美托洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療冠心病心絞痛的臨床研究

侯艷艷 秦英華 劉凈文 楊楠 張南南 王學(xué)杰

（1 河南省鶴壁市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 鶴壁 458000；2 河南省鶴壁市人民醫(yī)院全科醫(yī)療科 鶴壁 458030）

冠心病心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌缺血缺氧而引起的心血管疾病，病情不斷進(jìn)展會(huì)惡化為心肌梗死，嚴(yán)重威脅患者生命健康。目前臨床主要以擴(kuò)張血管、抗血小板聚集藥物治療冠心病心絞痛，以期改善患者臨床癥狀。美托洛爾能有效改善心臟左室重構(gòu)，并能抑制心肌膠原細(xì)胞增生及降低心肌收縮力，從而改善心肌缺血，治療冠心病心絞痛效果較好，但部分患者單一用藥治療效果有限，需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療[1]。有研究表明，辛伐他汀對(duì)減少冠心病心絞痛死亡及非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)性方面有積極作用[2]。有研究顯示，血管內(nèi)皮功能及炎癥反應(yīng)在冠心病心絞痛患者疾病進(jìn)展起到重要作用，有效改善血管內(nèi)皮功能及減輕炎癥反應(yīng)可有效改善患者預(yù)后[3]。本研究將美托洛爾聯(lián)合辛伐他汀用于冠心病心絞痛患者中，旨在分析該聯(lián)合治療方案對(duì)患者血管內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)的作用?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲河南省鶴壁市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字20190011008 號(hào)）。選取2019 年12 月至2022 年12 月在河南省鶴壁市人民醫(yī)院治療的78 例冠心病心絞痛患者，按隨機(jī)對(duì)照原則分組。對(duì)照組39 例，男22 例，女17 例；年齡35～75 歲，平均（50.58±3.25）歲；心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)20 例，Ⅱ級(jí)15 例，Ⅲ級(jí)4 例；病程1～4 年，平均（2.12±0.49）年；體質(zhì)量指數(shù)（22.86±1.18）kg/m2。研究組39 例，男24 例，女15 例；年齡36～77 歲，平均（50.55±3.24）歲；心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)21 例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)2 例；病程1～5 年，平均（2.14±0.50）年；體質(zhì)量指數(shù)（22.43±1.07）kg/m2。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），可對(duì)比。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病心絞痛西醫(yī)與《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[4]標(biāo)準(zhǔn)相符。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能、溝通能力與視聽(tīng)覺(jué)正常；肝、腎、肺功能正常；患者和（或）家屬均簽署知情同意書(shū)且配合本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物過(guò)敏體質(zhì)；存在或合并引起心電圖ST-T 繼發(fā)改變的疾病，如心室肌肥厚、束支傳導(dǎo)阻滯等；合并惡性腫瘤；合并以胸痛為臨床表現(xiàn)的其他疾病，如心臟神經(jīng)官能癥、肺胸廓疾病等；合并急慢性傳染病；合并其他心腦血管系統(tǒng)疾病。

1.4 治療方法

1.4.1 常規(guī)治療 所有患者入院后予以吸氧、擴(kuò)張血管（硝酸甘油）、抗血小板聚集（阿司匹林）等常規(guī)治療。

1.4.2 對(duì)照組 口服酒石酸美托洛爾片（國(guó)藥準(zhǔn)字H32025392）治療，25 mg/次，2 次/d。連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4.3 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服辛伐他?。▏?guó)藥準(zhǔn)字H20083478），10 mg/次，1 次/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) （1）心絞痛癥狀。于治療前、治療3個(gè)月后通過(guò)門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，記錄患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)。（2）炎癥因子。采集患者治療前、治療3 個(gè)月后空腹（前一晚22:00 后禁飲禁食）靜脈血3 ml，以3K-10 型多功能離心機(jī)（美國(guó)西格瑪公司提供）離心（3 000 r/min 轉(zhuǎn)速、5 cm 離心半徑、15 min 離心時(shí)間）離心得血清上清液標(biāo)本待檢，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫法（杭州昊鑫生物科技股份有限公司提供試劑盒）測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒或儀器說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。（3）血管內(nèi)皮功能。采集患者治療前及治療3 個(gè)月后空腹3 ml靜脈血，離心取上清液標(biāo)本待檢。使用Edx1 800b 型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療提供）采用放射免疫分析法（北京百賽生物科技公司提供試劑盒）檢測(cè)患者的血管內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）、血栓素B2（TXB2）水平。（4）心功能。于治療前、治療3 個(gè)月后，選取彩色多普勒超聲診斷儀（瑞華醫(yī)療器械有限公司）對(duì)靜息狀態(tài)下患者的左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心率（HR）進(jìn)行測(cè)定。（5）不良反應(yīng)。觀(guān)察并記錄患者低血壓、頭暈、皮疹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，以（）表示計(jì)量資料（心絞痛癥狀、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能、心功能），用t檢驗(yàn)；用%表示計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)），用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心絞痛癥狀對(duì)比 兩組治療前心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療3 個(gè)月后心絞痛發(fā)作次數(shù)比對(duì)照組少，持續(xù)時(shí)間比對(duì)照組短（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組心絞痛癥狀對(duì)比（）

表1 兩組心絞痛癥狀對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.2 兩組炎癥因子對(duì)比 研究組治療3 個(gè)月后血清IL-6、IL-8、TNF-α 水平均比對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥因子對(duì)比（pg/ml，）

表2 兩組炎癥因子對(duì)比（pg/ml，）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.3 兩組血管內(nèi)皮功能對(duì)比 兩組治療前血清NO、ET-1、TXB2水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療3 個(gè)月后血清NO 水平比對(duì)照組高，ET-1、TXB2均比對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血管內(nèi)皮功能對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.4 兩組心功能指標(biāo)對(duì)比 兩組治療前LVESV、LVEDV、LVEF、HR 相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組LVESV、LVEDV、HR 均較對(duì)照組低，LVEF 較對(duì)照組高（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組心功能指標(biāo)對(duì)比（）

表4 兩組心功能指標(biāo)對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 治療期間，對(duì)照組和研究組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（2.56%vs 7.69%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

長(zhǎng)時(shí)間處于缺血、缺氧狀態(tài)下的心肌組織會(huì)發(fā)生纖維化改變，心室的順應(yīng)性會(huì)隨之降低，從而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)變化，心功能會(huì)不斷減弱，加劇心肌血氧供應(yīng)困難程度并引起不可逆轉(zhuǎn)性心肌缺血缺氧性損傷[5～6]。另外，心肌缺血缺氧性損傷會(huì)對(duì)炎癥反應(yīng)機(jī)制產(chǎn)生刺激作用，動(dòng)脈粥樣硬化也會(huì)不斷催化炎癥反應(yīng)發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞的平衡效應(yīng)會(huì)被炎癥反應(yīng)破壞，引起血管內(nèi)皮功能受損，且血管內(nèi)皮損傷又會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[7]。因此，臨床采取有效措施來(lái)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血氧供應(yīng)，改善心肌缺血缺氧性損傷以及血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)治療冠心病心絞痛有積極意義。

美托洛爾可選擇性阻斷β1受體，可通過(guò)抑制心臟收縮力、降低心率以及延緩房室傳導(dǎo)等途徑來(lái)控制病情發(fā)展[8～9]；還可有效阻止腎上腺素的釋放，阻斷針對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的路徑，可達(dá)到降低耗氧量、改善心肌缺血缺氧性損傷的目的，利于改善心絞痛癥狀及恢復(fù)心功能[10～11]。另外，心肌缺血缺氧性損傷被控制后可阻斷炎癥反應(yīng)的激活途徑，利于減輕機(jī)體炎癥因子水平及改善血管內(nèi)皮功能。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療3 個(gè)月后心絞痛發(fā)作次數(shù)比對(duì)照組少，持續(xù)時(shí)間比對(duì)照組短；研究組治療3 個(gè)月后血清IL-6、TNF-α、IL-8、ET-1、TXB2水平以及LVEDV、LVESV、HR 均比對(duì)照組低，血清NO 水平以及LVEF 均高于對(duì)照組。表明在冠心病心絞痛患者中開(kāi)展美托洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療，能改善患者臨床癥狀，降低炎癥因子水平，改善心功能及血管內(nèi)皮功能。分析其原因?yàn)椋海?）辛伐他汀片給藥后可通過(guò)阻斷甲羥戊酸通路阻止異戊二烯的合成而產(chǎn)生抗氧化作用，可提高冠心病心絞痛患者發(fā)病時(shí)缺血缺氧性損傷心肌內(nèi)超氧化物歧化酶活性，進(jìn)而清除心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧，對(duì)抗細(xì)胞膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，利于減少氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，利于減輕心肌缺血缺氧性損傷，改善心絞痛癥狀[12～13]。（2）辛伐他汀片給藥后也可發(fā)揮抑制肌膜Na+/Ca2+交換體轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而劑量依賴(lài)性地延遲缺血缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞壞死進(jìn)程，可有效防止心肌重構(gòu)的發(fā)生，改善心肌供血供氧，緩解心絞痛癥狀，利于心功能的恢復(fù)[14～15]。（3）辛伐他汀片可競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇的合成來(lái)降低患者血漿膽固醇的含量，發(fā)揮促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)易損粥樣斑塊消退的抗血栓作用，可有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，利于改善血管內(nèi)皮功能。且有研究表明，辛伐他汀給藥后能增加內(nèi)皮細(xì)胞NO 合成酶的表達(dá)及NO 合成酶的活性來(lái)提高NO 生成量，也能抑制ET-1 的分泌進(jìn)程及減少ET-1 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧含量，從而保護(hù)細(xì)胞內(nèi)皮功能[16]。血管內(nèi)皮功能被改善后又利于阻止心肌肥厚和重構(gòu)，對(duì)減輕心肌組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和巨噬細(xì)胞來(lái)源的炎癥因子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有積極作用。本研究結(jié)果也表明針對(duì)使用美托洛爾治療冠心病心絞痛效果不佳的患者，聯(lián)合辛伐他汀或可提高治療效果。本研究中，對(duì)照組不良反應(yīng)1 例，研究組3 例，從安全角度而言，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，可見(jiàn)在加用辛伐他汀治療期間不良反應(yīng)并未明顯增加，可保證用藥安全性。

綜上所述，給予冠心病心絞痛患者美托洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療，能減輕患者心絞痛癥狀，改善心功能以及血管內(nèi)皮功能，降低炎癥因子水平，且安全性較高。