53%），兩組相當(dāng)（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

T2DM 是一種終身性疾病，在中老年、肥胖及有糖尿病家族史人群中較為多發(fā)，其發(fā)生主要與遺傳、環(huán)境、年齡及生活習(xí)慣等因素有關(guān)[7]?，F(xiàn)階段，臨床上治療T2DM 的手段包括降糖藥、胰島素等，其中降糖藥包括雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 受體抑制劑等[8～9]。但由于相關(guān)藥物種類較多，療效也存在一定差異，故采取何種方案治療T2DM 成為臨床研究的一大熱點(diǎn)。

格列美脲作為第三代磺酰脲類口服降糖藥，具有起效快、作用半衰期長等特點(diǎn)，而吡格列酮作為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，具有高選擇性、高生物利用度等特點(diǎn)，二者每天僅需分別用藥1 次，有助于維持患者依從性，近年來在T2DM 治療中得以廣泛應(yīng)用，取得了一定成效[10～11]。本研究將格列美脲聯(lián)合吡格列酮應(yīng)用于T2DM 患者治療中，結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率（94.74%）較對照組（76.32%）更高（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組血糖各項(xiàng)指標(biāo)較同期對照組更低（P＜0.05），與蒲丹嵐等[12]研究結(jié)果近似。提示二者聯(lián)用可顯著提升療效，更有效控制患者血糖水平。分析原因：格列美脲可通過與位于胰島β細(xì)胞膜上的磺脲類藥物受體相結(jié)合，從而對三磷酸腺苷敏感型鉀離子通道產(chǎn)生作用，促使鉀離子通道關(guān)閉及鈣離子通道開放，進(jìn)而刺激胰島β 細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，發(fā)揮控制血糖的作用；吡格列酮可通過提高患者機(jī)體內(nèi)肌肉、肝臟及脂肪等對于胰島素的敏感性，抑制糖異生，從而改善機(jī)體糖代謝狀態(tài)[13～14]。二者聯(lián)用可通過不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同降糖作用，進(jìn)一步提升療效。

本研究結(jié)果還顯示，治療后，聯(lián)合組TC、TG、LDL-C 均較對照組更低，而HDL-C 較對照組更高（P＜0.05）。提示鹽酸吡格列酮聯(lián)合格列美脲治療T2DM 具有良好的調(diào)脂作用。究其原因可能在于吡格列酮可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體來緩解患者機(jī)體脂質(zhì)代謝失常狀態(tài)，有效促進(jìn)肝臟脂肪代謝，下調(diào)游離脂肪酸水平，達(dá)到降血脂的目的。但由于本研究納入樣本量偏少，故其在降血脂方面的作用還需進(jìn)一步探討。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組FINS、HOMA-IR 均較對照組更低，而HOMA-β 較對照組更高（P＜0.05）。蒲丹嵐等[12]學(xué)者通過納入33 例T2DM 患者展開對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方鹽酸吡格列酮聯(lián)合格列美脲片治療T2DM 對血糖、胰島功能方面的改善作用明顯優(yōu)于單用格列美脲。與本研究結(jié)果具有一致性。提示鹽酸吡格列酮聯(lián)合格列美脲治療T2DM 對患者機(jī)體胰島功能具有顯著改善作用。究其原因在于吡格列酮可通過緩解機(jī)體內(nèi)脂肪組織的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕胰島素抵抗，保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能，發(fā)揮改善患者胰島功能的作用[15]。另外，本研究還對兩組服藥安全性進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率相比（7.89%vs 10.53%），兩組相當(dāng)（P＞0.05）。提示在格列美脲基礎(chǔ)上增加吡格列酮并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，有助于維持患者依從性，對確保臨床療效有重要意義。

綜上所述，對T2DM 患者使用鹽酸吡格列酮聯(lián)合格列美脲治療可有效控制其血糖、血脂水平，改善胰島功能，療效確切且安全性尚可，優(yōu)勢較為明顯，可進(jìn)一步推廣和使用。