祛風(fēng)止動(dòng)貼治療中度抽動(dòng)障礙的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

高原, 吳敏, 姜科宇, 張欣, 趙欣

抽動(dòng)障礙是一種具有遺傳傾向的神經(jīng)精神性疾病[1],發(fā)病時(shí)期起源于兒童和青少年時(shí)期,臨床表現(xiàn)為突然、無(wú)目的、快速、刻板的肌肉收縮,分為運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和(或)發(fā)聲性抽動(dòng)。抽動(dòng)障礙發(fā)病率逐年升高,學(xué)齡期兒童患病率已高達(dá)6.1%[2],其中男女患病率比為(3～4)∶1[3],嚴(yán)重?fù)p害兒童的行為發(fā)育和認(rèn)知功能。對(duì)于中度抽動(dòng)障礙,臨床西藥一線用藥[4]為抗精神病類藥物和α受體激動(dòng)劑,主要有硫必利、阿立哌唑、可樂(lè)定;二線用藥為氟哌啶醇、利培酮、托吡酯,對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō),西藥能改善但不能完全控制抽動(dòng)癥狀,對(duì)于部分難治性患兒療效有限,且停藥后易復(fù)發(fā)反跳,常見的不良反應(yīng)為嗜睡和胃腸道反應(yīng),其他的不良反應(yīng)包括記憶減退、注意力不集中、口干、頭暈、錐體外系癥狀、認(rèn)知障礙、肝功能異常的檢查結(jié)果等,這些不良反應(yīng)限制了西藥在臨床上的應(yīng)用。

抽動(dòng)障礙已成為全生命周期疾病。高達(dá)5%～10%的抽動(dòng)障礙患兒的抽動(dòng)不僅在成年期惡化,且發(fā)展為嚴(yán)重的抽動(dòng)障礙形式,特別是那些有共患病者[5]。目前臨床治療對(duì)中度及重度但不影響生活質(zhì)量的抽動(dòng)障礙患者首選中藥治療,但存在治療周期長(zhǎng),口感欠佳,依從性差等問(wèn)題困擾著醫(yī)生、患者和家長(zhǎng)。

中醫(yī)外治法是安全、有效、經(jīng)濟(jì)、易學(xué)的中醫(yī)適宜技術(shù),中醫(yī)外治是指用外涂法、針刺法、熨法、藥浴法、熏蒸法等手段將膏劑、溶液、散劑、混懸劑、浸泡劑、熏劑、油劑等外治劑型從患者表皮膚及黏膜進(jìn)行治療[6],這些外治療法操作簡(jiǎn)單、可行度高且造成的創(chuàng)傷較小。因其安全有效、不良反應(yīng)少、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)易被患兒及其家長(zhǎng)接受[7]。中醫(yī)貼敷療法,即以中藥為主,運(yùn)用現(xiàn)代透皮技術(shù),通過(guò)一定形式的傳統(tǒng)炮制加工過(guò)程,制成糊劑、粉劑、膏劑等,貼敷于體表或一定穴位上,以達(dá)治療與保健目的的外治方法[8-9]。穴位敷貼依照經(jīng)絡(luò)腧穴理論,通過(guò)敷貼對(duì)穴位的刺激來(lái)達(dá)到治療效果。本研究即運(yùn)用中藥穴位敷貼療法聯(lián)合祛風(fēng)止動(dòng)方治療中度抽動(dòng)障礙患兒,觀察穴位貼敷輔助治療中度抽動(dòng)障礙的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2021年1月至2022年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院抽動(dòng)障礙?？崎T診及中醫(yī)兒科門診評(píng)估為中度抽動(dòng)障礙的患兒140例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各70例。兩組患兒在性別構(gòu)成、起病年齡、年齡、病程、耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(Yale global tic severity scale,YGTSS)評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《ICD-11精神與行為障礙分類關(guān)于神經(jīng)發(fā)育障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)》抽動(dòng)障礙診斷要點(diǎn):(1)一種或多種運(yùn)動(dòng)性和(或)發(fā)聲性抽動(dòng),表現(xiàn)為突然的、快速的、反復(fù)性的、非節(jié)律性的及刻板的動(dòng)作或發(fā)聲;(2)引起明顯不安,影響社交、就業(yè)等領(lǐng)域的活動(dòng);(3)發(fā)病于18歲前;(4)排除由某些藥物(如興奮劑)或內(nèi)科疾病(如亨廷頓舞蹈病或病毒感染后腦炎)引起。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中醫(yī)兒科臨床診療指南·抽動(dòng)障礙(修訂)[5],抽動(dòng)障礙臨床證型分為:肝亢風(fēng)動(dòng)證、外風(fēng)引動(dòng)證、痰火擾神證、氣郁化火證、脾虛痰聚證、陰虛風(fēng)動(dòng)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合抽動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn),且屬于中度抽動(dòng)障礙(YGTSS評(píng)分25～<50分),中醫(yī)辨證屬外風(fēng)引動(dòng)、肝亢風(fēng)動(dòng)型;(2)年齡6～12歲,男女不限;(3)近1個(gè)月內(nèi)未用其他方法治療者;(4)愿意在本院門診接受治療3個(gè)月者;(5)本研究已通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(XHEC-C-2020-068-2),且患者家屬自愿簽訂知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有習(xí)慣性抽搐、肌陣攣性癲癇、風(fēng)濕性舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒛X外傷、腦炎后遺癥和其他錐體外系疾病者;(2)合并心血管、肝、腎、血液等嚴(yán)重疾病者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)未按規(guī)定觀察和用藥者;(2)不能配合治療者;(3)非藥物因素而中斷治療者;(4)無(wú)法判斷療效,或因資料不全而影響療效判斷者。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥,研究者判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者;(2)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生其他疾病者;(3)依從性差者;(4)因故不能完成全部觀察項(xiàng)目,影響信息資料完整性和療效判斷者。

1.7 研究方法

1.7.1 樣本量估算 本次實(shí)驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)為治療有效率,根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行樣本量估算。應(yīng)用SPSS 16.0軟件中“Tests For Two Proportions”模塊進(jìn)行樣本量估算,預(yù)實(shí)驗(yàn)中“祛風(fēng)止動(dòng)貼”總有效率為93.33%,模擬貼組有效率73.33%,左右取power=0.9,Ⅰ類錯(cuò)誤α=0.05時(shí),運(yùn)用SPSS軟件進(jìn)行樣本量計(jì)算為中度每組最少需56例,考慮到20%的失訪率,則每組最少需70例。

1.7.2 盲法 本研究對(duì)實(shí)施者和抽動(dòng)障礙患者均進(jìn)行敷貼操作規(guī)范的培訓(xùn),對(duì)實(shí)施者和干預(yù)對(duì)象均實(shí)施盲法,由臨床研究專員保管受試者信封,實(shí)施者與干預(yù)對(duì)象均不知道用藥類型,實(shí)現(xiàn)了實(shí)施者盲,受試者盲,為雙盲法。

1.8 干預(yù)方法 觀察組:祛風(fēng)止動(dòng)貼+祛風(fēng)止動(dòng)方中藥飲片治療;對(duì)照組:模擬貼+祛風(fēng)止動(dòng)方中藥飲片治療。(1)祛風(fēng)止動(dòng)貼由天麻、鉤藤、辛夷等五味中藥飲片打細(xì)粉組成。(2)模擬貼由祛風(fēng)止動(dòng)貼1/10藥量制成,大小外觀均與祛風(fēng)止動(dòng)貼相同。(3)祛風(fēng)止動(dòng)方由天麻、鉤藤、辛夷等五味中藥飲片組成,水煎服,日1劑,早晚溫服,服用12周。

穴位選擇:主穴為期門、肝俞、中府、肺俞,所有患者均敷貼?；純赫Ｑ叟涮?yáng)穴,口鼻癥狀配翳風(fēng)穴,頭頸癥狀配大椎穴,發(fā)聲癥狀配天突穴,肩膀癥狀配肩髃穴,手臂癥狀配曲池穴,隨癥加減。每日穴位敷貼1次,每次3小時(shí),連續(xù)使用12周。

敷貼注意事項(xiàng):(1)小兒皮膚嬌嫩,密切關(guān)注兒童不適反應(yīng),如敷貼局部皮膚刺痛、癢、熱時(shí),請(qǐng)及時(shí)移除藥物,并用柔軟溫?zé)崦聿羶魵埩羲幵?通知相關(guān)研究者進(jìn)行評(píng)估,并在其指導(dǎo)陪同下及時(shí)就醫(yī)。(2)如穴位皮膚出現(xiàn)破損,則不宜敷貼。(3)敷貼時(shí),囑小兒不用手搔抓或擦拭,以防敷藥脫落。敷貼時(shí)注意保溫,以防感冒受涼,保持體感舒適。

1.9 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采取門診復(fù)診隨訪、電話隨訪和微信線上隨訪結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪。選取首診及治療后第4周末,第8周末,第12周末作為治療期隨訪時(shí)間點(diǎn),采用YGTSS進(jìn)行評(píng)分,計(jì)算減分率,根據(jù)減分率判斷療效。(1)臨床控制:YGTSS評(píng)分減分率≥80%;(2)顯效:YGTSS評(píng)分減分率為50%～<80%;(3)有效:YGTSS評(píng)分減分率為30%～<50%;(4)無(wú)效:YGTSS評(píng)分減分率<30%。臨床療效總評(píng)由病情嚴(yán)重程度評(píng)分、療效總評(píng)評(píng)分和療效指數(shù)評(píng)分組成,其中病情嚴(yán)重程度評(píng)分越高提示病情更嚴(yán)重,療效總評(píng)分?jǐn)?shù)越高提示預(yù)后不良,療效指數(shù)越高提示預(yù)后良好。同時(shí)進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分,統(tǒng)計(jì)評(píng)分減分情況。

2 結(jié)果

2.1 病例脫落情況 觀察組脫落剔除共5例,對(duì)照組脫落剔除共8例,合計(jì)13例,脫落剔除率為9.29%,低于10%。觀察組自行服用試驗(yàn)以外其他藥物3例(服用硫必利2例,氟哌啶醇1例),未按治療方案規(guī)律治療1例,皮膚過(guò)敏嚴(yán)重1例。對(duì)照組自行服用試驗(yàn)以外其他藥物4例(服用硫必利1例,氟哌啶醇2例,使用可樂(lè)定透皮貼片1例),2例失訪,皮膚發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)2例。最終納入統(tǒng)計(jì)分析病例為觀察組65例,對(duì)照組62例。脫落剔除率經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng)比較 本研究過(guò)程中,全部病例中發(fā)生了至少一個(gè)不良反應(yīng)的病例有11例(8.66%,11/127),其中觀察組5例,對(duì)照組6例。不良反應(yīng)為敷貼部位皮膚過(guò)敏8例,癥狀表現(xiàn)為敷貼位置皮膚發(fā)紅,自覺瘙癢;食欲下降2例,發(fā)熱1例。共發(fā)生不良事件3例次,發(fā)生在觀察組1例,對(duì)照組2例,表現(xiàn)為皮膚嚴(yán)重過(guò)敏,劇烈瘙癢伴皮疹,予抗敏治療并剔除。結(jié)果顯示:兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各隨訪時(shí)間點(diǎn)兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 臨床療效比較 治療12周后觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明口服祛風(fēng)止動(dòng)方治療中度抽動(dòng)障礙臨床有效,祛風(fēng)止動(dòng)貼加口服中藥對(duì)中度抽動(dòng)障礙的治療有增效作用。見表3。

表3 治療12周后兩組患兒臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組YGTSS評(píng)分比較 兩種治療方法均對(duì)抽動(dòng)障礙患兒YGTSS評(píng)分有所改善,祛風(fēng)止動(dòng)貼+祛風(fēng)止動(dòng)方中藥飲片治療優(yōu)于模擬貼+祛風(fēng)止動(dòng)方中藥飲片治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=8.731,P<0.05)。組內(nèi)比較觀察組和對(duì)照組治療第4周末、第8周末、第12周末YGTSS評(píng)分較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組YGTSS評(píng)分比較分)

2.5 臨床療效總評(píng)

2.5.1 病情嚴(yán)重程度評(píng)分 治療前兩組病情嚴(yán)重程度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后兩組病情嚴(yán)重程度評(píng)分比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒病情嚴(yán)重程度評(píng)分比較分)

2.5.2 療效總評(píng)評(píng)分和療效指數(shù)評(píng)分 治療12周末觀察組療效總評(píng)評(píng)分低于對(duì)照組,療效指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明祛風(fēng)止動(dòng)貼加中藥飲片治療中度抽動(dòng)障礙療效優(yōu)于模擬貼加中藥飲片治療,祛風(fēng)止動(dòng)貼可提高中度抽動(dòng)障礙的療效。見表6。

表6 兩組治療12周末療效總評(píng)評(píng)分和療效指數(shù)評(píng)分比較分)

2.6 中醫(yī)證候評(píng)分 祛風(fēng)止動(dòng)貼+祛風(fēng)止動(dòng)方中藥飲片治療優(yōu)于模擬貼+祛風(fēng)止動(dòng)方中藥飲片治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周末兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療8、12周末兩種方法治療的中醫(yī)證候積分有所改善。見表7。

表7 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

3 討論

抽動(dòng)障礙作為中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種在治療方面優(yōu)勢(shì)明顯。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”、“諸暴強(qiáng)直,皆屬于風(fēng)”,抽動(dòng)障礙屬中醫(yī)“瘛疭”“驚風(fēng)”“肝風(fēng)”等范疇,病位主要在肝。中醫(yī)認(rèn)為人體皮膚既是邪之入路,亦是邪之出路,它與經(jīng)絡(luò)臟腑密切相連?！端貑?wèn)·皮部論》曰:“邪客于皮膚腠理開,開則邪客于絡(luò)脈,絡(luò)脈滿則注入經(jīng)脈,經(jīng)脈滿則入合于臟腑也?！苯?jīng)絡(luò)是五臟六腑的通道,癥在四肢五官,病在五臟六腑,所有癥都是內(nèi)臟問(wèn)題在體表的表現(xiàn),循經(jīng)治療即由病癥按經(jīng)絡(luò)的聯(lián)系,由病癥直達(dá)病位的治療。抽動(dòng)障礙的發(fā)病與精神、神經(jīng)疾病家族史、共患病、病情反復(fù)頻數(shù)、病情嚴(yán)重程度、反復(fù)呼吸道感染、家庭環(huán)境是中國(guó)兒童抽動(dòng)障礙預(yù)后不佳等有關(guān)[10]。吳敏教授傳承中醫(yī)兒科名家劉弼臣教授及海派徐氏兒科學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為抽動(dòng)障礙本源在肝、病發(fā)于肺,確立“肝肺并調(diào)”基本治則,結(jié)合運(yùn)用現(xiàn)代透皮技術(shù),創(chuàng)新性地在祛風(fēng)止動(dòng)方基礎(chǔ)上研制出祛風(fēng)止動(dòng)貼。故貼敷位置以肝經(jīng)和肺經(jīng)為主。兒童敷貼時(shí)選擇毛發(fā)少且皮膚較平坦敷貼面積較大的穴位,因此取足厥陰肝經(jīng)的期門和手太陰肺經(jīng)的中府穴位,以及肝之背俞穴肝腧和肺之背俞穴肺腧?yàn)橹委熤餮?選取任脈上天突穴和督脈上大椎穴作為配穴;同時(shí)根據(jù)其臨床癥狀,選取太陽(yáng)穴、翳風(fēng)穴、肩髃穴、曲池穴作為治療配穴。循經(jīng)敷貼通過(guò)對(duì)穴位的刺激,從而治療抽動(dòng)障礙。

抽動(dòng)障礙屬于臨床難治性疾病,目前發(fā)病率呈增多趨勢(shì),相關(guān)研究顯示,近一半數(shù)量的抽動(dòng)障礙患兒會(huì)在青春期或成年后成年早期癥狀得以完全緩解,30%的患者會(huì)在成年期減輕抽動(dòng)障礙癥狀,但有5%～10%的患兒不僅在成年期惡化,且發(fā)展為嚴(yán)重的抽動(dòng)障礙形式,抽動(dòng)障礙已成為全生命周期疾病[11-12]。在本臨床研究中,我們發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)止動(dòng)貼治療中度抽動(dòng)障礙的患者,臨床有效率95.38%,患者YGYSS評(píng)分在4周后較初診未治療時(shí)明顯下降,中藥聯(lián)合祛風(fēng)止動(dòng)貼治療開始起效,中藥聯(lián)合模擬貼貼治療總有效率83.87%,同樣在4周起效,療效稍劣于中藥聯(lián)合祛風(fēng)止動(dòng)貼治療,中度抽動(dòng)障礙使用祛風(fēng)止動(dòng)貼聯(lián)合中藥治療療效高于模擬貼聯(lián)合中藥,說(shuō)明穴位敷貼對(duì)穴位的刺激也可一定程度地改善抽動(dòng)障礙,增加抽動(dòng)障礙的療效,穴位刺激對(duì)抽動(dòng)障礙的治療起增效的作用,祛風(fēng)止動(dòng)貼對(duì)中度抽動(dòng)障礙的治療起增強(qiáng)的作用,可聯(lián)合中藥飲片一起治療中度抽動(dòng)障礙。

祛風(fēng)止動(dòng)貼特色鮮明、臨床有效、避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng),有胃腸道反應(yīng)小、副作用較少的優(yōu)點(diǎn)。祛風(fēng)止動(dòng)貼可提高抽動(dòng)障礙治療的臨床療效及患兒用藥的順應(yīng)性,是一種有效的、安全的、便利的抽動(dòng)障礙治療方法,為中度抽動(dòng)障礙治療、延緩病情的發(fā)展提供有效的新治療方法。