真實(shí)世界醒腦靜注射液治療腦梗死人群疑似過敏反應(yīng)影響因素研究?

曹 竟,耿洪嬌,黎元元,謝雁鳴△,張 敏

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700;2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091;3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院,北京 100872)

作為一類急性腦血管病變,缺血性腦卒中現(xiàn)已成為中國成年人死亡和致殘的首要原因,并有著高患病率和高復(fù)發(fā)率的特征[1],目前腦卒中恢復(fù)期的治療主要關(guān)注于中風(fēng)后患者社會(huì)功能的恢復(fù)及如何預(yù)防中風(fēng)二次復(fù)發(fā)[2]。

醒腦靜注射液是《溫病條辨》經(jīng)典名方安宮牛黃丸的改良劑型,其主體是麝香、郁金、冰片和梔子,即在安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上去除了安全性風(fēng)險(xiǎn)較大的雄黃、朱砂等,進(jìn)行處方精簡,再經(jīng)過2次水蒸氣蒸餾法制成的靜脈注射液[3-4],有開竅醒腦、清熱解毒、鎮(zhèn)靜止痙、安神定志之效[5]。醒腦靜注射液上市于1978年,目前已被中國食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration, CFDA)批準(zhǔn)用于中風(fēng)昏迷、口眼斜、肢體偏癱的臨床治療[6]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究已證實(shí),醒腦靜注射液能透過血腦屏障,直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),通過抑制炎性反應(yīng)、緩解腦缺血再灌注損傷、促進(jìn)大腦微循環(huán)等途徑[7],減輕缺血性腦卒中相關(guān)后遺癥,如意識(shí)障礙、神經(jīng)功能損傷等,從而改善患者預(yù)后及恢復(fù)社會(huì)功能[8]。

作為一種臨床常用的中藥復(fù)方制劑,醒腦靜注射液成分較為復(fù)雜,其安全性尚不明確,因此醒腦靜注射液上市后的安全性再評(píng)價(jià)逐漸受到外界的重視。本研究收集了國內(nèi)30家大型三甲醫(yī)院中應(yīng)用過醒腦靜注射液患者的入院治療信息,并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,探索真實(shí)世界中醒腦靜注射液治療腦梗死人群發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響因素,為指導(dǎo)醒腦靜注射液的臨床安全用藥提供一定的思路及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本次研究的數(shù)據(jù)來自中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的大型醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system, HIS)集成數(shù)據(jù)倉庫,選取了國內(nèi)30家大型三甲醫(yī)院中至少應(yīng)用過1次醒腦靜注射液患者的入院治療信息,包括基本概況、醫(yī)囑信息及出院診斷等。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

鑒于本研究的數(shù)據(jù)來自國內(nèi)多家醫(yī)院,考慮到不同醫(yī)院對(duì)同一項(xiàng)目的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理。疾病的診斷名稱標(biāo)準(zhǔn)化參考《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》[9](ICD-10)和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[10],西藥參考藥品說明書、按藥理作用予以分類,并將同種成分藥物合并,中成藥參照《中華人民共和國藥典》[11](2020年版)標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 研究設(shè)計(jì)

按照應(yīng)用醒腦靜注射液后有無出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng),將患者分為疑似過敏組和對(duì)照組。應(yīng)用處方序列分析(prescription sequence analysis, PSA),本研究疑似過敏反應(yīng)人群的界定標(biāo)準(zhǔn)為:①在應(yīng)用醒腦靜注射液前,未應(yīng)用疑似處理過敏反應(yīng)藥物;②首次應(yīng)用醒腦靜注射液后立即停藥,并于停藥24 h內(nèi)應(yīng)用苯海拉明、咪唑斯汀、撲爾敏、左西替利嗪、賽庚啶、異丙嗪、特非拉丁、地氯雷他定、息斯敏、氯雷他定、地塞米松、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、葡萄糖酸鈣15種疑似處理過敏反應(yīng)藥物;③需同時(shí)滿足上述條件,且從中剔除24 h后仍在應(yīng)用醒腦靜注射液及24 h后仍在應(yīng)用疑似處理過敏反應(yīng)藥物患者。

共有8 770例納入過敏反應(yīng)分析,按照上述界定標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生疑似過敏反應(yīng)58例,未發(fā)生疑似過敏反應(yīng)8 712例。采用回顧性巢氏病例對(duì)照研究(Retrospective nested case-control study, NCCS)的設(shè)計(jì),將58例發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的患者作為疑似過敏組,用危險(xiǎn)集抽樣的方法在未出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的患者中根據(jù)性別相同、年齡差±5歲進(jìn)行1∶4配對(duì),選出的232例患者作為對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)

醒腦靜注射液治療腦梗死人群發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響因素,包括合并疾病、合并用藥、單次劑量、住院天數(shù)及用藥療程。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS作為數(shù)據(jù)分析軟件,運(yùn)用條件Logistic回歸分析法探討醒腦靜注射液治療腦梗死人群發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響因素。

2 結(jié)果

根據(jù)目前的HIS數(shù)據(jù)庫信息,并結(jié)合臨床實(shí)際狀況,納入過敏反應(yīng)分析的影響因素共63個(gè),分別為合并疾病(剔除了腦梗死后的頻數(shù)前30位,見表1)、合并用藥(剔除了苯海拉明、咪唑斯汀、撲爾敏、左西替利嗪、賽庚啶、異丙嗪、特非拉丁、地氯雷他定、息斯敏、氯雷他定、地塞米松、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、葡萄糖酸鈣15種抗過敏藥后的頻數(shù)前30位,見表1)、單次劑量分段、住院天數(shù)分段及用藥療程分段。

本研究應(yīng)用條件Logistic回歸進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,通過逐步選擇法篩選變量,將單因素分析中P值小于0.1的因素納入最終的多因素Logistic回歸分析,探討上述變量對(duì)醒腦靜注射液治療腦梗死人群發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響。

2.1 合并疾病對(duì)比分析

如表2所示,大腦去皮層狀態(tài)、腦供血不足、脫位和動(dòng)脈狹窄回歸系數(shù)估值均為正,且P<0.05,提示醒腦靜注射液治療腦梗死,合并大腦去皮層狀態(tài)、腦供血不足、脫位、動(dòng)脈狹窄時(shí)會(huì)增加發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的可能性。其余合并疾病P>0.05或系數(shù)為負(fù)值,認(rèn)為其屬于非影響因素。

表2 合并疾病影響因素分析

2.2 合并用藥對(duì)比分析

如表3所示,奧美拉唑、門冬氨酸鉀鎂、甘油果糖和地西泮回歸系數(shù)估值均為正,且P<0.05,提示醒腦靜注射液治療腦梗死時(shí)合并使用奧美拉唑、門冬氨酸鉀鎂、甘油果糖、地西泮會(huì)增加疑似過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。其余合并用藥P>0.05或系數(shù)為負(fù)值,認(rèn)為其屬于非影響因素。

表3 合并用藥影響因素分析

2.3 單次劑量、住院天數(shù)與用藥療程對(duì)比分析

表4顯示,單次劑量、住院天數(shù)與用藥療程回歸系數(shù)估值均為負(fù)值,認(rèn)為三者無明顯影響,是醒腦靜注射液治療腦梗死人群發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的非影響因素。

3 討論

3.1 本研究的臨床意義

近些年,缺血性腦卒中的發(fā)病率不斷攀升,是我國居民死亡和致殘的首要病因。若治療不及時(shí),會(huì)遺留運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙等,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量,給家庭及社會(huì)帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腦卒中后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)17.1%[1],治療方面主要在于恢復(fù)卒中后患者的社會(huì)功能及降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),現(xiàn)有的常規(guī)治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要,亟待挖掘新的治療方法。醒腦靜注射液能夠通過抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)大腦微循環(huán)等途徑減輕缺血性腦卒中相關(guān)后遺癥,目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的臨床治療[12]。

中藥注射劑是指對(duì)飲片進(jìn)行提取、純化后經(jīng)靜脈注射用的無菌制劑,藥物不通過肝腸循環(huán)及胃腸道的消化吸收,其有效成分可以直接進(jìn)入血液,故具有濃度高、起效快的特點(diǎn)[13],已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床治療,尤其是急危重癥、惡性腫瘤及心腦血管等疾病[14]。但其作為一種新興的給藥方式,其相關(guān)技術(shù)尚未成熟,從提取到應(yīng)用的各個(gè)環(huán)節(jié)均存在不安全因素,亟待形成完備的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)[15]。

醒腦靜注射液說明書中提到,其首位不良反應(yīng)就是過敏反應(yīng),主要癥狀為皮疹、瘙癢、潮紅、呼吸困難、憋氣、心悸、發(fā)紺、血壓下降、過敏性休克等[16]。醒腦靜注射液作為一種中藥注射劑,隨著其在臨床中的應(yīng)用越發(fā)廣泛,其發(fā)生不良反應(yīng)事件的報(bào)道也屢見不鮮,張琳等[17]認(rèn)為醒腦靜注射液發(fā)生的不良反應(yīng)事件多見于女性及中老年人,可表現(xiàn)為皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及全身性的損害。本研究通過分析HIS系統(tǒng)中應(yīng)用過醒腦靜注射液患者的住院信息,分析其發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素,為醒腦靜注射液的臨床安全用藥提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 醒腦靜注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響因素分析

本研究回顧性分析了醒腦靜注射液治療腦梗死人群發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響因素,結(jié)果顯示患者合并大腦去皮層狀態(tài)、腦供血不足、脫位、動(dòng)脈狹窄,合并使用地西泮、門冬氨酸鉀鎂、甘油果糖、奧美拉唑使醒腦靜注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。

缺血性腦卒中是由于腦供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞、腦供血不足所導(dǎo)致的腦組織壞死,大腦去皮層狀態(tài)、動(dòng)脈狹窄、腦供血不足、脫位都是腦卒中患者常見的合并疾病。大腦去皮層狀態(tài)會(huì)出現(xiàn)意識(shí)喪失,提示大腦皮層出現(xiàn)廣泛、嚴(yán)重的損傷,是嚴(yán)重腦卒中的后遺癥狀。頸動(dòng)脈狹窄是引起缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18],會(huì)提高缺血性腦卒中發(fā)生率,且狹窄程度越重,發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)越大[19-20]。因此,頸動(dòng)脈狹窄的早期檢出及其危險(xiǎn)因素的早期預(yù)防,都可以減少缺血性腦卒中的發(fā)病率。腦卒中后患者即使經(jīng)過系統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練,仍然可能遺留上肢無力,有繼發(fā)性損傷的風(fēng)險(xiǎn),有研究發(fā)現(xiàn)卒中后患者肩關(guān)節(jié)脫位的發(fā)生率為17%至81%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群[21]。

奧美拉唑作為第一代質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors, PPI),可高度選擇性地競爭胃壁細(xì)胞膜中的H+/K+-ATP酶,從而抑制胃酸分泌[22],臨床應(yīng)用于有或無幽門螺桿菌感染的潰瘍、胃食管反流、消化不良、Zollinger-Ellison病等[23]。奧美拉唑單用時(shí)容易誘發(fā)腹瀉、惡心等不良反應(yīng),作為一種弱堿性脂溶性藥,奧美拉唑在酸性環(huán)境中容易蓄積,導(dǎo)致胃液成分發(fā)生變化。而醒腦靜注射液的標(biāo)準(zhǔn)pH值是5.0～7.0,呈弱酸性,二者合并使用時(shí),是否會(huì)影響醒腦靜注射液的酸性環(huán)境,使其理化特性發(fā)生變化,進(jìn)而引起過敏反應(yīng),還需進(jìn)一步研究。

門冬氨酸鉀鎂溶液是門冬氨酸鉀鹽與鎂鹽的混合液,是臨床常用的電解質(zhì)補(bǔ)充劑,一般用于低鉀血癥、洋地黃中毒所致的心律失常及心力衰竭等急癥的處理[24],較易發(fā)生過敏反應(yīng),嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克[25]。

甘油果糖是具有高選擇性、高滲透性的脫水劑,一方面能夠增加血漿滲透壓、促進(jìn)腦組織脫水,減輕腦水腫;另一方面能夠促進(jìn)紅細(xì)胞的變形,收縮血管,從而改善腦組織微循環(huán)[26-27]。臨床上使用本品時(shí)一般無明顯不良反應(yīng)。

地西泮是一種苯二氮卓類藥物,能夠通過血腦屏障,直接抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng),迅速起到抗驚厥、抗癲癇的效果,常常與醒腦靜注射液聯(lián)合應(yīng)用于癲癇持續(xù)狀態(tài)[28],但其存在不良反應(yīng),如過度鎮(zhèn)靜、震顫、共濟(jì)失調(diào)等,過用會(huì)產(chǎn)生中毒現(xiàn)象[29]。而醒腦靜可解除地西泮中毒引起的心血管和呼吸抑制作用,與納洛酮聯(lián)用具有協(xié)同促醒作用[30]。目前沒有相關(guān)研究表明兩者合用會(huì)增加過敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床應(yīng)用時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎考慮合用的必要性及不良反應(yīng)的預(yù)防。

3.3 本研究的創(chuàng)新及不足

真實(shí)世界研究(real-world study, RWS)的數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院機(jī)構(gòu)、家庭和社區(qū)等真實(shí)環(huán)境中,具有樣本量大、外部真實(shí)性高的特點(diǎn),從而可以更加真實(shí)地評(píng)價(jià)某種措施在臨床環(huán)境中的影響[31],擁有非常廣闊的應(yīng)用前景,目前主要應(yīng)用于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及上市后再評(píng)價(jià)[32]。本研究采用的回顧性匹配巢氏病例對(duì)照研究方法,是指隨訪結(jié)束時(shí)在還未發(fā)生結(jié)局指標(biāo)的人群中按照一定比例抽取性別、年齡相近的一定數(shù)量研究對(duì)象組成對(duì)照組,最常用的匹配比例為1個(gè)病例選取4～5個(gè)匹配對(duì)照,這種研究方法具有低偏倚、高效率的優(yōu)點(diǎn)[33],節(jié)省大量的人力、物力,可應(yīng)用于罕見病例的研究,缺點(diǎn)是無法分析匹配后的變量(如性別、年齡)與結(jié)局之間的關(guān)系,且本研究的信息來源于HIS系統(tǒng)中的回顧性數(shù)據(jù),具有一定的局限性,如疑似過敏反應(yīng)人群的界定標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)處方序列分析,即醫(yī)囑中應(yīng)用到抗過敏藥物且與醒腦靜注射液的使用存在時(shí)間序列關(guān)系,因此無法準(zhǔn)確診斷過敏反應(yīng)。

本研究應(yīng)用多因素Logistic回歸法分析63個(gè)影響因素對(duì)醒腦靜注射液治療腦梗死人群發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響,由于分析的因素比較多,且數(shù)據(jù)樣本量有限,臨床應(yīng)用醒腦靜注射液時(shí)應(yīng)該綜合考慮本研究結(jié)果與臨床實(shí)際情況,未來仍需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步研究醒腦靜注射液發(fā)生過敏反應(yīng)的影響因素。